綜述2015年發(fā)表在JMC上的由片斷到先導(dǎo)化合物的藥化工作

基于片斷的藥物設(shè)計(FBDD)技術(shù)當(dāng)前被廣泛用于發(fā)現(xiàn)新分子實體藥物腔剂。多個源于FBDD的分子已進入臨床階段,BRAF激酶抑制劑vemurafenib和Bcl-2抑制劑venetoclax也已經(jīng)被批準(zhǔn)上市用于腫瘤的治療往堡。最近JMC上發(fā)表的一篇綜述對2015年基于此策略的工作進行總結(jié)鹃祖,下面對該篇綜述進行簡要介紹宙搬。

文獻作者的篩選原則如下:

  • 真正確認(rèn)文章工作所用的策略為FBDD葫掉。
  • 片斷苗頭的分子量小于300,這與“片斷三規(guī)則(rule of three)”一致刨摩。
  • 片斷苗頭必須源自可識別的篩選過程(比如寺晌,通過生物測試、生物化學(xué)方法澡刹、X-ray折剃、虛擬篩選或這些測試手段的任意組合),或者源自已知配體的分解像屋。
  • 先導(dǎo)化合物的“效價強度/親和力(potency/affinity)”大于等于2 uM。而且相對于片斷边篮,potency/affinity應(yīng)提高100倍以上己莺。
  • 文章發(fā)表時間在2015年內(nèi)。

通過對2015年發(fā)表的27篇FBDD文章進行統(tǒng)計戈轿,得到以下結(jié)論:

  • 如圖A凌受,學(xué)術(shù)機構(gòu)、企業(yè)以及合作機構(gòu)中思杯,文章單位以企業(yè)為主胜蛉,占到了67%;
  • 如圖B色乾,針對的靶點依次為激酶(33%)誊册、其它酶(30%)、蛋白-蛋白相互作用(PPI暖璧,18%)案怯、蛋白酶(15%)和GPCR(4%);
  • 如圖C澎办,有85%的文章使用了單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)嘲碱;
  • 如圖D,主要的活性篩選技術(shù)依次為Biochemical assay(28%)局蚀、Ligand observed NMR(17%)麦锯、Tm(17%)、Protein observed NMR(11%)等等琅绅。
文章分布情況

綜述作者還對27篇文章中化合物分子量扶欣、cLogP、化合物效能(efficiency)、pPotency-MW關(guān)系進行了統(tǒng)計分析宵蛀,如下圖所示昆著。

化合物性質(zhì)統(tǒng)計分析

持續(xù)關(guān)注這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)的變化過程,對于了解FBDD技術(shù)的發(fā)展過程和方向具有重要的意義术陶。最后凑懂,附上15年FBDD工作的化合物結(jié)構(gòu)列表,感興趣的朋友可以去閱讀原文梧宫,深入了解接谨。

Fragment to Lead Publication from 2015-1
Fragment to Lead Publication from 2015-2
Fragment to Lead Publication from 2015-3
Fragment to Lead Publication from 2015-4
Fragment to Lead Publication from 2015-5

參考文獻:DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01123

作者:鋤草人

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