【文獻fanyi】
新出現(xiàn)的證據(jù)表明鹰祸，SARS- CoV-2可以驅(qū)動多種多樣的免疫過程，增加了臨床試驗中的免疫抑制劑對某些患者有效但對其他患者有害的風險居灯。
幾乎在SARS-CoV-2病毒被發(fā)現(xiàn)后，臨床醫(yī)生就開始使用重新調(diào)整用途的抗病毒藥物，如Gilead的remdesivir和艾滋病毒藥物組合lopinavir-ritonavir不撑，以確定這些藥物是否具有抗冠狀病毒的活性。隨著ICU擠滿了患有急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的感染患者晤斩，這些患者似乎是由失控的免疫反應和由此產(chǎn)生的細胞因子風暴引起的焕檬，臨床醫(yī)生開始評估是否可以使用經(jīng)批準的抗炎劑來控制免疫反應并避免附帶損害。
幾個月過去了澳泵，新冠肺炎試驗——截至6月中旬实愚，已在ClinicalTrials.gov進行了1100多次介入試驗——仍由這兩種策略主導。但是兔辅，越來越多的一線重癥監(jiān)護室正在倡導一種更加細致入微的免疫調(diào)節(jié)方法腊敲。圣路易斯華盛頓大學的重癥監(jiān)護室醫(yī)生理查德·霍奇基斯說，當病人在抵抗感染時维苔，抑制免疫系統(tǒng)可能是一種危險的方法碰辅。相反，病人可能需要免疫增強劑來幫助抵御感染介时∶槐觯“
最近在《實驗醫(yī)學雜志》上概述了他們在新冠肺炎治療中的免疫療法，這是基于他們對感染SARS-CoV-2的癌癥患者的經(jīng)驗沸柔。他們寫道榕吼，新冠肺炎的免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)出不同的形式。雖然許多患者在感染早期就有炎癥的特征勉失，但這種病毒可以比最初的免疫活性爆發(fā)活得長羹蚣。
隨著T細胞與感染斗爭，它們發(fā)生代謝衰竭和功能失調(diào)乱凿，這些衰竭的細胞需要用新的細胞來代替顽素。在新冠肺炎的病人中，那些援軍從未到達徒蟆。在Vardhana看來胁出，對免疫冷卻療法沒有反應的患者的潛在病理可能不是持續(xù)性炎癥《紊螅“我認為這個問題是病毒式的突破全蝶，”他說。隨著T細胞功能的下降，病毒復制失控抑淫。如果是這樣的話绷落，針對宿主的新冠肺炎藥物的治療目標應該是將患者推向免疫活性水平。沒有熱到導致器官衰竭始苇，也沒有冷到病毒可以橫行砌烁。為了達到這一點，研究人員需要更好地理解新冠肺炎的病理生理學催式，它驅(qū)動的免疫反應函喉，以及將這一點納入臨床試驗設計的能力。
抗炎藥物第一皮質(zhì)類固醇——低級荣月、口服和非專利抗炎藥物——是醫(yī)生治療從皮膚過敏到自身免疫性疾病等各種不良炎癥的首選武器管呵。在分別于2003年和2012年爆發(fā)的SARS和MERS期間，重癥患者接受了皮質(zhì)類固醇治療哺窄，盡管事后看來捐下，這些治療可能并無益處。醫(yī)生從一開始就給新冠肺炎患者服用這些藥物堂氯。
但是在第一份關于新冠肺炎的報告中，皮質(zhì)類固醇的使用并沒有改變死亡率牌废，反而降低了病毒清除率咽白。盡管世衛(wèi)組織的臨時指南目前建議不要使用皮質(zhì)類固醇治療SARS- CoV-2感染，但許多醫(yī)院仍使用皮質(zhì)類固醇治療過度炎癥的跡象鸟缕。這類藥物正在進行的大量臨床試驗應該能提供更具體的答案晶框，說明它們有多有效。
在最早的一份關于中國69名新冠肺炎患者的臨床報告中懂从，白細胞介素-6水平高與氧飽和度低有關授段。在一項對40名患者的德國研究中，高白細胞介素-6水平預示著患者將繼續(xù)呼吸衰竭番甩。白細胞介素-6在新冠肺炎的破壞性影響可能來自其刺激免疫系統(tǒng)的能力及其對其他器官的直接影響侵贵。IL-6受體(IL-6R)阻斷抗體tocilizumab提供了一種方法來檢驗定向抗炎劑將提供治療益處的假設。這種藥物不僅被批準用于自身免疫性疾病缘薛，還被批準用于細胞因子釋放綜合征(CRS)窍育，在這種綜合征中，免疫系統(tǒng)對抗癌CAR- T細胞治療反應過度活化宴胧。
一些研究人員認為CRS和新冠肺炎免疫反應之間的相似之處是在新冠肺炎進行白介素-6和白介素-6R抑制劑試驗的基本原理漱抓，因為兩者都是白介素-6水平升高的高炎癥狀態(tài)。在瓦爾達納的經(jīng)歷中恕齐，新冠肺炎看起來有點像皇家莎士比亞劇院乞娄，但“音量調(diào)得很低”例如，癲癇和休克是慢性腎臟病的特征，但在新冠肺炎不是仪或。針對白介素-6或白介素-6R的抗體療法臨床試驗的初步結果喜憂參半确镊。
在三項對20名或更少患者進行的托昔單抗小規(guī)模試驗中——兩項在中國，一項在法國——治療降低了死亡率和/或ICU入院率溶其。令人放心的是骚腥，在美國的一項154名患者的試驗中，托伊利單抗降低了機械通氣患者的死亡率瓶逃。但是賽諾菲和雷根龍的白介素-6靶向薩里魯馬在一項更大的270名患者的試驗中沒有顯示出療效束铭。多個較大的審判仍在進行中。很多研究者都很樂觀厢绝。
“如果妥昔單抗和其他針對這些細胞因子的干預研究被證明是有幫助的契沫，那么這是一個非常強有力的指標，表明(過度炎癥)是正在發(fā)揮作用的一部分昔汉，”波士頓拉貢研究所的傳染病專家布魯斯·沃克說懈万。西奈山伊坎醫(yī)學院的免疫學家米里亞姆·默拉德也看好白介素-6阻斷的潛力。盡管其他人擔心白細胞介素-6阻斷可能是有問題的靶病，因為它部分抑制了T細胞的激活会通，但她指出，許多其他細胞因子可以在功能上替代白細胞介素-6的活性娄周，而不會對其他器官產(chǎn)生有害影響涕侈。“我不會太害怕白介素-6的封鎖煤辨，”她說裳涛。她指出，例如众辨，在接受白介素-6阻滯劑治療慢性腎臟病的冠狀動脈綜合征T細胞受體中端三，移植的T細胞仍然發(fā)揮作用。與此同時鹃彻，她推測郊闯，其他細胞因子也可能造成廣泛的損害，這些細胞因子的抑制劑也可能在治療上有用蛛株。其他白細胞介素阻斷療法的試驗——包括針對白細胞介素-1虚婿、白細胞介素-8或白細胞介素-33的試驗——正在進行中。更廣泛的免疫抑制策略也正在研究中泳挥。用于治療類風濕性關節(jié)炎和其他自身免疫性疾病的十幾項JAK抑制劑試驗已經(jīng)在新冠肺炎注冊或正在進行中然痊。杰克是許多細胞因子下游的關鍵信號分子，包括白細胞介素-6屉符。然而剧浸，JAK抑制劑讓霍奇基斯和默拉德都很緊張锹引。這些廣泛的抗炎劑不僅可能降低宿主清除SARS- CoV-2的能力，還可能使患者更容易受到細菌性肺炎等機會性感染唆香。在尸檢研究中嫌变，多達50%死于自身疾病的新冠肺炎患者有合并感染。這些繼發(fā)感染對死亡率的貢獻尚不清楚躬它，但可能是巨大的腾啥。瓦爾達納認為，前進的道路需要對疾病的病理生理學進行更仔細的考慮冯吓。
各種證據(jù)表明倘待，像N-乙酰半胱氨酸這樣的抗氧化劑可以恢復平衡。瓦爾達納正在86名新冠肺炎患者中領導一項N-乙酰半胱氨酸的二期試驗组贺，并希望這種化合物能恢復T細胞功能凸舵。所有這些臨床試驗將決定免疫增強策略是否安全，或者它們是否會使患者進入嚴重炎癥狀態(tài)失尖。跟蹤免疫狀態(tài)如果患者確實需要根據(jù)他們的免疫狀態(tài)進行治療啊奄，需要做更多的工作來確定這將是什么樣子。根據(jù)目前的世衛(wèi)組織指南(通常用于建立試驗納入和排除標準)掀潮，當患者需要呼吸機時菇夸，他們會從“輕度”疾病過渡到“重度”疾病。但這反映了他們需要的護理水平仪吧，而不是潛在的生物過程本涕。那么疫衩，其他可以用來識別那些最有可能對給定免疫調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生反應的患者的生物標志物呢涩维？Hotchkiss警告說患膛，所有用于膿毒癥患者分層的單蛋白生物標志物都存在問題凡蚜。他擔心新冠肺炎生物標志物也可能如此人断。他補充說，“你真的需要一種功能性檢測方法”來確定患者血液樣本中存在多少活性T細胞朝蜘。將多個生物標志物整合到一個信號中可能是另一種有用的方法恶迈。
由西湖大學的郭天南領導的一個小組使用質(zhì)譜分析了46名新冠肺炎患者和53名未感染個體的血液。由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)組學和代謝組學指紋谱醇，在其他隊列中得到驗證暇仲，包括22種蛋白質(zhì)和7種代謝物，可用于評估疾病的嚴重程度副渴。柏林查理大學的生物化學家馬庫斯·拉爾瑟(Markus Ralser)正在研究一種類似的基礎廣泛的方法奈附。多年來，他一直在開發(fā)一種基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組分析工具煮剧，考慮到速度斥滤、成本和精度将鸵，用于臨床腫瘤學設置。新冠肺炎轉移了他的注意力佑颇《サ簦“這場流行病表明，我們必須找到以更快的速度做事的方法挑胸，”拉爾澤說痒筒。在對48名新冠肺炎病患者的血液進行無偏見篩查時，拉爾瑟發(fā)現(xiàn)了一組27種蛋白質(zhì)茬贵，包括白細胞介素-6下游的轉錄物簿透，這些蛋白質(zhì)有可能用于根據(jù)疾病嚴重程度對患者進行分類。蛋白質(zhì)組的最大變化不是發(fā)生在通氣時闷沥，而是發(fā)生在患者首次需要氧氣時萎战。他希望，隨后的研究可以幫助確定哪些患者群體將受益于免疫抑制或免疫激活療法舆逃。對沃克來說蚂维，最大的問題是絕大多數(shù)淋巴細胞所在的組織發(fā)生了什么。然而路狮，獲取組織樣本是一項挑戰(zhàn)(方框1)虫啥。
更復雜的是，一小部分人出現(xiàn)了與新冠肺炎相關的并發(fā)癥奄妨。出現(xiàn)了兒童川崎病樣癥狀(現(xiàn)在稱為小兒炎癥性多系統(tǒng)綜合征(PIMS))和成人格林巴利綜合征(伴有SARS- CoV-2感染)的病例報告涂籽。“我們應該考慮所有與自身免疫相關的參數(shù)砸抛，”沃克指出评雌。了解對新冠肺炎病毒的免疫反應——這種不太急性、不太慢性的感染——對于未來具有類似特征的潛在大流行病毒也很重要直焙。這對新冠肺炎疫苗的發(fā)展也至關重要景东。沃克說，關于T細胞反應的數(shù)據(jù)相對較少奔誓，在生產(chǎn)T細胞疫苗方面也做得很少斤吐。沃克說:“如果我們最終得到一種部分有效的基于抗體的疫苗，那么我們需要知道是什么樣的免疫反應導致一些人康復厨喂，而另一些人沒有康復和措。”因為這將指導治療和疫苗開發(fā)蜕煌。
盡管自SARS- CoV-2首次出現(xiàn)以來派阱，人們對新冠肺炎的了解取得了巨大進步，但該領域仍處于起步階段斜纪。盡管這種病毒與免疫系統(tǒng)相互作用的獨特方式仍然籠罩在神秘之中贫母，但這些可能決定了將患者免疫系統(tǒng)引入最佳位置的最佳方法故响。“在接下來的幾周內(nèi)颁独，我們可能會修改我們所知道的一切彩届，只要我們對數(shù)據(jù)保持開放，這是沒問題的誓酒，”默拉德說樟蠕。
