文章標(biāo)題《γδT Cells Support Pancreatic Oncogenesis by Restraining αβT Cell Activation》弧腥，2016年發(fā)表在CELL雜志上捣鲸。

本文的通訊作者George Miller紐約大學(xué)的肝膽外科醫(yī)師供嚎，他的實(shí)驗(yàn)室主攻肝臟和胰腺癌的免疫調(diào)節(jié)吧雹，是美國最成功的的癌癥實(shí)驗(yàn)室之一嘹黔。在2011年也發(fā)表過關(guān)于DC的文章《Dendritic cell depletion exacerbates acetaminophen hepatotoxicity（樹突狀細(xì)胞耗竭加劇了對乙酰氨基酚的肝毒性）》账嚎。

▲文章通訊作者George Miller教授（左）和第一作者Donnele Daley博士（右）

在繼本文發(fā)表后一年，2017年該作者又在Nature子刊《Nature Medicine》上發(fā)表了dectin-1和galectin-9兩種蛋白對于胰腺癌逃脫免疫功能攻擊的重要功能儡蔓。

關(guān)于PDA（胰腺癌）中免疫抑制的現(xiàn)象郭蕉，從2003年起就陸續(xù)被報(bào)道，這次研究作者發(fā)現(xiàn)了PDA微環(huán)境中T細(xì)胞數(shù)量稀少及免疫功能較差的原因喂江。

作者發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中γδT細(xì)胞數(shù)量大幅增加召锈，比例要遠(yuǎn)大于CD8+T細(xì)胞。且增加的γδT細(xì)胞類型（TEM,effector memory T cell, 標(biāo)志為CD27+）與外周血中存在的γδT細(xì)胞類型（TCM,central memory T cell,標(biāo)志為CD45RA+）不同获询，且PDA浸潤的γδT細(xì)胞下調(diào)CD62（該標(biāo)志與成熟相關(guān)涨岁，T細(xì)胞刺激成熟后CD62L下調(diào)）。作者首次發(fā)現(xiàn)吉嚣，PDA浸潤的γδ T細(xì)胞表達(dá)大量FoxP3梢薪，而在同一動(dòng)物的脾γδ T細(xì)胞中卻沒有。此前從未報(bào)道過γδ T細(xì)胞內(nèi)源性FoxP3的表達(dá)尝哆，但是在TGF-β結(jié)合TCRγδ 體外刺激下秉撇，可以在γδ T細(xì)胞中誘導(dǎo)FoxP3。而FoxP3 + gd T細(xì)胞能夠有效抑制T細(xì)胞的活化和增殖。

作者發(fā)現(xiàn)趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)不會(huì)影響FoxP3在PDA中的γδ T細(xì)胞表達(dá)琐馆。 然而规阀，已經(jīng)有研究包括作者自己的研究都有證明，PDA TME富含TGF-β瘦麸，可能誘導(dǎo)FoxP3表達(dá)姥敛。這一點(diǎn)需要進(jìn)一步的討論。

與腫瘤類型相關(guān)瞎暑，人PDA浸潤的γδT細(xì)胞不表達(dá)Vγ9 TCR彤敛，其配體已被證實(shí)對于γδT細(xì)胞在黑色素瘤和結(jié)腸癌中的直接殺傷活性。

大多數(shù)早期報(bào)道表明γδ T細(xì)胞具有抗癌特性了赌，但最近的數(shù)據(jù)表明γδ T細(xì)胞可以具有促腫瘤作用墨榄。 乳腺癌中腫瘤浸潤性γδ T細(xì)胞的特定亞群會(huì)阻斷TLR8敏感樹突狀細(xì)胞的成熟及其對αβT細(xì)胞的啟動(dòng)能力（Tumor-Infiltrating γδ T Cells Suppress T and Dendritic Cell Function via Mechanisms Controlled by a Unique Toll-like Receptor Signaling Pathway）。

在小鼠黑色素瘤中勿她，Vγ4+ γδT細(xì)胞通過IFN-γ和perforin（穿孔素）起到保護(hù)抗腫瘤免疫作用袄秩，而Vγ1+細(xì)胞產(chǎn)生Th2家族細(xì)胞因子起到相反的作用（Hao, J., Dong, S., Xia, S., He, W., Jia, H., Zhang, S., Wei, J., O’Brien, R.L.,Born, W.K., Wu, Z., et al. (2011). Regulatory role of Vg1 gd T cells in tumor im-munity through IL-4 production. J. Immunol. 187, 4979–4986.）。

在本文中作者發(fā)現(xiàn)逢并，PDA中促腫瘤的γδ T細(xì)胞幾乎完全是Vγ4+Vγ1-的之剧。

在之前的文章中作者提到過，γδT細(xì)胞能分泌大量的IL-17砍聊，可以直接作用于上皮細(xì)胞促進(jìn)PDA背稼，但這次作者證明這不是γδT細(xì)胞促腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制，作者指出γδT細(xì)胞對于腫瘤發(fā)展的促進(jìn)作用并不是直接作用于上皮細(xì)胞的玻蝌，而是通過免疫檢查點(diǎn)對αβT細(xì)胞產(chǎn)生影響蟹肘，支持構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

PDA中γδ T細(xì)胞的清除將導(dǎo)致CD4 +和CD8 + T細(xì)胞大量流入俯树。 此外帘腹，在沒有γδ T細(xì)胞的情況下，CD4 + T細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的Th1分化许饿，而CD8 + T細(xì)胞表現(xiàn)出更高的細(xì)胞毒性表型阳欲，而作者發(fā)現(xiàn)，CD4+和CD8+T細(xì)胞的缺失并不能加速γδ T細(xì)胞宿主的腫瘤進(jìn)展陋率，而αβ T細(xì)胞的缺失幾乎使Tcrd–/–小鼠PDA的生長率增加了兩倍球化。這一觀察結(jié)果支持了這樣的觀點(diǎn)，即αβ-T細(xì)胞在PDA中是完全可有可無的翘贮，但在缺乏γδ-T細(xì)胞的情況下又被重新編程成強(qiáng)大的抗腫瘤實(shí)體赊窥。

作者發(fā)現(xiàn)，γδT細(xì)胞廣泛存在于人和小鼠PDA中狸页，而γδT細(xì)胞的基因缺失锨能、治療耗竭和阻斷募集都能夠明顯延遲胰腺的形態(tài)轉(zhuǎn)化扯再，并使慢性PDA動(dòng)物模型的平均存活率增加近一年的時(shí)間。