參考文獻：Iams, W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0316-z

FDA批準了化療聯(lián)合PD-L1抑制劑atezolizumab作為小細胞肺癌的一線治療驹饺，納武單抗和帕博利珠單抗作為小細胞肺癌的單藥三線治療弹囚。從此昔搂，免疫檢查點抑制劑登上了小細胞肺癌治療的舞臺郊闯。幾十年不變的治療策略終于迎來改變。

1.免疫治療在小細胞肺癌的可行性

小細胞肺癌有自身的免疫學特點和分類羹膳。首先胖齐，小細胞肺癌的腫瘤突變負荷較高，已證實腫瘤突變負荷可以預測免疫治療效果栗柒，鑒于小細胞肺癌對化療敏感礁扮，可以促進免疫抗原的釋放，增加t細胞反應瞬沦，這是將免疫治療和化療結合應用于小細胞肺癌的理論基礎之一太伊。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受免疫治療前樣本里具有更多的浸潤性T細胞逛钻，治療效果越好僚焦。若在小細胞肺癌患者里面細分，調節(jié)性T細胞在未進展的患者中和更好的預后相關曙痘。CD45記憶性T細胞在腦轉移患者里面和更長的生存率相關芳悲。患有神經(jīng)性PNS的SCLC患者和患有內分泌性副腫瘤綜合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副腫瘤綜合征的SCLC患者相比边坤，前者的PD-1 / PD-L1相互作用評分顯著提高名扛，且具有CD4和CD8浸潤增加的趨勢，浸潤率更高茧痒，OS有所改善肮韧。而在廣泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的臨床結果旺订。綜上弄企，SCLC的腫瘤免疫浸潤和更好的治療結果有關。

初步臨床試驗發(fā)現(xiàn)80％的SCLC腫瘤的PD-L1染色少于1％耸峭。這與SCLC中高的腫瘤突變負擔不一致桩蓉，暗示SCLC腫瘤擁有獨立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此劳闹，對于小細胞肺癌的免疫微環(huán)境院究，還需要進一步的了解洽瞬。

SCLC細胞可分為四個主要的分子亞型。這些亞型可由RNA測序得到：

1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表達為特征

2.SCLC-N,高水平的神經(jīng)源性分化因子1（NeuroD1)表達為特征

3.SCLC-Y,表達轉錄共激活因子YAP1

4.SCLC-P业汰，表達POU2類結構域 2類轉錄因子3 (POU2F3)表達

未來的研究應明確這些SCLC亞型與免疫生物學特征之間的關系伙窃，并考慮選擇特定分子亞型的前瞻性臨床試驗設計。

2.臨床結果的成功與困境

一線治療：

最初的三期臨床試驗嘗試使用ipilimumab（CTLA-4單抗）聯(lián)合化療比較單純化療样漆，結果不如人意为障。這項2016年的研究得出，免疫治療聯(lián)合化療組的OS,PFS,ORR并沒有提升放祟。

隨后2018年的IMPower133帶來曙光鳍怨，IMpower133是一項國際、雙盲跪妥、隨機鞋喇、安慰劑對照的III期試驗，評估在卡鉑和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1單抗）后眉撵，一線治療的療效和安全性侦香。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。結果是OS,PFS均得到改善纽疟，然而ORR依然沒有區(qū)別罐韩。不過，2019年3月18日污朽，羅氏宣布散吵，F(xiàn)DA已批準Tecentriq聯(lián)合化療(卡鉑和依托泊苷)，用于一線治療廣泛期小細胞肺癌蟆肆。

2019年的CASPIAN試驗更進一步错蝴。患者被隨機分成三組：

1.durvalumab（PD-L1單抗）+Tremelimumab（CTLA-4單抗）+化療颓芭，化療4周期結束后繼續(xù)用durvalumab ±treme直到進展顷锰；

2.durvalumab? +化療，化療4周期結束后繼續(xù)用durvalumab直到進展亡问；

3.化療4-6周期官紫。

在durvalumab組中，患者接受至多4個周期的化療州藕，而化療組允許至多6個周期的化療和預防性顱內照射束世。與單用化療相比，durvalumab聯(lián)合化療能顯著提高患者的OS床玻，并且這一臨床獲益具有統(tǒng)計學意義毁涉。相較于單純化療組的OS（10.3個月），durvalumab聯(lián)合化療組的OS達到了13.0個月锈死。不光OS得以提升贫堰，ORR也具有優(yōu)勢（79.5%vs70.3%）穆壕。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的試驗略有不同其屏，后者是非盲且允許使用順鉑喇勋，但這兩個試驗的生存數(shù)據(jù)幾乎相同。

這些結果表明偎行，前期化療加上針對PD-1或PD-L1的ICI作為ES-SCLC患者的治療策略取得了成功川背。大約10%的SCLC患者會發(fā)展成PNS（副腫瘤綜合征），神經(jīng)系統(tǒng)的PNS被認為是自身免疫性后遺癥蛤袒∠ㄔ疲考慮到自身模擬激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN聯(lián)合化療的患者中妙真，未觀察到PNS或其他3皱碘、4級不良事件的顯著增加。此外隐孽，其他與治療相關的不良事件的類型和發(fā)生率與ICIs聯(lián)合化療的NSCLC患者相似。

一線維持治療：

一線維持治療的兩個臨床試驗結果都不盡如人意健蕊。2018年一項單臂二期試驗在廣泛期患者中菱阵，化療后使用K藥維持治療，然而PFS,OS,ORR都未得到顯著提升缩功。隨后2019年的三臂三期試驗CheckMate451晴及，比較O藥聯(lián)合ipilimumab，單藥O藥和安慰劑用于維持治療嫡锌，OS,PFS無顯著提升虑稼，但在亞組分析里，化療后5周內使用納武單抗的患者OS有提高势木，提示化療后短時間內腫瘤抗原的暴露可以提高免疫治療的效果蛛倦。

二線及以后的單藥免疫治療：

之前的NCCN并未對SCLC三線或后線治療提供具體建議，而是建議參加臨床試驗作為首選啦桌。真實世界的研究數(shù)據(jù)顯示溯壶，接受各種各樣三線治療的小細胞肺癌患者，其客觀緩解率（ORR）為21.3%甫男，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為2.6個月且改，中位總生存時間（OS）為4.4個月，1年生存率僅為11%板驳。

FDA根據(jù)來自CheckMate 032的數(shù)據(jù)批準Nivolumab用于小細胞肺癌三線或一線以后的治療又跛。CheckMate 032是1/2期，多中心若治，開放標簽研究入組研究慨蓝，比較了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治療先前接受過化療治療的SCLC或其他晚期/轉移性實體瘤感混，無論其PD-L1水平如何。在109例接受三線或以后三線nivolumab單藥治療的患者中菌仁，ORR為11.9％浩习。PFS中位數(shù)為1.4個月，OS中位數(shù)為5.6個月济丘。

CheckMate331是一項III期臨床研究谱秽，對比納武利尤單抗（O藥）與化療二線治療小細胞肺癌的療效。對于整體患者來說摹迷，中位OS為O藥vs化療為7.5個月vs8.4個月疟赊，HR為0.86。該結果也宣告O藥二線治療SCLC的失敗ORR：對于整體患者來說峡碉，O藥vs化療為13.7%vs16.5%近哟。O藥治療的有效率低于化療組，O藥使用的無進展時間低于化療組鲫寄。

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已經(jīng)證明吉执，PD-1單克隆抗體帕博利珠單抗（Keytruda）單藥療法在先前接受治療的廣泛期小細胞肺癌的中顯示出抗腫瘤活性。Keynote028中患者接受K藥10mg/kg地来，q2w戳玫；keynote158中患者接受K藥200mg，q3w未斑。兩項研究中共83例符合療效分析（keynote158咕宿，n=64；keynote028蜡秽，n=19）府阀。KEYNOTE-028中，只包括腫瘤細胞免疫浸潤和PD-L1聯(lián)合陽性評分(CPS)≥1%的患者芽突。在24例復發(fā)的SCLC患者中试浙，ORR為33%，中位PFS為1.9個月寞蚌，中位OS為9.7個月川队。在keynotes -158中，包括107例復發(fā)性SCLC患者睬澡，ORR為18.7%固额，PFS中位數(shù)為2個月，OS中位數(shù)為9.1個月煞聪。

IFCT-1603是隨機的II期臨床試驗斗躏，旨在評估一線鉑-依托泊苷化療后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位無進展生存期為1.4個月昔脯，化療為4.3個月啄糙。兩組之間的總生存期無明顯差異笛臣。中位總存活為9.5個月和8.7個月。Atezolizumab單一療法在復發(fā)性SCLC中未能顯示出明顯的療效隧饼。

綜上所述沈堡，盡管三線治療采用免疫療法單藥有優(yōu)勢，但是二線治療試驗都宣告失敗燕雁。因此FDA批準ICI單藥治療诞丽，包括O藥或K藥，僅在三線或更晚的情況下使用拐格。

3.潛在的biomarks

PD-L1在腫瘤和免疫細胞上的表達

這個指標被認為可能是對ICIs反應的預測生物標志物僧免，在SCLC患者的一線治療和維持治療以及二線或后期治療中都是如此。在腫瘤細胞或免疫細胞上PD-L1表達≥1%或≥5%的患者中捏浊，化療+atezolizumab單抗與化療+安慰劑組相比责静，OS無明顯改善昆咽。在腫瘤和免疫細胞PD-L1表達均<1%的患者中漱病，接受化療加atezolizumab單抗與化療加安慰劑的患者OS均有統(tǒng)計學意義上的改善(中位OS分別為10.2個月和8.3個月)惜姐。這些不一致的發(fā)現(xiàn)提示，PD-L1表達對SCLC一線使用ICI合并化療的OS無預測作用胡岔。

PD-L1的表達也在二線或后期復發(fā)的ICI患者中進行了評估法希。在CheckMate 032，O藥單藥治療組中姐军，PD-L1≥1%的患者的ORR為38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR為28%尖淘，不可評估的腫瘤患者的ORR為24%奕锌。在O藥 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg組中，這些亞組的ORRs分別為33%村生、36%和33%惊暴。相比之下，在O藥3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的這些亞組中趁桃，ORRs分別為60%辽话、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中卫病，患者接受atezolizumab或二線化療后油啤，53個可評估的標本中，只有1個標本有>1%的腫瘤PD-L1表達蟀苛，因此排除了對其進行預測價值評估的可能性益咬。

結合PD-L1陽性得分

keynotes -028中≥1%的CPS是K藥治療的納入標準。這些患者的ORR為33%帜平。一項調查K藥單藥治療療效的試驗幽告，包括CPS低至0%的患者(CPS的評估方法與KEYNOTE-028相同)梅鹦。將患者分為兩組:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分別為35.7%和6%冗锁，1年OS分別為53.1%和30.7%齐唆，OS的中位數(shù)為14.6個月和7.7個月。在PD-L1狀態(tài)不明的患者中冻河，ORR為27%箍邮。由于小細胞肺癌中腫瘤細胞PD-L1的整體表達水平較低，因此芋绸，該免疫檢查點的表達不太可能對ICIs的有效性具有預測價值媒殉。

PD-L1在腫瘤-基質界面的表達

一份來自不同組織的實體腫瘤患者的腫瘤材料的分析報告顯示，包括8例SCLC患者在內摔敛，在KEYNOTE-028接受K藥治療的患者中廷蓉，TIL標記與ORR和中位PFS相關。這種TIL標記是基于一個18個基因的RNA表達马昙，但是由于SCLC患者數(shù)量有限桃犬，很難對這種標記在SCLC患者中的預測效用做出具體的結論。

循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）

病人數(shù)目到目前為止非常小,需要進一步的驗證行楞。

腫瘤突變負荷

在CheckMate 032中攒暇，調使用配對的血液和預處理腫瘤樣本評估TMB。全外顯子組測序(WES)被用來量化TMB子房，<143突變?yōu)榈停?43 - 247突變?yōu)橹械刃斡茫?48突變?yōu)楦摺．敱容^接受O藥單藥治療的TMB 患者的療效時证杭，低(n = 42)田度、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分別為5%、7%和21%;PFS中位持續(xù)時間為1.3個月解愤、1.3個月和1.4個月;OS持續(xù)時間中位數(shù)分別為3.1個月镇饺、3.9個月和5.4個月;1年PFS無法評估，分別為3%和21%;1年OS分別為22%送讲、26%和35%奸笤。對CheckMate032的O藥 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的數(shù)據(jù)分析顯示了類似的結果。同一TMB三分位數(shù)中哼鬓，低(n = 27)监右、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分別為22%、16%和46%;中位PFS持續(xù)時間分別為1.5個月异希、1.3個月和7.8個月;中位OS分別為3.4個月秸侣、3.6個月和22個月;1年PFS分別為6%、8%和30%;1年的OS分別為23%、20%和62%味榛。來自于keynoteo -028中接受K藥治療的患者中椭坚，與Checkmate 032相似，TMB搏色、ORR和PFS中位數(shù)之間存在統(tǒng)計學顯著相關善茎，但TMB與PD-L1之間的相關性有限。由于本隊列中SCLC患者數(shù)量較少频轿，因此很難從這一分析中得出TMB作為預測生物標志物的可靠結論垂涯。

是否具有肝轉移

在IMPower 133中，接受化療加atezolizumab單抗的254例無肝轉移的患者與僅接受化療的患者相比航邢，OS獲益有統(tǒng)計學意義(中位OS分別為16.8個月和11.2個月）耕赘。III期RCT評估化療加ipilimumab與單純化療對初治ES-SCLC患者的療效時，無論是否存在肝轉移膳殷，OS均未發(fā)現(xiàn)明顯差異操骡。CheckMate 331中，364例無肝轉移的復發(fā)性SCLC亞組再次觀察到赚窃，與化療相比册招，O藥組的OS有顯著改善。

4.展望

免疫治療位點一覽：免疫檢查點抑制劑(抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)勒极、抗程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)是掰、抗細胞毒性T淋巴細胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗體辱匿、 抗-TIM3抗體),雙特異性抗體(比如針對CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),設計T細胞療法(如抗-DLL3的CAR-T),腫瘤疫苗键痛、抗增殖劑(AKT抑制劑)和DNA損傷修復療法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制劑,ATR抑制劑、WEE1抑制劑)匾七。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor.

TMB顯示出了一些作為反應率和OS的預測值的價值絮短。分析材料(腫瘤與血液)和分析技術(WES與靶向基因檢測)的差異很關鍵;因此，TMB仍是進一步研究的潛在預測指標乐尊。

SCLC的挑戰(zhàn)仍然是獲得足夠的組織來進行實體腫瘤材料的分析戚丸。目前划址，其他潛在的預測生物標志物扔嵌，如腫瘤基質PD-L1表達、CTCs和TIL標記夺颤，僅在一小群患者中進行了評估痢缎，因此排除了對其預測價值得出可靠結論的可能性。同樣世澜，在指導ICIs的使用時独旷，應謹慎解釋肝轉移的存在或不存在，因為該預測因子的有效性僅在亞組分析中評估過。使用多參數(shù)的組合預測療效,比如PD-L1+腫瘤突變負荷+其他有待確定因素嵌洼，可能提供最好的治療策略案疲。

雖然在使用免疫療法治療SCLC患者方面取得了進展，但在確定最佳治療策略和預測生物標志物以及為ICIs疾病進展患者制定有效的治療策略方面仍有大量的研究工作要做麻养。