世界上最硬核的事莫過(guò)于走在人類認(rèn)知的前端准给；世界上最炫酷的事莫過(guò)于自己的成就被所有人認(rèn)可摹迷；北京時(shí)間10月7日下午5點(diǎn)30分，集硬核供搀、炫酷于一體的2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)新鮮出爐。
獲此殊榮的科學(xué)家有三位钠至，他們分別是來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的 William G. Kaelin, Jr.葛虐，牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的 Peter J. Ratcliffe以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Gregg L. Semenza。
膜拜完大佬棉钧，給在座的各位通俗的講一哈他們的偉大成果（快點(diǎn)拿去裝X吧）~
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生命與氧氣
在認(rèn)知他們的研究成果之前屿脐，我們先明確一個(gè)觀點(diǎn)，氧氣攝取的適中對(duì)于生命的重要性：氧氣過(guò)低了會(huì)窒息宪卿，氧氣過(guò)高會(huì)中毒的诵，氧氣的攝取和利用需要“剛剛好”。
地球上的生物大多都需要呼吸氧氣佑钾，上到飛鳥(niǎo)西疤，下至游魚(yú)。氧氣在通過(guò)氧化反應(yīng)為我們提供巨大能量的同時(shí)休溶，也限制著我們的活動(dòng)空間代赁，在無(wú)氧或者缺氧的環(huán)境中，人類或其它物種根本無(wú)法生存兽掰。
飛鳥(niǎo)進(jìn)化氣囊確保在高空不會(huì)缺氧
所以芭碍，我們進(jìn)化出了一種盡量去適應(yīng)高海拔/貧氧環(huán)境的工具——EPO（促紅細(xì)胞生成素）；VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）孽尽。
EPO,促紅細(xì)胞生成素窖壕。顧名思義，就是引起紅細(xì)胞生成的一種活性因子。形象的說(shuō)瞻讽，如果把我們的血管比作一條條公路的話狐蜕，氧氣是公路上的貨物，而紅細(xì)胞就是運(yùn)載著氧氣的貨車卸夕，EPO就有效的生產(chǎn)更多的貨車层释，就算一車裝的貨物不多，但是車多快集，氧氣仍然可以夠用贡羔。
平常生活在海平面水平的人們初到高原可能會(huì)出現(xiàn)不適應(yīng)，也就是我們所說(shuō)的“高原反應(yīng)”个初。但在高原地區(qū)生活一段時(shí)間以后乖寒，就能逐漸適應(yīng)，此時(shí)查一下血常規(guī)就會(huì)發(fā)現(xiàn)院溺，適應(yīng)了高原的人們外周血中紅細(xì)胞數(shù)量更多楣嘁、血紅蛋白含量更高，而這一改變就是由EPO引起的珍逸。
另外逐虚，在低氧環(huán)境下，人體還會(huì)產(chǎn)生很多VEGF谆膳，也就是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子叭爱。這些活性成分會(huì)促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)毛細(xì)血管的生成漱病，為組織和細(xì)胞送去更多血液买雾，從而提供更多氧氣。
接著上一個(gè)比喻杨帽，VEGF漓穿，也就是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子應(yīng)該是增加了“卸貨點(diǎn)/碼頭”，頻繁的卸貨也支持了氧氣的正常補(bǔ)給注盈。
我們可以看到一些高原地區(qū)生活的人們面頰潮紅晃危，形成特色的“高原紅”，就是這毛細(xì)血管增多的道理当凡。
雖然我們離不開(kāi)氧氣山害，但當(dāng)氧氣含量過(guò)高時(shí)也會(huì)對(duì)人體造成毒害——“有種有意思的說(shuō)法，氧氣其實(shí)是種慢性毒氣沿量，正常毒死一個(gè)人的時(shí)間是70年-120年浪慌。”
《攀登者》中懷抱氧氣瓶的登山者
所以人體對(duì)氧氣的攝取和利用應(yīng)當(dāng)做到“剛剛好”。但究竟人體如何調(diào)節(jié)諸如EPO朴则、VEGF這類幫助人類應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境的特殊活性成分权纤，從而使其達(dá)到”剛剛好”的水平呢钓简？長(zhǎng)期以來(lái)這都是一個(gè)謎。
2
偉大的探究
上世紀(jì)90年代汹想，獲獎(jiǎng)?wù)咧械膬晌煌獾耍碦atcliffe教授和Semenza教授，就對(duì)人體這種調(diào)節(jié)EPO和VEGF的能力非常好奇古掏，決心搞清楚其背后的原理损话。
他們倆通過(guò)對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物進(jìn)行低氧處理，發(fā)現(xiàn)生物對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)似乎與一段特殊的DNA序列有關(guān)槽唾，認(rèn)為這段序列可能引起了和缺氧適應(yīng)相關(guān)的基因激活——因?yàn)榘堰@段DNA序列放在其他基因周圍丧枪，一旦出現(xiàn)低氧刺激，這些基因也可以被激活!
可以理解為庞萍，Ratcliffe教授和Semenza教授發(fā)現(xiàn)了一把鑰匙拧烦，這把鑰匙會(huì)在低氧環(huán)境刺激下啟動(dòng)附近的基因，使其被激活钝计。而如果把這個(gè)鑰匙毀掉恋博，生物對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)性改變就會(huì)消失，所以這兩個(gè)現(xiàn)象就說(shuō)明私恬，這段特殊的DNA序列確實(shí)就是生物低氧適應(yīng)的關(guān)鍵所在债沮。
后續(xù)的研究中，他們發(fā)現(xiàn)這把鑰匙在動(dòng)物體內(nèi)負(fù)責(zé)啟動(dòng)HIF-1和HIF-1p的合成践付。HIF秦士，即hypoxia -inducible factor，低氧誘導(dǎo)因子永高。這種因子可以啟動(dòng)繼續(xù)啟動(dòng)更多基因，從而產(chǎn)生多種低氧適應(yīng)反應(yīng)提针。
Ratcliffe教授和Semenza教授發(fā)現(xiàn)了生物對(duì)低氧適應(yīng)的鑰匙——HIF-1命爬。但如果離開(kāi)了低氧環(huán)境，不需要那些低氧環(huán)境下才需要的復(fù)雜適應(yīng)時(shí)辐脖，如何把HIF-1的水平降下去呢?
William.G.Kaelin教授當(dāng)時(shí)正在研究一種遺傳性疾病饲宛，希佩爾-林道綜合征。這是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病嗜价，患者可以表現(xiàn)為全身多器官發(fā)生血管母細(xì)胞瘤艇抠。
這是由于3號(hào)染色體的VHL抑癌基因發(fā)生突變所致。這些患者的惡性腫瘤有一個(gè)最大的特點(diǎn)一—腫瘤內(nèi)大量的新生血管久锥，而且體內(nèi)的EPO和VEGF表達(dá)水平也異常的高家淤。
所以Kaelin教授很自然的聯(lián)想到，這種疾病是否與生物的缺氧適應(yīng)反應(yīng)有關(guān)呢瑟由？他就從VHL綜合征患者身上提取了一些細(xì)胞絮重，然后在正常氧濃度的環(huán)境下，這些細(xì)胞依舊表達(dá)了大量低氧環(huán)境才產(chǎn)生的反應(yīng)。然而將VHL基因表達(dá)的蛋白導(dǎo)入細(xì)胞后青伤，這些反應(yīng)就消失了督怜。
后來(lái)，他的團(tuán)隊(duì)逐步發(fā)現(xiàn)了VHL蛋白如何將過(guò)剩的HIF-1打上標(biāo)記——通過(guò)一系列的酶促反應(yīng)狠角，給過(guò)剩的HIF-1a掛上一連串泛素(ubiquitin)号杠。并引來(lái)蛋白酶隊(duì)伍將其滅殺。
總結(jié)丰歌，Ratcliffe教授和Semenza教授發(fā)現(xiàn)了生物對(duì)低氧適應(yīng)的鑰匙——HIF-1姨蟋；William.G.Kaelin教授發(fā)現(xiàn)HIF-1降解的調(diào)節(jié)方式，換而言之动遭，知道了鑰匙的使用方式芬探。
3
鑰匙的作用
其實(shí)人類的多種疾病都和正常氧/缺氧調(diào)節(jié)有關(guān)。這里舉幾個(gè)例子:
惡性腫瘤
在惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程中厘惦，隨著腫瘤體積逐漸增大偷仿，需要有新的血管長(zhǎng)入腫瘤組織內(nèi)，才可以幫助腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)宵蕉。
所以抑制腫瘤血管生成也是一種控制惡性腫瘤進(jìn)展的方法酝静。例如針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的幾種靶向藥就是抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)的思路。
有了這把鑰匙羡玛，我們可以通過(guò)調(diào)控HIF-1的降解别智，從而抑制腫瘤血管的生成，達(dá)到同樣的作用稼稿。
修復(fù)重建外科
外科的一大難題就是血液供應(yīng)薄榛。在進(jìn)行手術(shù)方法的創(chuàng)新時(shí)，外科醫(yī)生往往要根據(jù)手術(shù)部位所能夠承載的缺氧能力極限去判斷一種手術(shù)方法是否合理让歼。
尤其是一些皮敞恋，移植手術(shù)和組織工程植入物手術(shù)，如何讓植入物或者移植的組織產(chǎn)生足夠的血管谋右，從而使其成活硬猫，一直都是一個(gè)難題。
如果抑制了HIF-1的降解改执，就能夠幫助組織產(chǎn)生更多的缺氧適應(yīng)反應(yīng)啸蜜，比如細(xì)胞代謝改變和血管生成等。這將會(huì)大大改善手術(shù)后的恢復(fù)效果辈挂，甚至可以幫助外科醫(yī)生進(jìn)行更多手術(shù)方法的創(chuàng)新衬横。
缺血性心臟病和其他循環(huán)障礙疾病
冠心病是一種典型的缺血性心臟病，每年會(huì)奪走許多人的生命呢岗。同時(shí)冕香，還有許多循環(huán)障礙的疾病蛹尝，例如糖尿病足、缺血性腦病悉尾、雷諾氏綜合征等等突那。通過(guò)HIF-1的調(diào)節(jié)促進(jìn)血管生成，有望對(duì)這些疾病進(jìn)行治療构眯。
此外愕难，各類心血管疾病都有可能被這把鑰匙打開(kāi)新的大門，通往治愈之路惫霸。
4
明白了嗎
近幾年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)大多與癌癥相關(guān)聯(lián)猫缭，這也促進(jìn)了領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)家研究方向略有偏重。
然而壹店，誰(shuí)又能想到猜丹，“呼吸”這個(gè)最平常不過(guò)的運(yùn)動(dòng)，“氧氣”這個(gè)時(shí)刻都離不開(kāi)的物質(zhì)之中蘊(yùn)藏著人類的生存密碼硅卢。（大聰明們射窒，看明白了沒(méi)，沒(méi)明白從頭再看一遍~）
作者 |?輕功水上漂
（以上圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）
參考資料：
[1]Camuzi, Diego, et al. "Regulation Is in the Air: The Relationship between Hypoxia and Epigenetics?in Cancer." Cells 8.4 (2019): 300.
[2]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/
