一度气、抗真菌藥物的分類
? 抗真菌藥大致分為兩性霉素類割按、氟胞嘧啶、吡咯類磷籍、棘白菌素類和其它抗真菌藥物适荣。
? 抗真菌感染治療在臨床上屬于難點，臨床醫(yī)生面臨的最大困難在于診斷院领。在海洋館內(nèi)弛矛，抗真菌藥物的使用多局限于經(jīng)驗性治療和預(yù)防用藥。常見的如企鵝呼吸道真菌感染的預(yù)防和經(jīng)驗性治療比然，鯨豚類呼吸道真菌超標治療丈氓，以及長期使用抗生素導(dǎo)致的真菌過度生長。
? 今天我們僅介紹相對簡單的部分，一旦我們確認需要給予抗真菌治療万俗，如何選擇正確的抗真菌藥物湾笛。抗真菌藥物相對于抗生素品種稀少闰歪，排除掉需要依靠靜脈給藥的嚎研，剩下的可供選擇的藥物就那么幾種，我們需要做的就是理清為數(shù)不多的這幾種藥物课竣。在這里主要講述嘉赎，目前國內(nèi)常用的幾種口服的抗真菌藥物置媳。
二于樟、抗真菌藥物的選擇
? 對于藥物的選擇，我個人分三步思考拇囊。
1.確定/經(jīng)驗性猜測病原菌迂曲，確定病原菌后選擇敏感藥物。
? 在臨床上寥袭，能引起深部真菌感染的病原種類較多路捧，包括念珠菌屬、曲霉菌屬传黄、隱球菌屬杰扫、鐮孢菌屬、賽多孢菌屬膘掰、接合菌屬（根霉章姓、毛霉、根毛霉）识埋。但70~80%的感染是由念珠菌屬凡伊、曲霉菌屬、隱球菌屬所引起窒舟。其中企鵝呼吸道感染多為曲霉菌屬引起系忙，鯨豚類呼吸道真菌超標多為念珠菌屬增殖引起。
? 下面先了解一下常見抗真菌藥對這三種真菌的抗菌活性惠豺。（更詳細的抗菌譜大家可自行百度）
? 由上圖的抗菌譜可知银还，目前國內(nèi)常用的對曲霉菌有效的抗真菌藥為三唑類的伊曲康唑和伏立康唑。筆者曾經(jīng)見過有過使用氟康唑治療企鵝呼吸道感染的案例洁墙，由此可見這并非正確的治療用藥蛹疯。
2.確定感染部位，根據(jù)藥物的藥動學考慮藥物是否能達到感染部位扫俺。
? 在本人多年的臨床工作中苍苞，遇到過的最多真菌感染案例當屬企鵝呼吸道的霉菌感染，此為深部感染；其次為鯨豚類呼吸道真菌超標羹呵，但很少見到肺部組織的深部感染骂际；企鵝消化道真菌感染、鯨豚類消化道檢出真菌也不少見冈欢，但此類感染多見于長期不進食歉铝、胃酸分泌過少的動物。下為內(nèi)窺鏡下一企鵝消化道真菌感染的圖片凑耻。
? 說到消化道的真菌感染太示，筆者必須提醒各位海洋館的水下作業(yè)人員，因為消化道真菌感染不僅存在于動物中香浩，人類同樣可能被感染类缤。以下是本人真實經(jīng)歷，2017年邻吭，身邊一位白鯨馴養(yǎng)員連續(xù)多日均出現(xiàn)了惡心嘔吐餐弱，食欲不振等癥狀，后來去醫(yī)院做胃鏡檢查囱晴。檢查時醫(yī)生發(fā)現(xiàn)這名馴養(yǎng)員食道有一些白色的病灶膏蚓，當時并不知道這是什么，以為只是普通的潰瘍畸写，后來經(jīng)過取樣培養(yǎng)和化驗驮瞧，才發(fā)現(xiàn)這是真菌！那么問題來了枯芬，這名白鯨馴養(yǎng)員的消化道是如何被真菌侵襲的呢论笔？經(jīng)過調(diào)查，該馴養(yǎng)員水下清潔作業(yè)時使用的呼吸嘴破停，因長期保養(yǎng)不當且儲存環(huán)境潮濕翅楼，內(nèi)部滋生了霉菌。長期使用該發(fā)霉的呼吸嘴真慢，最終導(dǎo)致該馴養(yǎng)員食道被真菌感染毅臊。當然，最后這名馴養(yǎng)員在接受醫(yī)院的正規(guī)治療后黑界，病情很快就痊愈了管嬉。萬幸霉菌只是感染了食道，如果感染了呼吸道朗鸠，事情恐怕就不那么簡單了蚯撩。希望該案例能引起各位海洋館從業(yè)者的警惕。
3.不良反應(yīng)烛占，根據(jù)動物的特定情況選擇特定的藥物胎挎。
? 比如患有消化道真菌感染并伴有肝功損傷動物沟启，我們可以選擇不經(jīng)吸收的制霉菌素，慎用可能加重肝臟負擔的伊曲康唑等藥物犹菇。 值得一提的是德迹，念珠菌屬、曲霉菌屬揭芍、隱球菌屬為人體正常菌群胳搞；念珠菌存在于多種鯨豚類呼吸道中，也屬于正常菌群称杨，當長期使用抗生素或自身抵抗力下降時肌毅，可能會致病。另外姑原，企鵝對于曲霉菌十分易感悬而，無論是極地企鵝還是溫帶企鵝都是如此。筆者認為健康強壯的企鵝對少量的真菌存在一定抗性页衙，但對于嚴重的霉菌超標也難以抵抗摊滔。尤其當企鵝處于換羽期，抵抗力明顯下降時店乐，即使少量的真菌對于企鵝來說也是致命的。筆者見過大量死于霉菌侵襲肺部致死的企鵝呻袭，死前因呼吸衰竭導(dǎo)致張口呼吸變得非常明顯眨八，死后解剖可見肺部及氣管有大量的霉菌附著。
三左电、藥物簡介
? ? 現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)發(fā)達廉侧，大部分藥品的詳細資料均可在網(wǎng)上查閱，無需我贅述篓足，個人一般喜歡參考最新一年度的專家共識段誊。因此，在這里只對藥物作簡單介紹栈拖，和個人的一些見解连舍，后面重點講解個人在臨床當中的一些使用方法，僅供參考涩哟。
1.兩性霉素B
? ? 兩性霉素B的優(yōu)點和缺點一樣明顯索赏，不易耐藥且是治療全身性深部真菌感染的首選藥；缺點是價格昂貴贴彼，只能靜脈給藥且副作用一大堆潜腻。 其價格昂貴和不能口服的缺點，限制了該藥品的使用器仗。且該藥品不易購買融涣，在目前海洋館內(nèi)，多為用于企鵝的霧化治療。
2.伊曲康唑
? 價格相對便宜威鹿，有口服制劑妓盲，抗菌譜廣，給藥相對方便专普；口服吸收差悯衬，蛋白利用率高，半衰期長達15~20h檀夹，一天可給藥一次筋粗。但由于臨床的廣泛應(yīng)用，耐藥率相對較高炸渡，有資料顯示其對曲霉菌的抗菌活性相對較差娜亿。常用于企鵝的呼吸道霉菌預(yù)防治療，但用藥時需警惕其肝毒性蚌堵，且伊曲康唑如無必要應(yīng)避免與氟喹諾酮類藥物聯(lián)用买决，聯(lián)用可增加心臟毒性。
3.伏立康唑
? 價格昂貴吼畏，抗菌譜與伊曲康唑接近督赤，但對曲霉菌屬抗菌活性更強。其肝毒性比伊曲康唑更強泻蚊。
4.氟胞嘧啶
? 價格相對低廉躲舌，口服吸收迅速且完全。但抗菌譜相對較窄性雄，且比其他抗真菌藥物更易耐藥没卸。因其易耐藥，臨床上較少單獨使用，考慮與其他抗真菌藥物同用。與兩性霉素合用咐吼，起協(xié)同作用。
5.鹽酸特比奈芬及咪唑類
? 多用于體表真菌的感染煤蚌。特比奈芬可口服，咪唑類多為外用瑰煎。例如我們生活中常用來治腳氣的藥物達克寧铺然，其有效成分為咪康唑，升級版的金達克寧其有效成分為酮康唑酒甸，均為咪唑類抗真菌藥物魄健，差別無非是換藥不換名。
6.制霉菌素
? 制霉菌素分口服制劑和外用劑插勤」潦荩口服后胃腸道不吸收革骨，給常用口服量后血藥濃度極低，對全身真菌感染無治療作用析恋。幾乎全部服藥量自糞便內(nèi)排出良哲。局部外用亦不被皮膚和粘膜吸收。前文所述消化道真菌感染助隧，用此藥可不對肝腎造成影響筑凫。
? 另外，請大家思考并村。耳膚靈的有效成分是制霉菌素巍实，制霉菌素片有效成分也是制霉菌素，為何制霉菌素既可口服又能外用哩牍？您能否例舉其它即可口服又可外用的藥物（不局限于抗真菌藥）棚潦？希望大家先積極思考，例舉出你腦中的答案膝昆，并分析其內(nèi)用外用的機理差異丸边。
部分參考答案：
a.抗生素類：
四環(huán)素類——四環(huán)素軟膏、四環(huán)素片
氟喹諾酮類——左氧氟沙星滴眼液荚孵、左氧氟沙星片
利福平滴眼液妹窖，利福平膠囊
b.中成藥類
云南白藥——云南白藥粉、云南白藥膠囊
c.激素類
地塞米松——地塞米松滴眼液处窥、地塞米松片
d.其它
華素片嘱吗、碘片、碘伏（有效成分均為碘）
7.棘白菌素類
? 價格昂貴滔驾，購買渠道難。買不起用不起俄讹，就不多想了哆致。
四、臨床應(yīng)用
案列1.鯨豚類呼吸道真菌超標
? 鯨豚類呼吸道正常情況下患膛，僅存在少量真菌摊阀，多為白色念珠菌。當機體免疫力下降時踪蹬，或長期使用抗生素導(dǎo)致菌群紊亂時胞此，呼吸道真菌可大量增殖并引起感染。我館有2只鯨豚跃捣，因受環(huán)境影響漱牵，身體不適免疫力下降，呼吸道真菌開始大量繁殖疚漆。取呼吸孔使用孟加拉紅酣胀，25℃下培養(yǎng)48小時刁赦，可見大量真菌。
? 隨后口服伊曲康唑膠囊闻镶，但療效不佳甚脉，后取真菌送檢做藥敏實驗，可見該菌為光滑假絲酵母菌铆农，僅對兩性霉素B和氟胞嘧啶敏感牺氨。隨后開始口服氟胞嘧啶，用藥10日后復(fù)檢墩剖，可見菌群明顯減少猴凹；
繼續(xù)服藥一周后再復(fù)檢，真菌再次大量增殖涛碑，根據(jù)實際情況精堕，考慮氟胞嘧啶已耐藥。隨后用藥效果均不明顯蒲障，因兩性霉素B價格昂貴歹篓、輸液操作困難暫未使用。
因暫無有效口服藥物揉阎，嘗試性使用5‰濃度的F10消毒液進行霧化吸入治療庄撮，最初每日霧化1次，每次5~10分鐘毙籽。霧化一周后復(fù)檢洞斯，可見真菌大量減少，療效顯著坑赡，隨后繼續(xù)霧化烙如，并改為每日兩次霧化，一周后復(fù)檢毅否，真菌再次超標亚铁。
? 雖然，該生物呼吸道真菌超標最終未能治愈螟加，考慮其多次反復(fù)的致病因素和環(huán)境密切相關(guān)徘溢，如環(huán)境不能改善，真菌超標恐難以徹底根治捆探。另外然爆，通過該病例，我們可以觀察到F10消毒液黍图，對于真菌的殺滅效果較好曾雕，且霧化未見任何不良反應(yīng)。
? 另外雌隅，查閱相關(guān)資料可知翻默，光滑假絲酵母菌對多種抗真菌藥物不敏感缸沃，因此用藥時應(yīng)慎重考慮，選擇敏感藥物修械。
案例2.溫帶企鵝呼吸道真菌預(yù)防
? 17年新接到一批溫帶企鵝（麥哲倫企鵝）趾牧，共計17只，按當?shù)卣嚓P(guān)部門要求肯污，在某地進行隔離檢疫1月翘单。檢疫地區(qū)環(huán)境惡劣，恰逢梅雨季節(jié)蹦渣，雨水較多哄芜。經(jīng)檢測，環(huán)境內(nèi)霉菌大量超標柬唯，基本上超標到無法計數(shù)的程度认臊；檢疫前期僅口服伊曲康唑（5mg/kg，q12h）锄奢，隨后部分動物開始出現(xiàn)失晴，食欲下降、體重下降拘央、靠墻站立涂屁、張口呼吸、甩痰等癥狀灰伟，根據(jù)環(huán)境實際情況考慮拆又，認為是霉菌感染。隨后采取了以下措施：
? 1.患病動物與健康動物隔離飼養(yǎng)栏账，每周檢測體重變化帖族。
? 2.加強環(huán)境消毒。該隔離場所有兩間隔離室挡爵，分別為A隔離室及B隔離室盟萨。白天將企鵝全部集中于A飼養(yǎng)，B徹底清掃消毒后進行通風了讨、干燥，并一直保持使用紫外線燈進行照射消毒制轰。夜間全部企鵝轉(zhuǎn)移至B飼養(yǎng)前计，同時對A進行徹底清掃消毒，并一直保持使用紫外線燈照射消毒垃杖。同時配合使用杜邦衛(wèi)可男杈、F10等消毒液，對房間內(nèi)進行噴灑消毒调俘。如此可以保證伶棒，即使在條件最惡劣的情況下旺垒，也盡可能地減少霉菌。
? 3.用藥治療肤无。持續(xù)口服伊曲康唑先蒋，并早上使用伏立康唑注射液進行霧化（1mg/ml*15分鐘），下午使用F10（5‰濃度*15分鐘）宛渐。
? 4.加強營養(yǎng)竞漾。對于消瘦、懷疑霉菌感染的企鵝窥翩，在用藥的同時业岁，保證每日進食餌料量，如不主動進食寇蚊，考慮人工強制塞喂笔时。
? 經(jīng)過長時間的治療，大部分食欲下降的企鵝食欲開始緩慢恢復(fù)仗岸。在檢疫的40天內(nèi)允耿，無一例死亡案例。后轉(zhuǎn)移至館內(nèi)飼養(yǎng)爹梁，但館內(nèi)環(huán)境仍然存在霉菌右犹，仍堅持霧化和治療。但陸續(xù)有企鵝死亡姚垃，解剖后可見呼吸道有大量真菌念链。
? 經(jīng)驗總結(jié)：最先死亡或霉菌感染的企鵝，多為患有腫腳病积糯、消瘦掂墓，導(dǎo)致免疫力偏低的個體。當企鵝出現(xiàn)體重持續(xù)下跌的情況時看成，應(yīng)慎重對待君编。洪氏環(huán)企鵝體重低于4kg時，應(yīng)加強照顧川慌，增重增強免疫吃嘿；低于3.5kg，屬于消瘦梦重，抵抗力等下降明顯兑燥；大多數(shù)重癥企鵝其體重低于3kg，大概率預(yù)后不良琴拧。另外降瞳，部分場館會使用咽拭子從企鵝氣管做真菌培養(yǎng)，以此判斷是否存在真菌感染蚓胸。本人也做過多次咽拭子挣饥，但從最終結(jié)果來看除师，咽拭子并不準確，培養(yǎng)出真菌并不代表一定被感染扔枫，未培養(yǎng)出真菌也不能說明動物健康汛聚。究其原因，個人認為與整個采樣培養(yǎng)過程的諸多環(huán)節(jié)相關(guān)茧吊，例如取樣是是否接觸到口腔贞岭。以個人愚見，應(yīng)該從生物的體重變化搓侄、食欲變化瞄桨、活動情況（離群？）讶踪、呼吸狀態(tài)等多個維度去觀察芯侥，必要時可以考慮進行血檢。
? 19年再次檢疫一批洪氏環(huán)企鵝乳讥，基本應(yīng)對措施如上柱查，但增加使用了兩性霉素B進行霧化治療（1mg/ml*15分鐘），效果較好云石。霧化吸入與靜脈注射兩性霉素B治療肺部真菌感染療效相當唉工，霧化吸入通過局部給藥減少用藥劑量，避免或減輕了靜脈用藥所引起的不良反應(yīng)汹忠。為了節(jié)約成本淋硝，通常考慮多個企鵝同時進行霧化治療宽菜。
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