Yun Liu1?, Krishna Gadepalli1, Mohammad Norouzi1, George E. Dahl1, Timo Kohlberger1, Aleksey Boyko1, Subhashini Venugopalan2??, Aleksei Timofeev2, Philip Q. Nelson2, Greg S. Corrado1, Jason D. Hipp3, Lily Peng1, and Martin C. Stumpe1
摘要内边。每年介时，美國超過23萬名乳腺癌患者的治療決定取決于癌癥是否轉(zhuǎn)移到了乳腺以外。轉(zhuǎn)移檢測目前是由病理學家進行的植袍，他們審查了大量的生物組織。這個過程是勞動密集型的溯泣，容易出錯部蛇。我們提出了一個框架來自動檢測和定位腫瘤小到100×100像素的千兆像素顯微鏡圖像大小100000×100000像素。我們的方法利用了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNN）結(jié)構(gòu)左医，并在具有挑戰(zhàn)性的病變水平腫瘤檢測任務中獲得了camelyon16數(shù)據(jù)集的最新結(jié)果。在每幅圖像中有8個假陽性同木，我們檢測到92.4%的腫瘤浮梢，而以前最好的自動化方法檢測到的是82.7%。相比之下彤路，人類病理學家試圖進行詳盡的研究秕硝，獲得了73.2%的敏感性。我們在camelyon16測試集和110張幻燈片的獨立集上獲得了高于97%的圖像級AUC分數(shù)斩萌。此外缝裤，我們發(fā)現(xiàn)在Camelyon16訓練集中的兩張幻燈片被錯誤地標記為“正常”颊郎。我們的方法可以大大降低轉(zhuǎn)移檢測的假陰性率憋飞。
1 Introduction
乳腺癌的治療和管理取決于疾病的階段。乳腺癌分期的一個重要組成部分是對鄰近乳腺的淋巴結(jié)進行顯微鏡檢查姆吭，以尋找癌已經(jīng)擴散或轉(zhuǎn)移的證據(jù)[3]榛做。這一過程需要高度熟練的病理學家，而且相當耗時且容易出錯内狸，特別是對于沒有或小腫瘤的淋巴結(jié)检眯。計算機輔助檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可提高轉(zhuǎn)移檢測的靈敏度、速度和一致性[16]昆淡。
近年來锰瘸，深度CNN在圖像識別[14,11,19]、目標檢測[8]和語義分割[17]等廣泛的計算機視覺任務上顯著提高了精度昂灵。同樣避凝，深度CNN也被有效地應用于改善醫(yī)療保轿杼选（如[9]）。本文提出了一個CNN框架來幫助檢測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移管削。我們在[23]的基礎(chǔ)上倒脓，利用了一個更新的初始體系結(jié)構(gòu)[20]，仔細的圖像補丁采樣和數(shù)據(jù)擴充含思。盡管使用步幅128（而不是4）進行推理崎弃，我們還是將錯誤率減半，每張幻燈片有8個誤報（fps）含潘，設(shè)置了一個新的最新狀態(tài)饲做。我們還發(fā)現(xiàn)，有幾種方法沒有產(chǎn)生任何好處：（1）多尺度方法模擬病理學家對生物組織的檢查的人類認知遏弱，（2）在ImageNet圖像識別上對模型進行預訓練艇炎，以及（3）顏色歸一化。最后腾窝，我們省去了[23]中使用的隨機森林分類器和特征工程，發(fā)現(xiàn)最大函數(shù)是一個有效的整體滑動分類過程居砖。
相關(guān)工作：幾項有希望的研究將深度學習應用于組織病理學虹脯。camelyon16挑戰(zhàn)獲得者[1]在每張幻燈片8fp時的敏感度為75%，幻燈片級別分類AUC為92.5%[23]奏候。作者在一組預先取樣的圖像補丁上訓練了一個初始（v1循集，googlenet）[20]模型，并在28個手工設(shè)計的特征上訓練了一個隨機森林分類器來預測幻燈片標簽蔗草。第二個初始模型是在較難的例子上訓練的咒彤，并且預測點是使用兩個模型預測的平均值生成的。隨后咒精，該團隊使用顏色標準化[4]镶柱、額外的數(shù)據(jù)擴充和將推斷步幅從64降低到4，分別將這些指標提高到82.7%和99.4%模叙。Camelyon的組織者也在更小的數(shù)據(jù)集上培訓CNN歇拆，以檢測淋巴結(jié)和前列腺癌活檢中的乳腺癌[16]。[12]應用CNN對細胞核范咨、上皮故觅、小管、淋巴細胞渠啊、有絲分裂输吏、浸潤性導管癌和淋巴瘤進行分割或檢測。[7]證實CNNS在檢測浸潤性導管癌中具有較高的F1評分和平衡的準確性替蛉。CNN還用于檢測有絲分裂贯溅，贏得了ICPR12[6]和AMIDA13[22]有絲分裂檢測競賽拄氯。利用機器學習預測癌癥病理學的其他努力包括預測非小細胞肺癌的預后[25]。
2 Methods
給定一個千兆像素的病理圖像（幻燈片1）盗迟，目標是對圖像中是否含有腫瘤進行分類坤邪，并對腫瘤進行定位，以供病理學家審查罚缕。這個用例和像素精確注釋的困難（圖2）使得檢測和定位比像素級分割更重要艇纺。由于幻燈片的大小和幻燈片的數(shù)量有限（270），我們使用從幻燈片中提取的較小圖像補队实（圖1）黔衡。類似地，我們在滑動窗口中對玻片進行推理腌乡，生成腫瘤概率熱圖盟劫。對于每一張載玻片，我們報告熱圖中的最大值作為載玻片水平的腫瘤預測与纽。
我們利用Inception（v3）體系結(jié)構(gòu)[20]侣签，輸入大小為299×299（默認值），評估從另一個領(lǐng)域預先培訓的現(xiàn)有模型初始化的價值急迂。對于每個輸入補丁影所，我們預測中心128×128區(qū)域的標簽。一個128像素的區(qū)域可以跨越幾個腫瘤細胞僚碎，也被用于[16]猴娩。如果中心區(qū)域中的至少一個像素標注為腫瘤，我們將一個補丁標記為腫瘤勺阐。我們通過減少每層過濾器的數(shù)量卷中，同時保持層的數(shù)量不變（例如，在TensorFlow中渊抽，深度乘數(shù)=0.1）蟆豫，探討了參數(shù)數(shù)量的影響。我們表示這些模型“小”懒闷。我們還嘗試了多尺度的方法无埃，即利用位于同一區(qū)域的多個放大倍數(shù)的斑塊（圖3）。因為初步實驗沒有顯示出使用最多四個放大鏡的好處毛雇，所以我們只給出了最多兩個放大鏡的結(jié)果嫉称。
由于大量的補片和腫瘤分級失衡，對我們的模型進行培訓和評估具有挑戰(zhàn)性灵疮。每張幻燈片包含10000到400000個補吨摹（中位數(shù)90000）。然而震捣，每個腫瘤載玻片包含20到15萬個腫瘤斑塊（中位數(shù)2000）荔棉，相當于腫瘤斑塊百分比從0.01%到70%（中位數(shù)2%）闹炉。為了避免對含有更多斑塊（正常斑塊和腫瘤斑塊）的載玻片產(chǎn)生偏見，需要仔細取樣润樱。首先渣触，我們選擇概率相等的“正常”或“腫瘤”壹若。接下來嗅钻，我們選擇一張隨機均勻包含該類補丁的幻燈片，并從該幻燈片中對補丁進行采樣店展。相比之下养篓，一些現(xiàn)有的方法對每張幻燈片中的一組補丁進行預采樣[23]，這限制了培訓期間看到的補丁的寬度赂蕴。
為了克服腫瘤補片的罕見性柳弄，我們應用了一些數(shù)據(jù)增強。首先概说，我們將輸入補丁旋轉(zhuǎn)4倍于90?碧注，應用左右翻轉(zhuǎn)并重復旋轉(zhuǎn)。所有8個方向都有效糖赔，因為病理切片沒有標準方向应闯。接下來，我們使用TensorFlow的圖像庫（TensorFlow.Image.Randomb X）來干擾顏色：亮度最大增量為64/255挂捻，飽和度最大增量為0.25，色調(diào)最大增量為0.04船万，對比度最大增量為0.75刻撒。最后，我們將抖動添加到面片提取過程中耿导，這樣每個面片的X声怔、Y偏移量就可以達到8個像素。使用我們的驗證集對顏色擾動和抖動的大小進行微調(diào)舱呻。像素值被剪裁為[0,1]并縮放為[-1,1]醋火。我們在一個滑動窗口中對幻燈片進行推理，步幅為128箱吕，以匹配中心區(qū)域的大小芥驳。對于每個補丁，我們應用旋轉(zhuǎn)和左右翻轉(zhuǎn)來獲得8個方向的預測茬高，并平均8個預測兆旬。
實現(xiàn)細節(jié)我們在TensorFlow[2]中訓練了隨機梯度下降的網(wǎng)絡，每個網(wǎng)絡有8個副本運行在Nvidia Pascal GPU上怎栽，異步梯度更新丽猬，每個副本的批量大小為32宿饱。我們使用了動量為0.9，衰減為0.9的rmsprop[21]和脚祟？=1.0谬以。初始學習率為0.05，每200萬例衰減0.5由桌。為了改進在ImageNet上預訓練的模型为黎，我們使用了0.002的初始學習率。
3 Evaluation and Datasets
我們使用兩個camelyon16評估指標[1]沥寥。第一個指標碍舍，接收器工作特性下的面積（ROC下的面積，AUC）[10]評估滑動等級分類邑雅。該指標具有挑戰(zhàn)性片橡，因為當每張幻燈片獲得105個補丁級別預測時，F(xiàn)PS的潛力很大淮野。我們使用引導方法獲得了95%的置信區(qū)間2捧书。第二個指標，froc[5]骤星，評估腫瘤的檢測和定位经瓷。我們首先從每個熱圖生成一個坐標列表和相應的預測。在所有位于每個有注釋的腫瘤區(qū)域內(nèi)的坐標中洞难，保留了最高的預測鸵熟。位于腫瘤區(qū)域外的坐標是fps验夯。我們使用這些值來計算ROC。froc被定義為每個腫瘤陰性玻片0.25,0.5,1,2,4,8平均fps的敏感性[16]。
這5個指標具有挑戰(zhàn)性柴淘，因為每個FP區(qū)域報告多個分數(shù)可能會很快降低分數(shù)栋烤。我們將重點放在FROC而不是AUC上推掸，因為腫瘤的數(shù)量大約是載玻片的兩倍滔岳，這提高了評估指標的可靠性。與AUC類似编丘，我們通過計算2000多個預測點的自舉樣本的froc來報告95%的置信區(qū)間与学。此外，我們報告每張幻燈片8 fp（“@8fp”）的敏感性嘉抓，以評估假陰性率索守。
為了生成用于froc計算的點，camelyon winners[23,1]對heatmap進行了閾值處理抑片，生成了一個位掩碼蕾盯，并報告了位掩碼中每個連接組件的單個預測。相比之下，我們使用類似于[6]的非最大值抑制方法级遭，重復兩個步驟望拖，直到熱圖中的值沒有保持在閾值t以上：（1）報告最大值和對應坐標，以及（2）將半徑r內(nèi)的所有值設(shè)置為最大值0挫鸽。因為我們將此過程應用于heatmap说敏，r的單位是128像素。t控制報告的點數(shù)丢郊，除非曲線在8 fp之前達到平穩(wěn)盔沫，否則對froc沒有影響。為了避免錯誤地降低腫瘤預測枫匾，我們使用保守閾值t=0.5架诞。
數(shù)據(jù)集我們的工作使用了camelyon16數(shù)據(jù)集[1]，其中包含400張幻燈片：270張帶有像素級注釋的幻燈片干茉，以及130張未標記的幻燈片作為測試集谴忧。3我們將270張幻燈片拆分為訓練集和驗證集（附錄），用于超參數(shù)調(diào)整角虫。通常只有一小部分載玻片包含感興趣的生物組織沾谓，背景和脂肪包含剩余部分（例如，圖2）戳鹅。為了減少計算量均驶，我們移除了背景斑塊（灰度值>0.8[12]），并目視驗證了淋巴結(jié)組織沒有被丟棄枫虏。附加評價：我們將從20名患者（86個生物組織阻滯4）中提取的H&E染色淋巴結(jié)的110張載玻片（含腫瘤57張）作為附加評價集進行數(shù)字化妇穴。這些幻燈片帶有患者或塊級標簽。為了確定幻燈片標簽隶债，一位獲得認證的病理學家對預測視而不見腾它，對任何差異作出裁決，并簡要回顧了所有110張幻燈片燃异。
4 Experiments & Results
要執(zhí)行幻燈片級別分類，當前最先進的方法將隨機森林應用于從熱圖預測中提取的特征[1]继蜡。不幸的是回俐，由于100%驗證集AUC（表1）導致無法對改進進行內(nèi)部評估，因此我們無法培訓幻燈片級別分類器稀并。盡管如此仅颇，使用每張幻燈片的最大熱圖值獲得的AUC大于97%，與當前的最佳結(jié)果在統(tǒng)計上是不可區(qū)分的碘举。
對于腫瘤級別的分類忘瓦，我們發(fā)現(xiàn)，當froc適度（<80%）時引颈，通過屏蔽fp區(qū)域耕皮，連接成分法[23]在froc中提供1-5%的增益境蜕。但是，這種方法對閾值(很敏感到10-20%的方差）凌停，并且可以通過將多個鄰近腫瘤分組為一個來混淆模型改進的評估粱年。相比之下，我們的非極大值抑制方法對4到6之間的r相對不敏感罚拟，盡管較不精確的模型受益于使用驗證集（如8）調(diào)整r台诗。最后，我們在大腫瘤（大轉(zhuǎn)移）上獲得100%的FROC赐俗，表明大多數(shù)假陰性由小腫瘤組成拉队。
以前的工作（如[24,9]）表明，在不同領(lǐng)域進行預培訓可以提高績效阻逮。然而粱快，我們發(fā)現(xiàn)，盡管預訓練顯著提高了收斂速度夺鲜，但并沒有改善FROC（見表1:40x與40x預訓練）皆尔。這可能是由于病理圖像和ImageNet中的自然場景之間存在很大的領(lǐng)域差異，導致傳輸能力有限币励。此外慷蠕，我們的大數(shù)據(jù)集大小（107個補妒成搿）和數(shù)據(jù)擴充可能使得無需預先培訓就可以對精確模型進行培訓流炕。
接下來，我們研究了模型大小的影響仅胞。雖然我們最初是受改進的實驗周轉(zhuǎn)時間的激勵每辟，但我們意外地發(fā)現(xiàn)，只有3%參數(shù)的精簡初始架構(gòu)實現(xiàn)了與完整版本相似的性能（表1:40x與40x懈删伞）渠欺。因此，我們使用這個較小的模型執(zhí)行了剩余的實驗椎眯。我們還嘗試了一種多尺度的方法挠将，這種方法的靈感來自病理學家的工作流程，即在多個放大倍數(shù)下檢查一張幻燈片编整，以獲取上下文舔稀。然而，我們發(fā)現(xiàn)在低放大率下掌测，將40x與附加輸入結(jié)合起來沒有性能上的好處（圖3）内贮。然而，這些組合輸出更平滑的熱圖（圖4），可能是由于CNN的平移不變性和相鄰斑塊的重疊夜郁。這些視覺上的改善是有欺騙性的：40X模型中的一些斑點顯示了被腫瘤包圍的小的非腫瘤區(qū)域什燕。
圖1和圖3突出顯示了圖像的可變性。雖然目前的主要方法報告了顏色標準化的改進拂酣，但我們的實驗沒有發(fā)現(xiàn)任何好處（附錄）秋冰。這可以通過我們的大量數(shù)據(jù)擴充來解釋，這些擴充使我們的模型學習顏色不變的特性婶熬。
最后剑勾，我們用兩種方法對集成模型進行了實驗。首先赵颅，對8次旋轉(zhuǎn)/翻轉(zhuǎn)的平均預測在指標上提高了百分之幾虽另。第二，跨獨立訓練模型的集成產(chǎn)生了額外但較小的改進饺谬，并且在3個模型之后產(chǎn)生了遞減的回報捂刺。
另外，我們還在另外110張幻燈片上測試了我們的模型募寨，這些幻燈片在不同的掃描儀上數(shù)字化族展，來自不同的患者，并用不同的組織準備方案進行治療拔鹰。令人鼓舞的是仪缸，我們獲得了97.6（93.6，100）的AUC列肢，與我們的camelyon16測試集性能相當恰画。
定性評估 我們在兩張“正常”幻燈片中發(fā)現(xiàn)腫瘤：086和144瓷马。幸運的是拴还，挑戰(zhàn)組織者證實這兩個都是數(shù)據(jù)處理錯誤，患者沒有受到影響欧聘。值得注意的是片林，這兩張幻燈片都在我們的培訓集中，這表明我們的模型對標簽噪音有相對的彈性怀骤。此外费封，我們還發(fā)現(xiàn)了另外7張腫瘤切片，注釋不完整：5張在序列中晒喷，2張在驗證中（附錄）孝偎。我們的預測樣本和相應的補丁見附錄访敌。
局限性：我們的錯誤與病灶外組織（巨噬細胞凉敲、生發(fā)中心、基質(zhì)）和組織準備偽影有關(guān)。這些錯誤可以通過更好的掃描質(zhì)量爷抓、組織準備和針對不同組織類型的更全面的標簽來減少势决。此外，由于驗證集上的FROC和AUC近乎完美蓝撇，我們無法徹底調(diào)整超參數(shù)果复。我們計劃在更大的數(shù)據(jù)集上進一步發(fā)展我們的工作。
5 Conclusion
我們的方法對在千兆像素病理切片中檢測小腫瘤的挑戰(zhàn)性任務具有最先進的敏感性渤昌，將假陰性率降低到病理學家的四分之一虽抄，并且不到之前最佳結(jié)果的一半。我們進一步在兩個獨立的測試集中實現(xiàn)病理學家級別的幻燈片級別的AUC独柑。我們的方法可以提高乳腺癌病例評估的準確性和一致性迈窟，并有可能改善患者的預后。未來的工作將集中在利用更大數(shù)據(jù)集的改進上忌栅。
A Appendix
A.1? Dataset Details
A.2 Soft Labels
我們的實驗使用了二進制標簽：如果中心128 x128區(qū)域中的至少一個像素被注釋為腫瘤车酣，那么補丁就是陽性的。在初步實驗中索绪，我們還探索了一種替代的“軟標簽”方法湖员，將中心區(qū)域的腫瘤像素部分指定為標簽。然而瑞驱，我們發(fā)現(xiàn)閾值標簽產(chǎn)生了實質(zhì)上更好的性能娘摔。因為froc同樣獎勵檢測所有大小的腫瘤，這可能反映了被訓練為將較低值分配給較小腫瘤的模型（平均而言钱烟，每個補丁的較小部分包含腫瘤細胞）晰筛。
A.3 Image Color Normalization
如圖1和圖3所示，（H&E）染色組織的顏色差異很大拴袭。這些變化源于潛在生物組織读第、載玻片的物理和化學制備以及掃描儀調(diào)整的差異。由于減少這些變化改善了其他自動檢測系統(tǒng)的性能[4,13]拥刻，我們嘗試了類似的顏色規(guī)范化方法怜瞒。但是，我們沒有發(fā)現(xiàn)這種規(guī)范化可以提高性能般哼，因此我們詳細介紹了我們的方法吴汪，僅供參考。這種改進的缺乏可能源于我們廣泛的顏色擾動蒸眠，鼓勵我們的模型學習顏色不敏感的特性漾橙，因此顏色規(guī)范化是不必要的。
首先楞卡，我們通過將原始RGB值映射到色調(diào)飽和密度（hsd）空間[15]來分離顏色和強度信息霜运，然后分別對每個組件進行規(guī)格化脾歇。這將每個顏色通道（i r，i g淘捡，i b）∈[0255]3映射到相應的光密度值：dν=?ln（（iν+1）/257）藕各，ν∈r，g焦除，b}激况，然后應用一個公共色調(diào)飽和強度顏色空間轉(zhuǎn)換，其中d=dr+db+dg）/3是強度值膘魄，cx=drd?1和cy=（dg?db）/（√3·d）表示笛卡爾坐標它跨越了二維色調(diào)飽和平面乌逐。我們選擇hsd映射而不是rgb值的直接hsi映射[15]，因為它與圖像采集物理更兼容创葡，并且通常產(chǎn)生更緊湊的分布黔帕。接下來，我們將一個高斯擬合到所有含有斑塊的組織中的像素的顏色坐標（cx蹈丸，cy）成黄，即計算它們的經(jīng)驗平均值μ=（μx，μy）t和協(xié)方差∑r2×2逻杖，然后確定協(xié)方差∑到參考協(xié)方差矩陣∑的變換t∈r2×2奋岁，使用中提出的Mongekantovitch方法≥┌伲【18】：t=是∑?1/2闻伶？∑1/2∑R∑1/2？∑1/2够话。隨后蓝翰，我們通過應用映射規(guī)范化顏色值：
強度值di以同樣的方式進行歸一化，即通過應用方程式1的一維版本女嘲，將所有斑塊強度的經(jīng)驗平均值和方差轉(zhuǎn)換為參考強度平均值和方差畜份。作為顏色和強度分量的參考平均值和方差，分別是（即欣尼，μr
v爆雹，∑r for color），我們在所有訓練幻燈片的相應統(tǒng)計時刻上選擇了分量方向的中間值愕鼓。最后钙态，我們將歸一化的（c0 x，c0 y菇晃，d0）值映射回r g
b空間册倒，首先應用逆HSI變換[15]，然后反轉(zhuǎn)非線性映射磺送，即驻子，將iν=exp（?dν）·257?1應用到每個分量ν{r屈尼，g，b}拴孤。我們以兩種方式應用了這種規(guī)范化。首先甲捏，我們只在推理中應用這個方法演熟，在顏色標準化的幻燈片上測試一個模型（表1中的“40x小”）。不幸的是司顿，這導致了FROC下降了百分之幾芒粹。接下來，我們在彩色標準化幻燈片上訓練了兩個模型大溜，不管是否有彩色干擾化漆。然后我們在彩色標準化幻燈片上測試了這些模型。兩種方法都不能提高性能钦奋。
A.4 Sample Results
腫瘤載玻片一開始有不完整的注釋座云，11張腫瘤載玻片已知具有非詳盡的像素級注釋：015、018付材、020朦拖、029、033厌衔、044璧帝、046、051富寿、054睬隶、055、079页徐、092和095苏潜。因此，我們沒有使用這些幻燈片中的非腫瘤補丁作為正常補丁的訓練示例变勇。在我們的實驗過程中窖贤，我們發(fā)現(xiàn)了更多這樣的病例，我們與病理學家進行了驗證：010贰锁、025赃梧、034、056豌熄、067授嘀、085、110锣险。
References
1. Camelyon 2016. https://camelyon16.grand-challenge.org/, accessed: 2017-01-17
2. Abadi, M., et al.: TensorFlow (2015)
3. Apple, S.K.: Sentinel lymph node in breast cancer: Review article from a patholo-
gists point of view. J. of Pathol. and Transl. Medicine 50(2), 83 (2016)
4. Bejnordi, B.E., et al.: Stain specific standardization of whole-slide histopathological
images. IEEE Trans. on Medical Imaging 35(2), 404–415 (2016)
5. Bunch, P.C., et al.: A free response approach to the measurement and character-
ization of radiographic observer performance. Appl. of Opt. Instrum. in Medicine
VI pp. 124–135 (1977)
6. Cire? san, D.C., et al.: Mitosis detection in breast cancer histology images with deep
neural networks. Int. Conf. on Medical Image Comput. and Comput. Interv. (2013)
7. Cruz-Roa, A., et al.: Automatic detection of invasive ductal carcinoma in whole
slide images with convolutional neural networks. SPIE medical imaging (2014)
8. Girshick, R., et al.: Rich feature hierarchies for accurate object detection and se-
mantic segmentation. In: Comput. Vis. and Pattern Recognit. (2014)
9. Gulshan, V., et al.: Development and validation of a deep learning algorithm for
detection of diabetic retinopathy in retinal fundus photographs. J. of the Am.
Medical Soc. 316(22), 2402–2410 (2016)
10. Hanley, J.A., McNeil, B.J.: The meaning and use of the area under a receiver
operating characteristic (roc) curve. Radiology 143(1), 29–36 (1982)
11. Ioffe, S., Szegedy, C.: Batch normalization: Accelerating deep network training by
reducing internal covariate shift. Int. Conf. on Machine Learning (2015)
12. Janowczyk, A., Madabhushi, A.: Deep learning for digital pathology image analysis:
A comprehensive tutorial with selected use cases. J. of Pathol. Informatics 7 (2016)
13. Kothari, S., et al.: Pathology imaging informatics for quantitative analysis of whole-
slide images. J. of the Am. Medical Informatics Assoc. 20(6), 1099–1108 (2013)
14. Krizhevsky, A., et al.: Imagenet classification with deep convolutional neural net-
works. Adv. in Neural Inf. Process. Syst. pp. 1097–1105 (2012)
15. van der Laak, J.A., et al.: Hue-saturation-density model for stain recognition in
digital images from transmitted light microscopy. Cytometry 39(4), 275–284 (2000)
16. Litjens, G., et al.: Deep learning as a tool for increased accuracy and efficiency of
histopathological diagnosis. Sci. Reports 6 (2016)
17. Long, J., et al.: Fully convolutional networks for semantic segmentation (2015)
18. Piti′ e, F., Kokaram, A.: The linear monge-kantorovitch linear colour mapping for
example-based colour transfer (2007)
19. Russakovsky, O., et al.: Imagenet large scale visual recognition challenge. Int. J.
of Comput. Vis. 115(3), 211–252 (2015)
20. Szegedy, C., et al.: Going deeper with convolutions. Comput. Vis. and Pattern
Recognit. (2015)
21. Tieleman, T., Hinton, G.: Lecture 6.5-rmsprop: Divide the gradient by a running
average of its recent magnitude (2012)
22. Veta, M., et al.: Assessment of algorithms for mitosis detection in breast cancer
histopathology images. Medical image analysis 20(1), 237–248 (2015)
23. Wang, D., et al.: Deep learning for identifying metastatic breast cancer. arXiv
preprint arXiv:1606.05718 (2016)
24. Yosinski, J., et al.: How transferable are features in deep neural networks? Adv. in
Neural Inf. Process. Syst. (2014)
25. Yu, K.H., et al.: Predicting non-small cell lung cancer prognosis by fully automated
microscopic pathology image features. Nat. Commun. 7 (2016)
