衰退發(fā)生:主動(dòng)遺忘在記憶中的作用

Oliver Hardt, Karim Nader, and Lynn Nadel (2013)

類似衰退的遺忘是一個(gè)組織良好的神經(jīng)元過程猴娩，隨著時(shí)間的推移挪鹏，系統(tǒng)地從海馬體中移除記憶熙涤，這種過程可能更傾向于在睡眠時(shí)進(jìn)行芹啥。這種類型的遺忘對(duì)于維護(hù)整個(gè)系統(tǒng)的功能是必不可少的绩鸣。因?yàn)榇蠖鄶?shù)在白天自動(dòng)形成的記憶是不相關(guān)的鼎文，這種遺忘將確保這些不需要的和不需要的記憶大部分被刪除庭猩。

一個(gè)大腦范圍內(nèi)的良好調(diào)節(jié)的衰退過程窟她，主要發(fā)生在睡眠期間，系統(tǒng)地移除選定的記憶蔼水。記憶干擾通常發(fā)生在某些積極的處理階段震糖，如編碼和檢索，并將在大腦區(qū)域與最小的感覺整合和較少的模式分離更強(qiáng)趴腋。在有有效模式分離的區(qū)域吊说，如海馬體，干擾驅(qū)動(dòng)的遺忘將是最小的优炬，因此颁井，衰減將導(dǎo)致大多數(shù)遺忘。

作者的目標(biāo)是在細(xì)胞和系統(tǒng)兩個(gè)層次的記憶研究背景下討論大腦是如何遺忘的蠢护，并提出一個(gè)基于神經(jīng)生物學(xué)的記憶和遺忘的框架雅宾。

當(dāng)前關(guān)于遺忘的思考

對(duì)于實(shí)際的、非病理性的記憶喪失葵硕，已經(jīng)提出了兩種解釋眉抬，一種涉及記憶的衰減，另一種涉及記憶的干擾懈凹。

記憶衰退是一種主要的遺忘過程蜀变，它允許我們把有組織的記憶去除作為日常遺忘鞏固記憶和記憶組織的一個(gè)中心角色。衰退驅(qū)動(dòng)的遺忘是一種混雜編碼的記憶系統(tǒng)的直接后果介评。這種混亂的好處是可以獲取大量的信息库北。

我們認(rèn)為衰變是一個(gè)主動(dòng)的爬舰、調(diào)節(jié)良好的過程，而不是一個(gè)被動(dòng)的寒瓦、類似于放射性衰變的標(biāo)準(zhǔn)概念情屹，這使得記憶系統(tǒng)具有更大的靈活性和適應(yīng)性。

一個(gè)特定的大腦系統(tǒng)的電路結(jié)構(gòu)杂腰，特別是其模式分離能力的本質(zhì)（即神經(jīng)表征重疊的程度屁商，以及正交模式被最大限度地分離的程度），將決定干擾還是衰減是主要的遺忘機(jī)制颈墅。在像海馬體這樣的高效模式分離系統(tǒng)中，干擾會(huì)很低雾袱，甚至不存在恤筛。在模式分離較少的系統(tǒng)中，對(duì)新軌跡的編碼必然會(huì)引起干擾芹橡。在大腦中任何時(shí)候都表現(xiàn)出低干擾的區(qū)域毒坛，衰退將是防止廣泛干擾的主要機(jī)制，即模式過載導(dǎo)致的系統(tǒng)故障狀態(tài)林说。

多重記憶系統(tǒng)中的遺忘:海馬體和新皮層

作者假設(shè)外顯記憶由兩部分組成：主要依賴于新皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)容表征和依賴于海馬體的空間情境表征煎殷。

圖1 海馬衰退樣遺忘的系統(tǒng)效應(yīng)。

我們假設(shè)大多數(shù)記憶有海馬和新皮質(zhì)成分腿箩。

（a） 四種記憶表示的連續(xù)編碼的效果豪直。海馬區(qū)正交編碼可防止新皮層受到干擾。在海馬中珠移，由于有效的模式分離弓乙，即使是相似的輸入也會(huì)導(dǎo)致不重疊的表示。

（b） 當(dāng)海馬成分缺失時(shí)钧惧，同樣的輸入導(dǎo)致新皮質(zhì)區(qū)域不可分割的模式暇韧，如健忘癥患者。

（c）類衰變遺忘導(dǎo)致新皮層記憶隨時(shí)間推移而脫離上下文浓瞪。編碼后懈玻，細(xì)胞鞏固過程穩(wěn)定了大腦皮層的記憶。在睡眠中乾颁，海馬的重放重新激活這些新的記憶涂乌，可以加強(qiáng)海馬外的痕跡。同時(shí)钮孵，類似衰退的過程開始移除海馬記憶（在相同或不同的睡眠階段）骂倘。一旦衰變過程除去海馬成分，只要它們得到足夠的強(qiáng)化巴席，就只剩下新皮質(zhì)成分历涝。

編碼過程中，減少新皮質(zhì)中相似記憶之間混淆的一種方法是將特定情景記憶的內(nèi)容與其獨(dú)特的時(shí)空背景聯(lián)系起來。表示特定記憶內(nèi)容的離散子集可以通過海馬上下文索引激活荧库，即海馬對(duì)這些神經(jīng)元的投射（圖1a）堰塌。這些記憶被認(rèn)為是相對(duì)較弱的，特別容易被新學(xué)習(xí)引起的干擾破壞分衫。在學(xué)習(xí)過程中场刑，海馬體間接地為可能重疊的新皮層記憶表征提供了一種模式分離(圖1a)，從而降低了干擾將損害這些尚未鞏固的新記憶模式的可能性蚪战。

我們假設(shè)大腦區(qū)域所支持的表象越感性(和越少“概念性”)牵现，編碼新記憶痕跡所造成的回溯性干擾就越強(qiáng)。這是由于在早期的感覺處理區(qū)域邀桑，干擾素會(huì)比沿著視覺處理流更遠(yuǎn)的區(qū)域更明顯瞎疼。例如，新近形成的記憶在V1中會(huì)受到新視覺編碼的廣泛干擾壁畸，而在;邊緣皮層的干擾水平將是中等至低贼急，而在海馬區(qū)干擾水平將是低或一般不存在。因此捏萍，遺忘過程與“圖式”太抓、“概念”或“抽象”知識(shí)的發(fā)展密切相關(guān)。

海馬體介導(dǎo)的模式優(yōu)化類似于海馬體作為“老師”的功能令杈，允許大腦皮層將新的記憶逐漸整合到現(xiàn)有的表征中走敌。海馬的貢獻(xiàn)將允許情景特異性檢索，但沒有海馬的貢獻(xiàn)这揣，一般意義上的表達(dá)可能是可能的悔常。

健忘癥的原因是無法分離重疊的新皮層集合的間接后果（圖1a，b）给赞。近年來的研究表明机打，在海馬功能受損或受損的大腦中，新學(xué)習(xí)的干擾可能會(huì)在喚醒或活躍狀態(tài)期間引起廣泛的遺忘片迅，這可能會(huì)破壞記憶鞏固過程残邀。這種干擾主要影響可塑性狀態(tài)的內(nèi)存，例如在編碼（合并）之后和在檢索（重新合并）之后的狀態(tài)柑蛇。

衰減在日常遺忘中的作用

對(duì)于許多鞏固記憶而言芥挣，類似衰減的過程，會(huì)導(dǎo)致其神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的主動(dòng)清除耻台。在海馬體中空免，它似乎是主要的遺忘機(jī)制。海馬體中的衰變式遺忘可能會(huì)移除檢索海馬體外內(nèi)容所必需的線索盆耽。由于記憶的這一組成部分也阻止了海馬體外的內(nèi)容組成部分受到干擾(圖1a)蹋砚，它的去除將使海馬體外的記憶表征更容易受到新學(xué)習(xí)的破壞扼菠。這樣，海馬的痕跡就會(huì)間接地衰退坝咐，從而對(duì)新皮層產(chǎn)生干擾循榆。

通常，有機(jī)體無法事先知道是否應(yīng)形成持久的記憶墨坚，先前獲得的知識(shí)就會(huì)引起人們的注意秧饮。由于重要性通常僅在事實(shí)之后才變得明顯，因此泽篮，盡可能多地保留詳細(xì)信息非常重要盗尸。存儲(chǔ)了這些信息之后，某種形式的事后意義/相關(guān)信號(hào)帽撑，例如壓力或其他情緒反應(yīng)振劳，便可以導(dǎo)致一些最近獲得的記憶的選擇性增強(qiáng)。

某些刺激物油狂，如腎上腺素和糖皮質(zhì)激素水平的增加，伴隨情緒反應(yīng)寸癌，可以增強(qiáng)記憶力专筷。研究表明，這些物質(zhì)調(diào)節(jié)了大腦中幾個(gè)區(qū)域的細(xì)胞整合過程蒸苇，如海馬體和杏仁核磷蛹。這種調(diào)節(jié)可以通過影響AMPA受體的表達(dá)從而調(diào)節(jié)突觸的電位，從而調(diào)節(jié)突觸的強(qiáng)度溪烤。這些習(xí)得后調(diào)節(jié)信號(hào)也可以調(diào)節(jié)亞可塑性味咳，影響突觸在未來中發(fā)生可塑性改變的程度，如突觸強(qiáng)度的增加或減少檬嘀。

記憶去除與鞏固的最佳時(shí)間是在睡眠期間槽驶。研究表明，在睡眠過程中鸳兽，背景元素被遺忘了掂铐，從而允許進(jìn)行抽象。不同的睡眠階段可能會(huì)選擇性地促進(jìn)特定類型的可塑性揍异。發(fā)現(xiàn)表明全陨，突觸縮小在快速眼動(dòng)睡眠中發(fā)生，而選擇性突觸增強(qiáng)在慢波睡眠中發(fā)生衷掷。而記憶特異性可塑性參數(shù)辱姨，決定了在特定的睡眠階段會(huì)發(fā)生多大程度的衰退和增強(qiáng)。

類衰變遺忘的可能分子途徑

組成性活躍的非典型蛋白激酶C isoform M-zeta (PKMζ)戚嗅，它對(duì)于維持長(zhǎng)期增強(qiáng)和維持不同任務(wù)和大腦區(qū)域的長(zhǎng)期記憶是必要和充分的雨涛。PKMζ是在LTP誘導(dǎo)或記憶形成過程中合成的枢舶。短暫地抑制PKMζ活動(dòng)會(huì)損害甚至消除完全建立的記憶。另一方面镜悉，過表達(dá)激酶可增強(qiáng)弱長(zhǎng)期記憶祟辟。

兩項(xiàng)關(guān)于PKM在長(zhǎng)期記憶維持中的作用的研究，對(duì)于關(guān)于衰退性遺忘的建議具有特別重要的意義侣肄。

第一項(xiàng)研究證實(shí)旧困，要保持對(duì)目標(biāo)位置的長(zhǎng)期記憶，需要在最近(1天)和更遙遠(yuǎn)(6天)的時(shí)間點(diǎn)持續(xù)進(jìn)行PKM活動(dòng)稼锅。盡管依賴于PKM吼具，但是在訓(xùn)練后的7到35天內(nèi)，對(duì)象位置記憶會(huì)丟失矩距。

第二項(xiàng)研究詢問了PKM如何維持這些對(duì)象位置記憶拗盒，并證明了它是通過調(diào)節(jié)海馬背側(cè)含AMPA受體的交通。

兩項(xiàng)研究表明锥债，目標(biāo)位置記憶丟失陡蝇，可以觀察到海馬背側(cè)相關(guān)突觸中含有葡萄糖的AMPA受體的丟失。支持前人理論：當(dāng)記憶不被運(yùn)用時(shí)哮肚，突觸連接會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱登夫。

在PKM缺失的情況下，PKCι/λ（PKMC中另一種非典型OKC亞型）可能承擔(dān)了PKM的基本功能允趟，如通過調(diào)節(jié)葡萄糖依賴的AMPA受體的轉(zhuǎn)運(yùn)來維持記憶恼策。

隨后作者提出兩種可能的自然衰減機(jī)制。

首先潮剪，已知學(xué)習(xí)可以在事件發(fā)生后幾分鐘內(nèi)導(dǎo)致PKMζ的合成涣楷。記憶的重新激活或增強(qiáng)(通過習(xí)得后的調(diào)節(jié))可以維持PKMζ的上調(diào)，從而維持對(duì)記憶維持至關(guān)重要的AMPA受體抗碰。如果記憶沒有被重新激活或加強(qiáng)狮斗，就不會(huì)有新的PKMζ被提供，而當(dāng)現(xiàn)有的PKMζ被降解時(shí)弧蝇，GluA2-containing AMPA受體會(huì)內(nèi)化情龄，導(dǎo)致電位的喪失，從而導(dǎo)致記憶的喪失捍壤。

其次骤视，LTD和depotentation形式的突觸強(qiáng)度降低需要GluN2b-containing NMDA受體。因此鹃觉，從GluN2B-containing NMDA受體中可能會(huì)產(chǎn)生LTD樣信號(hào)來內(nèi)化GluA2-containing AMPA受體专酗。LTD導(dǎo)致PKMζ的降解。而PKMζ的丟失會(huì)導(dǎo)致記憶的丟失盗扇。為了激活NMDA受體祷肯，不需要?jiǎng)幼麟娢怀撂睢＜词乖诨A(chǔ)狀態(tài)下，谷氨酸也會(huì)少量釋放佑笋，當(dāng)它與NMDA受體結(jié)合時(shí)翼闹，少量的鈣會(huì)進(jìn)入細(xì)胞。對(duì)于這種鈣通道蒋纬，鎂塊不需要從受體中移除猎荠。這種鈣流入可能類似于LTD或去電位樣信號(hào)，導(dǎo)致含有葡萄糖的AMPA受體的內(nèi)化蜀备。在5天的記憶間隔中阻斷NMDA受體可以防止大鼠的空間記憶遺忘关摇。

作者認(rèn)為，與衰老類似的遺忘依賴于突觸后位點(diǎn)對(duì)GluA2-AMPAR含量的主動(dòng)調(diào)節(jié)碾阁，而NMDA受體在其中起著元塑作用输虱，決定記憶衰退的程度。

長(zhǎng)期鞏固記憶的遺忘是一個(gè)積極的過程脂凶，它系統(tǒng)地消除了學(xué)習(xí)引起的突觸電位隨時(shí)間的變化宪睹。

在果蠅中，遺忘似乎是一個(gè)有組織的過程蚕钦，它依賴于移除長(zhǎng)期記憶的特定通路的激活横堡。并發(fā)現(xiàn)： (1)相同的受體類參與學(xué)習(xí)也參與遺忘,這是類似于NMDA受體的作用 (2),蘑菇體至少在功能上,與哺乳動(dòng)物的海馬有許多相似之處。

術(shù)語(yǔ)表

主動(dòng)遺忘:主動(dòng)地移除記憶冠桃，而不是被動(dòng)地瓦解記憶。

AMPA受體：一種離子型谷氨酸受體道宅，負(fù)責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)興奮性快速神經(jīng)傳遞食听。

災(zāi)難性干擾：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將記憶存儲(chǔ)為活動(dòng)模式，這樣表示就由一組節(jié)點(diǎn)及其連接的權(quán)重組成污茵。由于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)和連接數(shù)量有限樱报，網(wǎng)絡(luò)最終會(huì)達(dá)到飽和，另外一種活動(dòng)模式的加入會(huì)破壞現(xiàn)有的記憶泞当，導(dǎo)致災(zāi)難性的干擾迹蛤。

鞏固：細(xì)胞（或突觸）鞏固是指穩(wěn)定學(xué)習(xí)引起的突觸形態(tài)變化的過程，這些變化代表了記憶的生物基質(zhì)襟士。在完成之前中斷這些進(jìn)程會(huì)導(dǎo)致部分或全部?jī)?nèi)存丟失盗飒。

衰退：由于記憶基質(zhì)逐漸喪失而遺忘。桑代克在他的廢用定律中假設(shè)陋桂，除非經(jīng)常使用逆趣，否則所有的記憶都會(huì)衰退，就像肌肉如果不鍛煉就會(huì)萎縮一樣嗜历。一般認(rèn)為衰變是一個(gè)被動(dòng)過程宣渗。

再鞏固：使用（恢復(fù)或再激活）可以在長(zhǎng)期記憶中誘發(fā)一種短暫的可塑性增強(qiáng)狀態(tài)抖所，類似于新的、尚未鞏固的記憶的不穩(wěn)定狀態(tài)痕囱。在這種狀態(tài)下田轧，重新激活的記憶是可塑的，可以修改和調(diào)制鞍恢。