解決人類疾病是所有生物醫(yī)學(xué)研究的最終目的。但是我們沒辦法用人類來進(jìn)行更多、更深入的探索和嘗試,比如我們不能在人體上不斷嘗試各種不確定療效的藥物却嗡,這不符合人倫常理。因此我們必須通過各種層次的實驗?zāi)P蛠磉M(jìn)行研究嘹承。例如細(xì)胞窗价,組織,動物模型叹卷。動物模型無疑是最好的選擇撼港,因為動物是一個完整的生物體,與在人工條件下培養(yǎng)的細(xì)胞和組織相比更為接近人豪娜。但是餐胀,我們也要認(rèn)識到雖然人與動物之間的基因相似性高的出乎一般人的預(yù)料,但是我們之間的差異非常大瘤载。我們需要構(gòu)建一個無限接近于人的動物模型。
人源化小鼠成為了我們必然的選擇卖擅。
顧名思義鸣奔,人源化小鼠就是在小鼠體內(nèi)生成人類的某些組織墨技,器官,細(xì)胞等等挎狸。然后在人源化小鼠身上構(gòu)建疾病模型扣汪,研究人的致病機(jī)制。幾乎完美锨匆!但事實沒那么容易崭别。
廣義來說,在小鼠體內(nèi)表達(dá)一種人的分子(如轉(zhuǎn)基因鼠)恐锣,移植人的細(xì)胞茅主,長出人的組織(如人肝臟)都可以算是人源化動物動物。限于專業(yè)局限土榴,這里我只能講一點跟免疫系統(tǒng)有關(guān)的诀姚,以及與病毒感染相關(guān)的人源化小鼠的內(nèi)容,其他的人源化動物的研究大家可以再去檢索玷禽。
把人的免疫系統(tǒng)“塞”進(jìn)小鼠體內(nèi)分幾步赫段?
這個不是簡單的把大象塞冰箱里的問題,而是再把一只大象塞冰箱里的問題矢赁,即糯笙,打開門,把前一只大象拉出來撩银,再把這一只大象塞進(jìn)去炬丸。解釋起來也很簡單,因為小鼠體內(nèi)有自己的免疫系統(tǒng)蜒蕾,首先要構(gòu)建一個免疫缺陷的小鼠稠炬,即沒有鼠源的免疫系統(tǒng),然后才能把人的免疫系統(tǒng)放進(jìn)去咪啡。為了使小鼠的免疫系統(tǒng)缺陷首启,常見的需要突變小鼠體內(nèi)相關(guān)基因,例如Prkdc撤摸,Il2rgamma,Rag1/2等基因毅桃。這些基因某一個或者幾個聯(lián)合缺陷,可以導(dǎo)致小鼠免疫系統(tǒng)發(fā)育水平降到很低准夷,并且能很好的容納人的免疫系統(tǒng)钥飞。
解決了去除已經(jīng)在冰箱里的大象的問題,現(xiàn)在的問題是把另外一只大象放進(jìn)去衫嵌,既把人的免疫系統(tǒng)植入小鼠读宙。最初的人源化小鼠是把人外周血白細(xì)胞直接輸入小鼠體內(nèi)。這樣做似乎很簡便楔绞,但是也存在一些問題结闸,例如人外周血白細(xì)胞大部分都是發(fā)育成熟的免疫細(xì)胞唇兑,同時白細(xì)胞在組織和外周血中的分布并不完全相同,因此不能說這樣就在小鼠重現(xiàn)了人的免疫系統(tǒng)桦锄。另外一個比較大的問題是免疫排斥扎附,也就是移植物抗宿主反應(yīng)(GVHD),這導(dǎo)致了這個模型穩(wěn)定存在的時間較短结耀,估計在4周以內(nèi)留夜。也有研究說12-15天就能發(fā)生GVHD的,因此不能進(jìn)行長時間跨度的研究图甜。
目前最好的解決方法是移植造血干細(xì)胞(HSC)碍粥。理論上造血干細(xì)胞可以發(fā)育成為血液系統(tǒng)的紅細(xì)胞、血小板以及免疫細(xì)胞具则。這種操作可以算是真正在小鼠體內(nèi)構(gòu)建了免疫系統(tǒng)即纲,免疫細(xì)胞經(jīng)歷了從干細(xì)胞,發(fā)育成為具有免疫功能的過程博肋,而且可源源不斷產(chǎn)生免疫細(xì)胞低斋,更進(jìn)一步的模擬了人體的真實情況。
但是匪凡,這樣也沒有萬事大吉膊畴。。病游。雖然有了干細(xì)胞唇跨,但是在小鼠體內(nèi),干細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)育的環(huán)境衬衬,假如胸腺买猖、骨髓還都是小鼠的。因此滋尉,在這領(lǐng)域內(nèi)玉控,發(fā)現(xiàn)人源化小鼠的缺陷,繼續(xù)改造人源化小鼠狮惜,使其進(jìn)一步的接近于人體高诺,是這個領(lǐng)域內(nèi)的重要的研究課題之一。
為了在小鼠體內(nèi)構(gòu)造適合淋巴細(xì)胞發(fā)育的環(huán)境碾篡,可以同時植入人的肝臟組織和胸腺組織虱而,這不僅賦予了類似人胸腺的發(fā)育環(huán)境,同時也可以促進(jìn)髓系細(xì)胞的發(fā)育开泽。
而為了進(jìn)一步促進(jìn)髓系細(xì)胞的發(fā)育牡拇,有科學(xué)家在小鼠體內(nèi)構(gòu)建了人的骨髓組織。
為了使小鼠體內(nèi)發(fā)育出良好的人源淋巴結(jié)組織,在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)基因表達(dá)相應(yīng)的細(xì)胞因子诅迷。
為了促進(jìn)人的紅細(xì)胞和血小板的生成佩番,進(jìn)一步抑制小鼠的巨噬細(xì)胞的功能等等众旗。
為了人的HBV罢杉,HCV感染,構(gòu)建了人源的肝臟組織贡歧。
滩租。。利朵。
作者本人是從事與病毒感染和免疫相關(guān)的研究律想,就我了解,人源化小鼠應(yīng)用較為成熟的是腫瘤研究領(lǐng)域绍弟,PDX模型是評價抗腫瘤療效的重要模型技即。另外,以人體免疫系統(tǒng)為靶標(biāo)的感染性疾病也是其應(yīng)用較多的領(lǐng)域樟遣,例如HIV感染而叼,EBV感染等。此外豹悬,人源化小鼠也是研究人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)的重要模型葵陵。