鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡赏胚、細(xì)胞壞死访娶、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制是觉阅，在二價鐵或酯氧合酶的作用下崖疤，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)體過氧化典勇，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡劫哼；此外，還表現(xiàn)在抗氧化體系（脂質(zhì)過氧化物）的表達(dá)量GPX4的降低痴柔。
鐵死亡主要特征：
（1）細(xì)胞形態(tài)方面沦偎，鐵死亡會導(dǎo)致細(xì)胞線粒體變小，膜密度增高咳蔚，嵴減少豪嚎。細(xì)胞核中形態(tài)變化不明顯。
（2）細(xì)胞成分方面谈火，鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高侈询，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化糯耍。
鐵死亡的機制：
1.基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述扔字，GPX4酶的是唯一一個用于脂質(zhì)體過氧化物的GPX(谷胱甘肽過氧化物酶)。GPX4作用體現(xiàn)于温技，GPX4可以使得脂質(zhì)過氧化的過氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基革为，失去其過氧化物的活性《媪郏基于GPX4的酶的活性震檩，主要靶標(biāo)有：System Xc-體系、谷氨酸-半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶抛虏、ND脫氫酶博其、(半胱氨酸)消耗等等。
（2）GPX4失活：如1所述迂猴，除了間接作用于激活GPX4酶的GSH慕淡，還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑沸毁、鯊烯合酶峰髓、HMG-CoA還原酶。（3）鐵離子裝載與鐵離子還原：向細(xì)胞鐵輸入鐵離子以清，并且保證鐵離子以二價鐵的形式存在儿普，可啟動脂質(zhì)體過氧化崎逃。
以上屬于白嫖內(nèi)容掷倔，接下來是近十年的關(guān)于鐵死亡的研究。著重5分以上的文章進(jìn)行總結(jié)个绍。
2011年就發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的鐵增加會導(dǎo)致細(xì)胞死亡勒葱，歸結(jié)于氧化應(yīng)激，并未進(jìn)行基質(zhì)相關(guān)的解釋巴柿，看看下面是2011年的文章報道的內(nèi)容凛虽。
1.大腦缺氧性損傷后鐵在引起腦室周圍白質(zhì)（PWM）損傷中的作用中，在PWM中檢查了與鐵攝取有關(guān)的鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRP）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的表達(dá)广恢。 除了增加PWM中鐵的含量外凯旋，Perls的鐵染色還顯示了組織中主要的小膠質(zhì)細(xì)胞（AMC）中細(xì)胞內(nèi)鐵的增加。 響應(yīng)缺氧钉迷，PWM和AMC中IRP1至非，IRP2和TfR的蛋白質(zhì)水平顯著增加。 在原代小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中糠聪，鐵螯合劑去鐵胺的給藥減少了鐵誘導(dǎo)的活性氧和氮物種以及促炎細(xì)胞因子（例如腫瘤壞死因子-α和白介素-1β）的產(chǎn)生荒椭。 用來自缺氧小膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基處理的原發(fā)少突膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出降低的谷胱甘肽水平，增加的脂質(zhì)過氧化作用舰蟆，上調(diào)的caspase-3表達(dá)和減少的增殖趣惠。 用去鐵胺處理的低氧小膠質(zhì)細(xì)胞在條件培養(yǎng)基上處理后，將其恢復(fù)至對照水平身害。 此外味悄，少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡減少。?
疾菜臁：腦損傷
處理藥物：去鐵胺
機制：?響應(yīng)缺氧侍瑟，PWM和AMC中IRP1，IRP2和TfR的蛋白質(zhì)水平顯著增加界赔，用來自缺氧小膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基處理的原發(fā)少突膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出降低的谷胱甘肽水平丢习，增加的脂質(zhì)過氧化作用牵触，上調(diào)的caspase-3表達(dá)和減少的增殖。
2.腦鐵超負(fù)荷在腦出血（ICH）后腦損傷中起有害作用咐低，米諾環(huán)素在體外可充當(dāng)鐵螯合劑并減少鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡揽思。ICH后，可 增加血清總鐵和腦非血紅素鐵见擦，但是米諾環(huán)素治療后可逆轉(zhuǎn)這些變化钉汗。 Minocycline還減少了ICH誘導(dǎo)的腦鐵處理蛋白和神經(jīng)元死亡的上調(diào)，目前的研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素減少了ICH和鐵引起的腦損傷后的鐵超負(fù)荷鲤屡。米諾環(huán)素是小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制劑损痰。 米諾環(huán)素對ICH患者可能非常有用，因為鐵蓄積和小膠質(zhì)細(xì)胞活化均會導(dǎo)致ICH后的腦損傷酒来。
疾猜础：腦出血后腦損傷
處理藥物：米諾環(huán)素
機制：?Minocycline還減少了ICH誘導(dǎo)的腦鐵處理蛋白和神經(jīng)元死亡的上調(diào)，目前的研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素減少了ICH和鐵引起的腦損傷后的鐵超負(fù)荷
感興趣的朋友可以去看看這個去鐵胺堰汉，很早以前用于治療肝癌的研究辽社，可以抗氧化應(yīng)激。
3.神經(jīng)元中鐵處理的特征仍然缺乏翘鸭，結(jié)果相互矛盾且不完整滴铅。 特別是，在生理條件下就乓，在衰老和神經(jīng)退行性疾病中汉匙，非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）的相關(guān)性尚未確定。 本研究探討了NTBI進(jìn)入原代海馬神經(jīng)元的機制生蚁，并評估了鐵升高對神經(jīng)元活力的影響噩翠。 基于熒光的單細(xì)胞分析顯示細(xì)胞外游離Fe（2）（NTBI池的主要成分）的增加足以促進(jìn)Fe（2）進(jìn)入和N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）的活化∈厣欤或電壓操作的鈣通道（VOCCs）顯著增強該途徑绎秒，與細(xì)胞內(nèi)Ca（2）濃度（[Ca（2）]（i）的變化無關(guān)。 Fe（2）流入的增強伴隨著活性氧（ROS）產(chǎn)生的相應(yīng)升高和神經(jīng)元對死亡的更高敏感性尼摹。 有趣的是见芹，老年文化中鐵的脆弱性增加。 清除線粒體ROS是對鐵超負(fù)荷最有效的保護(hù)性治療蠢涝，能夠保持線粒體膜電位并保護(hù)這些細(xì)胞器的形態(tài)完整性玄呛。
疾病：神經(jīng)退行性變
處理藥物：NTBI
機制：NTBI促進(jìn)鐵進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和二，并且增加了NMDAR的活化徘铝，鐵內(nèi)流后增強了活性氧水平，并且使神經(jīng)元對鐵死亡增敏。
4.腦出血（ICH）是中風(fēng)的毀滅性形式惕它。 在這項研究中怕午，我們檢查了膠原酶誘導(dǎo)的ICH在12個月大小鼠體內(nèi)的鐵螯合劑去鐵胺（DFX）的療效。 紋狀體內(nèi)注射膠原酶可誘發(fā)腦出血淹魄。 ICH后6小時施用去鐵胺（200 mg / kg郁惜，腹膜內(nèi)）或媒介，然后每12小時施用3天甲锡。 在ICH后第1天和第3天檢查神經(jīng)功能缺損兆蕉。 DFX處理1或3天后將小鼠殺死，以檢查鐵沉積缤沦，神經(jīng)元死亡虎韵，氧化應(yīng)激，小膠質(zhì)細(xì)胞/星形膠質(zhì)細(xì)胞活化缸废，中性粒細(xì)胞浸潤包蓝，腦損傷量以及腦水腫和腫脹。 膠原酶誘導(dǎo)的ICH在第3天導(dǎo)致血腫周圍區(qū)域鐵超載呆奕。全身性DFX給藥可減少鐵累積和神經(jīng)元死亡行贪，減少活性氧的產(chǎn)生愕难，并減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化和中性粒細(xì)胞浸潤趾痘，而不影響星形膠質(zhì)細(xì)胞淀歇。?
疾残钛酢：腦出血
處理藥物：去鐵胺
機制：無南誊，僅表型研究咒唆。
以上就是2011年關(guān)于鐵死亡的研究硼补，基本上和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)冒嫡，這些人如果當(dāng)時提出來鐵死亡拇勃，估計順手就發(fā)CNS了。
接下來就到了2012年孝凌，鐵死亡最早的文獻(xiàn)報道是2012年的一篇CELL,這里發(fā)現(xiàn)了鐵死亡方咆，也是唯一一篇神作。
非細(xì)胞凋亡形式的細(xì)胞死亡可促進(jìn)一些腫瘤細(xì)胞的選擇性消除或在特定病理狀態(tài)下被激活蟀架。 致癌的RAS選擇性致死小分子erastin觸發(fā)了一種獨特的鐵依賴性非凋亡性細(xì)胞死亡形式瓣赂，我們將其稱為ferroptosis。 Ferroptosis依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵片拍，但不依賴于其他金屬煌集，并且在形態(tài)學(xué)，生物化學(xué)和遺傳上不同于細(xì)胞凋亡捌省，壞死和自噬苫纤。 我們將小分子ferrostatin-1鑒定為癌細(xì)胞中鐵蛋白沉積癥的有效抑制劑和器官型大鼠腦片中谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，表明這兩個過程之間存在相似性。 事實上卷拘，像谷氨酸一樣喊废，erastin抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白攝取胱氨酸（系統(tǒng)x（c）（ - ）），以前的文章中介紹過這個栗弟，在細(xì)胞的抗氧化防御中產(chǎn)生空白并最終導(dǎo)致鐵依賴性氧化死亡操禀。 因此，ferroptosis的激活導(dǎo)致某些癌細(xì)胞的非凋亡性破壞横腿，而抑制該過程可以保護(hù)生物體免于神經(jīng)變性颓屑。
疾病：腦損傷
藥物：erastin 首次鑒定促進(jìn)鐵死亡耿焊，在致癌RAS背景下揪惦，ferrostain-1用于抑制鐵死亡，柳氮磺嘧啶可以發(fā)揮和erastin 同樣功能
機制：erastin 和RSL3都屬于癌基因RAS誘導(dǎo)死亡的小分子罗侯，erastin的靶點是VDAC2/3器腋，erastin抑制了XC系統(tǒng)，從而引起細(xì)胞脂質(zhì)過氧化钩杰，促進(jìn)了鐵死亡過程纫塌。線粒體并非ROS的來源，NOX是ROS 的主要來源
進(jìn)入2013年讲弄，還是沒有多少人研究這個東西措左。
1. 在荷瘤雄性大鼠的放射治療（RT）期間研究了含礦物質(zhì)鐵水（ICW）作為飲用水的作用。 結(jié)果表明避除， 與對照相比怎披，照射前給予礦泉水會導(dǎo)致照射后第1天和第21天的超螺旋DNA指數(shù)降低，以及在實驗第21天的單細(xì)胞培養(yǎng)和明顯減少的腫瘤體積瓶摆，與ICW的促鐵死亡作用有關(guān)凉逛。?
2.多激酶抑制劑索拉非尼目前是晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的參考治療。 在我們的報告中群井，我們檢查了索拉非尼對HCC細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用状飞。 我們報告說，通過使用鐵螯合劑去鐵胺（DFX）實現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)鐵存儲的耗竭驚人地保護(hù)了HCC細(xì)胞免受索拉非尼的細(xì)胞毒作用书斜。 不能通過干擾細(xì)胞凋亡或自噬性細(xì)胞死亡等常規(guī)形式的程序性細(xì)胞死亡來解釋細(xì)胞內(nèi)鐵存儲耗盡的保護(hù)作用诬辈。 我們還發(fā)現(xiàn)DFX不能阻止索拉非尼達(dá)到其細(xì)胞內(nèi)靶激酶。 相反菩佑，細(xì)胞內(nèi)鐵存儲的耗盡阻止索拉非尼在HCC細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激自晰。 我們檢查了索拉非尼可能發(fā)揮類似于鐵死亡的細(xì)胞毒性作用的可能性，鐵死亡是一種細(xì)胞死亡形式稍坯，其中鐵依賴性氧化機制起著關(guān)鍵作用酬荞。 與這種可能性相一致搓劫，我們發(fā)現(xiàn)先前報道可調(diào)節(jié)鐵絲網(wǎng)的藥理抑制劑（ferrostatin-1）和遺傳程序（RNA對IREB-2的干擾）可輕易阻止索拉非尼在HCC細(xì)胞中的細(xì)胞毒性作用。2011年居然還有一篇用去鐵胺治療肝癌的報道混巧，分?jǐn)?shù)還挺高的枪向。作者你怎么解釋？
疾策值场：肝癌
藥物秘蛔，去鐵胺，索拉菲尼
機制：索拉菲尼可以引起肝癌細(xì)胞氧化應(yīng)激傍衡，并且別去鐵胺逆轉(zhuǎn)深员，通過促進(jìn)肝癌細(xì)胞的鐵死亡，發(fā)揮作用蛙埂。去鐵胺并非通過ras-raf-mak-erk途徑發(fā)揮作用倦畅。去鐵胺增加了HIF-2α的轉(zhuǎn)錄，但是預(yù)先進(jìn)行鐵飽和會使去鐵胺誘導(dǎo)HIF-2α的作用逆轉(zhuǎn)绣的。其發(fā)揮作用需要消耗細(xì)胞內(nèi)鐵池叠赐。并且索拉菲尼誘導(dǎo)HCC死亡是通過鐵死亡途徑進(jìn)行，抑制蛋白質(zhì)鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-2(IREB2和應(yīng)用鐵抑素-1均可以抑制索拉菲尼誘導(dǎo)鐵死亡屡江。
思考：HIF-2α在鐵死亡中升高芭概，會不會在高表達(dá)HIF-2α的細(xì)胞系中會存在鐵死亡天然抗性。
3.綜述報道：缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α介導(dǎo)廣泛的惩嘉，進(jìn)化上保守的罢洲，內(nèi)源性的缺氧適應(yīng)性程序，并且HIF途徑的組分的操作在許多人神經(jīng)疾病和實驗?zāi)Ｐ椭芯哂猩窠?jīng)保護(hù)作用宏怔。 在這篇綜述中奏路，我們詳細(xì)討論了缺氧適應(yīng)的一個方面的分子組成部分，并提供了該途徑中哪些目標(biāo)似乎最成熟以預(yù)防和修復(fù)神經(jīng)變性的觀點臊诊。 此外，我們強調(diào)了HIF脯氨酰羥化酶作為金屬螯合劑對體外培養(yǎng)的有益作用以及神經(jīng)疾病動物模型的新興靶點的作用
4.小鼠海馬細(xì)胞系HT22是研究內(nèi)源性氧化應(yīng)激后果的出色模型斜脂。 細(xì)胞外谷氨酸的添加通過阻斷谷氨酸-胱氨酸逆轉(zhuǎn)運系統(tǒng)x（c）（-）消耗了谷胱甘肽（GSH）細(xì)胞抓艳。 GSH是神經(jīng)元中的主要抗氧化劑，其耗盡會誘導(dǎo)一個明確的細(xì)胞死亡程序帚戳，稱為氧沉著癥玷或，這可能與非凋亡性細(xì)胞死亡的鐵依賴形式同義。 氧化病的特征在于活性氧的增加和細(xì)胞死亡前鈣離子的大量涌入片任。 我們發(fā)現(xiàn)由Ca（2）通道ORAI1偏友，而不是Ca（2）傳感器STIM1或STIM2的下調(diào)引起的谷氨酸抗性HT22細(xì)胞中存儲操作鈣進(jìn)入（SOCE）的顯著減少。 SOCE的藥理學(xué)抑制作用類似于小干擾RNA抑制ORAI1的模仿对供。 誘導(dǎo)細(xì)胞死亡程序后的長期鈣活細(xì)胞成像顯示通過ORAI1敲低Ca（2）陽性細(xì)胞的特定減少位他。這篇文章提示細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激作用并不只是鐵增多氛濒，也可能是鈣增多誘發(fā)的。
接下來是2014年鹅髓，逐漸進(jìn)入鐵死亡研究的爆發(fā)階段舞竿。而且呈現(xiàn)出高分段文章比例特別高（12/16）
1.Ferroptosis是由特定腫瘤類型的小分子和過度表達(dá)致癌RAS的工程細(xì)胞誘導(dǎo)的非凋亡形式的細(xì)胞死亡。 然而窿冯，它在非轉(zhuǎn)化細(xì)胞和組織中的相關(guān)性尚未開發(fā)并且仍然是神秘的骗奖。 在這里，我們提供直接的遺傳證據(jù)表明谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）的敲除導(dǎo)致病理相關(guān)形式的ferroptosis細(xì)胞死亡醒串。 使用誘導(dǎo)型Gpx4（ - / - ）小鼠执桌，我們闡明了谷胱甘肽/ Gpx4軸在預(yù)防脂質(zhì)氧化誘導(dǎo)的急性腎衰竭和相關(guān)死亡中的重要作用。 這篇文章同時說明了鐵集聚氧化應(yīng)激也會導(dǎo)致正常細(xì)胞的死亡過程芜赌，所以鼻吮，全身應(yīng)用GPX4治療是會產(chǎn)生很大副作用的。
疾步瞎摹：急性腎衰竭
藥物：多種藥物
機制：GPX4缺乏可以誘導(dǎo)鼠急性腎衰竭并增加死亡椎木，這種機制是促進(jìn)了腎鐵死亡途徑進(jìn)行，鐵死亡是來源于線粒體外的脂質(zhì)過氧化促發(fā)的博烂，在鐵死亡過程中釋放了多種脂質(zhì)介質(zhì)香椎，Gpx4基因缺失的小鼠積累了更多的單溶酶-CL(MCL)(圖5C)以及過氧化氫分子形式的游離脂肪酸，包括亞油酸禽篱、花生四烯酸和二十二碳六烯酸畜伐，花生四希酸代謝產(chǎn)物在GPX4缺乏小鼠中表達(dá)更多，并且可以促進(jìn)鐵死亡躺率。用脂溶性抗氧化劑癸魯比醌及其線粒體靶向化學(xué)類似物米托醌甲磺酸鹽(MitoQ)處理的細(xì)胞玛界，需要100倍高的MitoQ濃度來防止鐵下垂(圖3e)，這是通過用FCCP(補充圖3D)18使靶向抗氧化劑去局部化來支持的悼吱。這意味著鐵下垂誘導(dǎo)的OMM破壞是通過一種不適用于線粒體靶向抗氧化治療的機制進(jìn)行的慎框。
關(guān)鍵詞：脂代謝，GPX4
2.受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）介導(dǎo)的壞死被認(rèn)為是導(dǎo)致缺血再灌注損傷（IRI）實質(zhì)細(xì)胞壞死調(diào)節(jié)的壞死病理生理學(xué)主要途徑后添，并且是Fas相關(guān)蛋白和死亡域（FADD）或caspase-8丟失會使組織自發(fā)性壞死性增敏笨枯。 在這里，我們證明腎小管對FADD或caspase-8的基因消融后不會對壞死致敏遇西，并且RIPK1抑制劑necrostatin-1（Nec-1）不能保護(hù)新鮮分離的腎小管免受缺氧性損傷馅精。 相反，如IRI和草酸鹽晶體誘發(fā)的急性腎損傷模型中的活體顯微鏡檢查所證明粱檀，鐵壞死直接導(dǎo)致腎小管同步壞死洲敢。 為了在體內(nèi)抑制鐵死亡，我們生產(chǎn)了一種新型的第三代鐵制他汀類藥物（稱為16-86）茄蚯，與同類的第一類復(fù)合鐵制他汀類藥物1相比压彭，它對代謝和血漿更穩(wěn)定睦优，而且效能更強（Fer-1）。 即使在IRI異常嚴(yán)重的情況下哮塞，16-86仍可發(fā)揮強大的保護(hù)作用刨秆，其作用是以前在任何鼠類環(huán)境下都無法生存的。 另外忆畅，16-86進(jìn)一步增強了由壞死抑制素和抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)變的化合物聯(lián)合治療所介導(dǎo)的對IRI的強保護(hù)作用衡未。 因此，腎小管代表的組織對FADD或caspase-8的丟失不敏感家凯。 最后缓醋，鐵死亡可介導(dǎo)缺血性和中毒性腎壞死，這可能是鐵制他汀類藥物和聯(lián)合治療的治療靶標(biāo)绊诲。
疾菜土弧：腎臟缺血再灌注損傷
藥物：鐵抑素
機制：文中牽涉表型研究，并未深入探討機制掂之，提出了RIPK3介導(dǎo)的IRI是通過鐵死亡進(jìn)行抗俄，并且可以被鐵死亡抑制劑抑制，這里作者合成了一種新型鐵死亡抑制劑世舰。
3.通過反向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)xc（ - ）交換胞外胱氨酸用于細(xì)胞內(nèi)谷氨酸动雹，涉及許多病理學(xué)。 長期以來一直在尋找以高效力抑制系統(tǒng)xc（ - ）活性的藥理學(xué)試劑跟压，但仍然難以捉摸胰蝠。 在這項研究中，我們報告小分子erastin是一種有效的選擇性系統(tǒng)xc（ - ）抑制劑震蒋。 RNA測序顯示茸塞，胱氨酸 - 谷氨酸交換的抑制導(dǎo)致ER應(yīng)激反應(yīng)的激活和CHAC1的上調(diào)，為系統(tǒng)xc（ - ）抑制提供藥效學(xué)標(biāo)記查剖。 我們還發(fā)現(xiàn)钾虐，臨床上批準(zhǔn)的抗癌藥物索拉非尼，但不是其他激酶抑制劑梗搅，抑制系統(tǒng)xc（ - ）功能禾唁，并可以觸發(fā)ER應(yīng)激和ferroptosis。 在對醫(yī)院記錄和不良事件報告的分析中无切，我們發(fā)現(xiàn)與使用其他激酶抑制藥物治療的患者相比，接受索拉非尼治療的患者表現(xiàn)出獨特的代謝和表型改變丐枉。 最后哆键，使用遺傳方法，我們發(fā)現(xiàn)新的基因在對細(xì)胞凋亡有抗性的細(xì)胞中顯著上調(diào).? 是不是越來越有內(nèi)味了瘦锹。前面還說了索拉菲尼和去鐵胺聯(lián)合用藥的來著籍嘹。這里請注意這個東西SLC7A11
疾采量：多種癌癥
藥物：多種藥物。
機制：我們觀察到ERASTIN和RSL3可殺死HT-1080和CALU-1MCTS辱士。erastin和rsl3的作用均被Fer-1挽救泪掀，而β-ME如預(yù)期那樣抑制erastin的致死性，但不抑制rsl3的致死性颂碘，是否缺氧并不能阻斷erastin誘導(dǎo)鐵死亡效應(yīng)异赫。我們證明erastin(1)抑制谷氨酸的釋放，而一種非致命性的(Yagoda等人头岔，2007年)erastin類似物(erastin-A8塔拳，2)不抑制谷氨酸的釋放。其次峡竣，我們發(fā)現(xiàn)靠抑，Erastin處理和用兩個獨立的siRNA之一沉默SLC7A11都導(dǎo)致了顯著的、定量上相似的谷氨酸釋放抑制适掰；用兩個獨立的siRNA沉默系統(tǒng)L轉(zhuǎn)運子亞單位SLC7A5對基礎(chǔ)或Erastin介導(dǎo)的谷氨酸釋放的抑制沒有影響颂碧，證明了erastin是通過胱氨酸耗竭發(fā)揮作用。由erastin上調(diào)的幾個基因與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)通路的eIF2alpha-ATF4分支的激活有關(guān)(例如类浪，ATF3载城、DDIT3、DDIT4[醬等人戚宦，2004年个曙；Whitney等人，2009年])受楼。erastin處理(5μM垦搬，7hr)導(dǎo)致eIF2α磷酸化和ATF4在蛋白水平上上調(diào)，CHAC1上調(diào)可能是接觸Erastin和其他耗盡細(xì)胞半胱氨酸或半胱氨酸的藥物時有用的轉(zhuǎn)錄PD標(biāo)記艳汽。這可能對檢測系統(tǒng)XC?功能的其他潛在抑制劑是有用的猴贰。索拉菲尼抑制XC系統(tǒng)，并且是在一個較窄的濃度范圍內(nèi)河狐。AKR1C家族成員(以及潛在的其他基因)的過表達(dá)可能通過增強鐵死亡過程中質(zhì)膜氧化破壞下游產(chǎn)生的反應(yīng)醛的解毒作用來賦予對erastin的部分抗性米绕。
關(guān)鍵字：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，XC馋艺，GPX4栅干，ROS, AKR1C ,CHAC1,eIF2alpha-ATF4
4.谷氨酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病的主要原因。 在這里捐祠，我們確定了這一過程的小分子抑制劑碱鳞。 我們在神經(jīng)細(xì)胞上篩選激酶抑制劑文庫，并鑒定Flt3和PI3Kα抑制劑作為抗谷氨酸毒性的有效保護(hù)劑踱蛀。 兩種抑制劑均可阻止神經(jīng)元細(xì)胞中活性氧（ROS）的產(chǎn)生窿给，線粒體超極化和脂質(zhì)過氧化贵白，但它們通過不同的分子機制來實現(xiàn)。 PI3Kα抑制劑通過誘導(dǎo)消除的谷胱甘肽水平的部分恢復(fù)和細(xì)胞內(nèi)氨基酸的積累來保護(hù)細(xì)胞崩泡，而Flt3抑制劑防止脂質(zhì)過氧化禁荒，谷氨酸介導(dǎo)的毒性的關(guān)鍵機制。 我們還證明了谷氨酸毒性涉及鐵蛋白沉積癥角撞，壞死和AIF依賴性細(xì)胞凋亡的組合呛伴。 我們通過使用這些激酶和多種細(xì)胞類型的多種抑制劑來確認(rèn)保護(hù)作用。這篇其實可以用來對鐵死亡誘導(dǎo)不同效應(yīng)的抑制作用研究靴寂。
疾擦资瘛：神經(jīng)退行性疾病
藥物：FLT3和PI3Ka抑制劑（E21，L13）
機制：PI3Ka抑制劑通過部分恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)GSH水平來防止早期壞死細(xì)胞死亡百炬，而FLT3抑制劑通過直接阻止多不飽和脂肪酸(PUFAs)的氧化來減少壞死細(xì)胞和AIF依賴的凋亡細(xì)胞死亡褐隆。我們認(rèn)為線粒體超極化是谷氨酸氧化毒性的關(guān)鍵功能之一，并且E21和L13都能阻止線粒體超極化剖踊。我們發(fā)現(xiàn)谷氨酸處理HT22細(xì)胞時caspase3/7不被激活(圖3A)庶弃，而AIF在谷氨酸處理后10小時內(nèi)從線粒體移位到細(xì)胞核(圖3B)。值得注意的是德澈，E21抑制了AIF的易位歇攻，而L13在5mM谷氨酸存在下不能完全取消這一過程，L13對細(xì)胞早期壞死有保護(hù)作用梆造，但對晚期凋亡無保護(hù)作用缴守。相反，E21有效地防止了壞死和凋亡細(xì)胞死亡镇辉，TCA活性可能直接導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生屡穗，谷氨酸處理顯著降低了GSH，但添加L13也顯著挽救了GSH
關(guān)鍵詞：GSH,FLT3忽肛，PI3K,ROS,谷氨酸村砂，線粒體功能，ATP
5.Ferrostatin-1（Fer-1）抑制鐵減少癥屹逛，這是一種調(diào)節(jié)性础废，氧化性非凋亡性細(xì)胞死亡的形式。 我們發(fā)現(xiàn)Fer-1在亨廷頓舞蹈埠蹦！（HD）评腺，腦室周圍白細(xì)胞增多癥（PVL）和腎功能障礙的細(xì)胞模型中抑制細(xì)胞死亡。 Fer-1抑制脂質(zhì)過氧化淑掌，但不抑制線粒體活性氧的形成或溶酶體膜通透性歇僧。?
關(guān)鍵點：FER-1是一種芳基烷胺。已確定二芳胺和受阻的二烷胺是食品工業(yè)中防止腐敗的抗氧化劑
6.Ferroptosis是一種非凋亡性細(xì)胞死亡形式锋拖，關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子仍然未知诈悍。 我們尋找了一種共同的介質(zhì)，用于誘導(dǎo)12種促進(jìn)細(xì)胞凋亡的小分子的致死性兽埃。 我們使用靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽的消耗導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶（GPXs）的失活響應(yīng)于一類化合物和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)策略以發(fā)現(xiàn)GPX4被第二類化合物直接抑制侥钳。 GPX4過表達(dá)和敲低調(diào)節(jié)了12種鐵蛋白誘導(dǎo)劑的致死率，但沒有11種具有其他致死機制的化合物的致死率柄错。 此外舷夺，兩種代表性的垂體誘導(dǎo)劑在異種移植小鼠腫瘤模型中阻止腫瘤生長。 177個癌細(xì)胞系的敏感性分析顯示彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和腎細(xì)胞癌特別容易受GPX4調(diào)節(jié)的鐵死亡售貌。 因此给猾，GPX4是ferroptotic癌細(xì)胞死亡的必需調(diào)節(jié)劑。
疾菜炭纭：
7.索拉非尼是一種口服激酶抑制劑敢伸，是唯一具有抗肝細(xì)胞癌（HCC）療效的藥物治療方法。 雖然索拉非尼的總體臨床療效不大恒削，但最近的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)了可能增加其臨床益處的新潛在策略池颈。 受體酪氨酸激酶（RTK）（例如表皮生長因子受體（EGFR））對索拉非尼耐藥性的發(fā)展的潛在影響強調(diào)了RAF激酶途徑的重要性。 旨在通過將索拉非尼與其他靶向分子（例如抗EGFR钓丰，抗MEK）組合來優(yōu)化對該途徑施加的控制的各種策略正在研究中躯砰。 通過細(xì)胞凋亡或通過新形式的非凋亡性細(xì)胞死亡（例如ferroptosis）增加索拉非尼在HCC中的細(xì)胞毒性，也可促進(jìn)更持久的腫瘤消退携丁。 最后琢歇，越來越多地認(rèn)識到個體對索拉非尼的反應(yīng)的異質(zhì)性，即使臨床上適用的生物標(biāo)志物仍有待鑒定梦鉴。 在這里李茫，我們討論分子遺傳學(xué)和補充方法如腫瘤樣本的短期培養(yǎng)如何有助于個性化索拉非尼的使用。
8.轉(zhuǎn)運金屬鐵是生命必不可少的尚揣，但在富氧環(huán)境中不可避免地會產(chǎn)生有毒的鐵催化活性氧（ROS）涌矢。 鐵和活性氧越來越多地被認(rèn)為是在各種生物體和病理情況下細(xì)胞死亡的重要引發(fā)劑和介體。 在這里快骗，我們審查有關(guān)鐵和活性氧參與細(xì)胞死亡機制的最新發(fā)現(xiàn)娜庇。 我們描述了鐵在觸發(fā)細(xì)胞死亡中的不同作用，介導(dǎo)細(xì)胞死亡的鐵依賴性ROS的靶標(biāo)和稱為鐵轉(zhuǎn)化的鐵依賴性細(xì)胞死亡的新形式方篮。 在了解鐵和活性氧在細(xì)胞死亡中的作用方面的最新進(jìn)展為人們帶來了意想不到的驚喜名秀，并為治療癌癥，器官損傷和退行性疾病提供了新的治療途徑藕溅。這是該年度關(guān)于鐵和鐵死亡的綜述匕得。
關(guān)鍵點：鐵是產(chǎn)生活性氧的酶的功能是必不可少的，這些酶包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫化物(NADPH)氧化酶(NOXs)、黃嘌呤氧化酶汁掠、脂氧合酶(LOXs)略吨、細(xì)胞色素P450酶和線粒體電子傳遞鏈的亞單位。在沒有Gpx4的情況下，自由積累的脂質(zhì)過氧化物觸發(fā)了一條涉及鐵依賴的LOX酶的非凋亡細(xì)胞死亡途徑，mtDNA(12SrRNA基因中的A1555G)的點突變導(dǎo)致了活體29中內(nèi)耳神經(jīng)元的凋亡形入。A1555G突變導(dǎo)致線粒體核糖體高甲基化，干擾正常線粒體翻譯秽之，直接導(dǎo)致線粒體超氧化物生成增強29。ROS隨后激活一個逆行的線粒體到細(xì)胞核的信號通路吃既，包括AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和轉(zhuǎn)錄因子E2F1考榨。
接下來我們走進(jìn)2015年。
1.致癌的RAS選擇性致死小分子Erastin引發(fā)一種獨特的鐵依賴性非凋亡細(xì)胞死亡形式鹦倚，稱為鐵死亡河质。 Ferroptosis依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵依賴性活性氧（ROS）的產(chǎn)生，但不依賴于其他金屬申鱼。 然而愤诱，主要監(jiān)管機構(gòu)仍然未知。 血紅素加氧酶（HO）是鐵的主要細(xì)胞內(nèi)來源捐友。 在該研究中淫半，已經(jīng)研究了血紅素加氧酶在Erastin觸發(fā)的癌細(xì)胞鐵死亡中的作用。 作為HO-1抑制劑的鋅原卟啉IX（ZnPP）阻止了Erastin引發(fā)的癌細(xì)胞鐵死亡匣砖。 此外科吭，Erastin誘導(dǎo)HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中HO-1的蛋白質(zhì)和mRNA水平。 HO-1 /和HO-1 - / - 成纖維細(xì)胞猴鲫，HO-1過表達(dá)和環(huán)己酰亞胺處理的實驗顯示HO-1的表達(dá)在Erastin觸發(fā)的細(xì)胞死亡中具有決定性作用对人。 血紅素和CO釋放分子（CORM）促進(jìn)Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，而不是膽綠素和膽紅素拂共。 此外牺弄，氯化血紅素和CORM在Erastin存在下加速HO-1表達(dá)并增加膜脂質(zhì)過氧化。 因此宜狐，HO-1是鐵蛋白細(xì)胞死亡過程中鐵依賴性脂質(zhì)過氧化的必需酶势告。話說oncotarget不是被踢了嗎？
疾哺Ш恪：多種癌癥
藥物：HO-1
機制：HO-1在腫瘤中表達(dá)上調(diào)咱台，其產(chǎn)物可以加重erastin誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡俭驮。
2.Ferroptosis已成為一種與人類各種疾病有關(guān)的新型調(diào)節(jié)性壞死回溺。 然而，ferroptosis的機制尚未明確定義。 這項研究報告了發(fā)現(xiàn)多種分子成分的ferroptosis及其與細(xì)胞代謝和氧化還原機制的密切相互作用遗遵。 營養(yǎng)饑餓常導(dǎo)致散發(fā)性細(xì)胞凋亡萍恕。 引人注目的是，我們發(fā)現(xiàn)在剝奪氨基酸后瓮恭，可以以血清依賴性方式誘導(dǎo)更快速和有效的壞死過程雄坪，隨后確定為鐵死亡。 兩種血清因子屯蹦，即鐵載體蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白和氨基酸谷氨酰胺，被鑒定為鐵死亡的誘導(dǎo)物绳姨。 我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)登澜，細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和谷氨酰胺燃料的細(xì)胞內(nèi)代謝途徑谷氨酰胺酶在死亡過程中起著至關(guān)重要的作用。 抑制谷氨酸分解（ferroptosis的基本組成部分）可以減少由缺血/再灌注引發(fā)的心臟損傷飘庄，表明治療相關(guān)疾病的潛在治療方法脑蠕。這不是拿著別人已知的結(jié)果墳前蹦迪糊弄鬼呢嗎。
3.盡管Gpx4代表了活性氧清除網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組成部分跪削，但其在免疫系統(tǒng)中的相關(guān)性尚待確定谴仙。 在這里，我們通過使用T細(xì)胞特異性Gpx4缺陷小鼠研究了Gpx4對生理性T細(xì)胞反應(yīng)的重要性碾盐。 我們的結(jié)果表明晃跺，盡管胸腺T細(xì)胞發(fā)育正常，來自（ΔGpx4/ΔGpx4）小鼠的CD8（+）T細(xì)胞在維持外周穩(wěn)態(tài)平衡方面存在固有缺陷毫玖。 此外掀虎，缺乏Gpx4的抗原特異性CD8（+）和CD4（+）T細(xì)胞均未能擴增并保護(hù)免受急性淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒和利什曼原蟲的主要寄生蟲感染，這可以通過飲食中補充高劑量的維生素E來挽救付枫。在病毒感染的記憶期中烹玉，Gpx4基因的表達(dá)沒有影響繼發(fā)感染后的T細(xì)胞召回反應(yīng)。 在離體的情況下阐滩，缺乏Gpx4的T細(xì)胞會迅速積累膜脂質(zhì)過氧化物二打，并隨之經(jīng)歷由鐵死亡而非壞死病驅(qū)動的細(xì)胞死亡。作者真是神來之筆啊掂榔，就想問有什么意義继效？
疾病：細(xì)菌感染
藥物：VIT E
機制：1.GPX4對于維持外周血CD8T細(xì)胞數(shù)量重要衅疙，但不影響Treg的增殖莲趣。2.Gpx4對T細(xì)胞增殖和保護(hù)免受病毒和寄生蟲感染至關(guān)重要 3.GPX4缺乏時誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。在低氧情況下饱溢，延遲了細(xì)胞死亡的時間喧伞，但是并沒有直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但是可以表現(xiàn)一種以時間依賴的脂質(zhì)過氧化增強，這種脂質(zhì)過氧化增強誘導(dǎo)細(xì)胞死亡發(fā)生 4.Ras-RAF-MEK信號已被證明是Erastin誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞鐵下垂所必需的潘鲫，5.Alox15不是毒性脂質(zhì)過氧化物積累的主要酶翁逞，而是參與了這一過程的其他非酶氧化或細(xì)胞ROS機制，而不涉及體內(nèi)病毒感染過程中壞死細(xì)胞的死亡溉仑。6.VIT E可以減輕 GPX4敲除后的T細(xì)胞死亡挖函。
4.值得注意的是，p53（3KR）是一種乙踝蔷梗化缺陷型突變體怨喘，無法誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，衰老和凋亡振定，完全保留了調(diào)節(jié)SLC7A11表達(dá)并在活性氧（ROS）誘導(dǎo)的脅迫下誘導(dǎo)死亡的能力必怜。 此外，SLC7A11在人類腫瘤中高表達(dá)后频，其過表達(dá)抑制ROS引起的鐵死亡梳庆，并消除異種移植模型中p53（3KR）介導(dǎo)的腫瘤生長抑制。 我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種基于p53調(diào)節(jié)胱氨酸代謝卑惜，ROS反應(yīng)和肥大癥的新型腫瘤抑制模式膏执。我想總結(jié)一下，p53這種突變后抑制細(xì)胞周期阻滯露久，但是還能調(diào)節(jié)SLC7A11更米，腫瘤細(xì)胞內(nèi)SLC7A11高表達(dá)，抑制了腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS誘導(dǎo)的鐵死亡抱环，在突變模型中壳快，可以抑制腫瘤生長。SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白的關(guān)鍵組分）镇草，這就是Nature的能力眶痰，精準(zhǔn)調(diào)控，就問你服不服梯啤。
5.HSF1和HSPB1的敲低增強了erastin誘導(dǎo)的ferroptosis竖伯，而熱休克預(yù)處理和HSPB1的過表達(dá)抑制了erastin誘導(dǎo)的ferroptosis。 此外因宇，抑制HSF1-HSPB1途徑和HSPB1磷酸化增加了人類異種移植小鼠腫瘤模型中的erastin的抗癌活性七婴。 我們的研究結(jié)果揭示了HSPB1在鐵代謝中的重要作用，對鐵死亡介導(dǎo)的癌癥治療具有重要作用察滑。
疾泊蚶濉：子宮內(nèi)膜癌
藥物：多種藥物
機制：erastin誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡，激活了TFR1和FTH1贺辰，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵增多户盯，HSF1-HSPB1敲減可以促進(jìn)TFR1和FTH1的表達(dá)嵌施，增加細(xì)胞內(nèi)鐵，促進(jìn)鐵死亡莽鸭。吗伤，
6.索拉非尼對接受接受來自RB水平降低的HCC細(xì)胞的異種移植瘤的Balb / c裸鼠，與接受對照細(xì)胞的小鼠的腫瘤相比硫眨，可導(dǎo)致50％的被治療動物完全消退足淆。 我們表明，暴露于索拉非尼后礁阁，肝癌細(xì)胞的Rb陰性狀態(tài)會促進(jìn)鐵氧化睬珊拧（一種氧化性壞死）的發(fā)生。 這些發(fā)現(xiàn)突顯了Rb在HCC細(xì)胞對索拉非尼的應(yīng)答和鐵定病調(diào)節(jié)中的作用氮兵。
大踏步走向2016年裂逐。真是大爆發(fā)啊大于5分的文章40篇
1.雖然p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯，衰老和細(xì)胞凋亡仍然是癌癥發(fā)展的關(guān)鍵障礙泣栈，但p53在細(xì)胞代謝，氧化反應(yīng)和鐵轉(zhuǎn)移細(xì)胞死亡中的新興作用一直是人們非常感興趣的話題弥姻。 然而南片，目前尚不清楚p53如何在多種代謝途徑中協(xié)調(diào)其對腫瘤抑制作用的活動。 在這里庭敦，我們鑒定了SAT1（亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶1）基因作為p53的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)疼进。 SAT1是多胺分解代謝中的限速酶，其嚴(yán)格地涉及亞精胺和精胺轉(zhuǎn)化為腐胺秧廉。 令人驚訝的是伞广，我們發(fā)現(xiàn)SAT1表達(dá)的激活誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化并使細(xì)胞在活性氧物質(zhì)（ROS）誘導(dǎo)的應(yīng)激下發(fā)生鐵死亡，這也導(dǎo)致異種移植腫瘤模型中腫瘤生長的抑制疼电。 值得注意的是嚼锄，SAT1表達(dá)在人腫瘤中下調(diào)，并且CRISPR-cas9介導(dǎo)的SAT1表達(dá)敲除部分地消除了p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡蔽豺。 此外区丑，SAT1誘導(dǎo)與花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）的表達(dá)水平相關(guān)，并且在存在PD146176（ALOX15的特異性抑制劑）的情況下修陡，SAT1誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡被顯著消除沧侥。
疾病:未明確
藥物：促ROS誘導(dǎo)
機制：1.SAT1是P53的靶點，由P53誘導(dǎo)產(chǎn)生魄鸦，2.SAT1過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞對鐵死亡增敏? 3.腫瘤組織中SAT1普遍低表達(dá) 4.當(dāng)誘導(dǎo)SAT1時宴杀，發(fā)現(xiàn)Ptgs2在腫瘤中顯著上調(diào)，這表明鐵性下垂與腫瘤抑制有關(guān)5.p53抑制了SLC7A11的表達(dá)拾因，促進(jìn)了SAT1表達(dá)旺罢，從而潛在激活了ALOX15的表達(dá)旷余，促進(jìn)ROS產(chǎn)生，但是過表達(dá)SLC7A11并沒有逆轉(zhuǎn)鐵死亡效應(yīng)主经。
關(guān)鍵點：我們確定SAT1(精脒/精胺N1-乙跞倌海基轉(zhuǎn)移酶1)基因是p53的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。SAT1是多胺分解代謝中的限速酶罩驻，在亞精胺和精胺重新轉(zhuǎn)化為腐胺的過程中起著至關(guān)重要的作用穗酥。
2.具有精確調(diào)節(jié)的物理化學(xué)性質(zhì)的癌癥靶向顆粒的設(shè)計可以增強治療劑的遞送和獲得藥理學(xué)靶標(biāo)。 然而惠遏，對驅(qū)動生物系統(tǒng)中納米醫(yī)學(xué)命運的相互作用的分子水平理解仍然是難以捉摸的砾跃。 在這里，我們表明节吮，用黑色素瘤靶向肽功能化的超谐楦摺（直徑<10 nm）聚（乙二醇）涂層二氧化硅納米粒子可以誘導(dǎo)一種程序性細(xì)胞死亡形式，稱為饑餓癌細(xì)胞和攜帶癌癥的小鼠的鐵死亡透绩。 使用高劑量多次注射方案靜脈內(nèi)注射納米顆粒的小鼠中的腫瘤異種移植物表現(xiàn)出減少的生長或消退翘骂，其方式被ferroptosis的藥理學(xué)抑制劑liproxstatin-1逆轉(zhuǎn)。
本文屬于基礎(chǔ)應(yīng)用研究帚豪，只做歸類碳竟，并不做深入研讀提取摘要。
3.硒酶谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）是一種必需的哺乳動物谷胱甘肽過氧化物酶狸臣，可保護(hù)細(xì)胞免受有害的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)莹桅，并控制一種新型的受調(diào)節(jié)的壞死細(xì)胞死亡，稱為鐵上瞼下垂烛亦。 為了研究Gpx4和另一種極其重要的硒蛋白诈泼，細(xì)胞溶質(zhì)硫氧還蛋白還原酶（Txnrd1）對肝功能的相關(guān)性，研究了肝細(xì)胞中Gpx4條件性缺失的小鼠煤禽，以及缺乏Txnrd1和硒代半胱氨酸（Sec）tRNA（Trsp）的小鼠铐达。肝細(xì)胞。 與Txnrd1和Trsp缺陷小鼠不同呜师，Gpx4 - / - 小鼠在出生后不久死亡并且呈現(xiàn)廣泛的肝細(xì)胞變性娶桦。 與Txnrd1缺陷型肝臟相似，Gpx4 - / - 肝臟表現(xiàn)出核因子（紅細(xì)胞衍生）樣2（Nrf2）反應(yīng)基因的上調(diào)汁汗。 值得注意的是衷畦，Gpx4 - / - 幼崽在喂養(yǎng)富含維生素E的飲食的母親體內(nèi)存活，但這種保護(hù)是可逆的知牌，因為隨后的維生素E剝奪導(dǎo)致Gpx4缺陷小鼠死亡~4周后祈争。 Gpx4 - / - 小鼠中硒蛋白表達(dá)的消除沒有存活小鼠，這表明合并的缺乏加重了肝臟中Gpx4的缺失角寸。 相比之下菩混，合并的Trsp / Txnrd1缺陷小鼠出生忿墅，但壽命明顯短于單次敲除，表明Txnrd1在支持缺乏Trsp的小鼠的肝功能中起重要作用沮峡。
4.?在這項研究中疚脐，我們證明了XJB-5-131，JP4-039和其他基于氮氧化物的脂質(zhì)過氧化緩解劑能夠防止HT-1080邢疙，BJeLR和panc-1細(xì)胞中鐵死亡棍弄。 合成了幾種活性氧清除劑XJB-5-131和JP4-039的類似物，以探索結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系以及亞細(xì)胞定位對這些新型鐵死亡抑制因子效力的影響疟游。 它們的生物學(xué)活性與它們的結(jié)構(gòu)呼畸，相對親脂性和線粒體各自的富集程度在幾個數(shù)量級上密切相關(guān)，揭示了線粒體內(nèi)脂質(zhì)過氧化在肥大癥中的關(guān)鍵作用颁虐。我覺得這篇文章絕對具有劃時代意義蛮原。直接把鐵死亡和線粒體聯(lián)系起來了。
5.我們已經(jīng)在小鼠p53（或人類p53的K101）中鑒定了賴氨酸K98的乙趿砑ǎ化位點儒陨。 雖然單獨K98乙酰化（p53K98R）的丟失對p53介導(dǎo)的反式激活具有非常適度的影響笋籽，但在所有四個乙蹩蛉化位點（p534KR：K98R 3KR [K117R K161R K162R]）的同時突變完全消除其調(diào)節(jié)代謝靶標(biāo)的能力，例如TIGAR和SLC7A11干签。 值得注意的是，與p533KR相反拆撼，p534KR在抑制小鼠異種移植模型中的腫瘤生長方面嚴(yán)重缺陷容劳。 此外，p534KR仍然能夠誘導(dǎo)p53-Mdm2反饋環(huán)闸度，但p53依賴性的鐵死亡反應(yīng)明顯被消除竭贩。這篇文章可以說是炒剩飯的文章
6.谷氨酸交換劑xCT（SLC7a11）與腦腫瘤的惡性程度有因果關(guān)系，是谷氨酸莺禁，胱氨酸和谷胱甘肽代謝的關(guān)鍵因素留量。 盡管阻斷xCT對腦腫瘤沒有細(xì)胞毒性，但xCT抑制作用會破壞神經(jīng)膠質(zhì)瘤的神經(jīng)變性和微環(huán)境毒性作用哟冬。 在這里楼熄，我們報告了各種xCT抑制劑作為單一模式藥物以及與自噬誘導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物替莫唑胺（Temodal /Temcad?，TMZ）結(jié)合使用的情況浩峡。 xCT過表達(dá)細(xì)胞（xCTOE）對FDA和EMA批準(zhǔn)的藥物柳氮磺吡啶（Azulfidine / Salazopyrin /Sulazine?可岂，SAS）和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中RNAi介導(dǎo)的xCT敲除（xCTKD）更具抵抗力，從而提高了嚙齒類神經(jīng)膠質(zhì)瘤對SAS的敏感性翰灾。 在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤中缕粹，挑戰(zhàn)性的xCT表達(dá)對SAS誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性沒有影響稚茅。 值得一提的是，其他xCT抑制劑（如erastin和sorafenib）對xCTKD膠質(zhì)瘤的療效增強平斩。 相反亚享，TMZ的細(xì)胞毒性作用獨立于xCT在嚙齒類神經(jīng)膠質(zhì)瘤上的表達(dá)水平而起作用。 xCT表達(dá)沉默的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對單獨的TMZ以及聯(lián)合的TMZ和SAS表現(xiàn)出更高的脆弱性绘面。 因此欺税，我們測試了部分xCT阻滯劑和促肥大癥的誘導(dǎo)劑erastin和sorafenib（Nexavar?，F(xiàn)DA和EMA批準(zhǔn)的肺癌藥物）飒货。 值得注意的是魄衅，xCTOE膠質(zhì)瘤能以濃度依賴性的方式抵御彈性蛋白和索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，而siRNA介導(dǎo)的xCT降低了對彈性蛋白和索拉非尼的敏感性塘辅。 與erastin聯(lián)合使用可增強TMZ療效晃虫，但索拉非尼則不能。 此外扣墩，具有高xCT表達(dá)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤更容易與Estin-temozolomide聯(lián)合治療哲银。只是前幾年結(jié)論的復(fù)制，沒有什么創(chuàng)新內(nèi)容
7.抑制與ferroptosis相關(guān)的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白和谷胱甘肽過氧化物酶相關(guān)的關(guān)鍵分子可以誘導(dǎo)根除化學(xué)療法/放射療法的抗癌細(xì)胞呻惕。 本研究調(diào)查了ferroptosis是否可以克服頭頸癌（HNC）對順鉑治療的抵抗力荆责。 使用三種順鉑抗性HNC細(xì)胞系（AMC-HN3R，-HN4R和-HN9R）及其親本系亚脆。 通過測量活力做院，死亡，活性氧物質(zhì)產(chǎn)生濒持，蛋白質(zhì)表達(dá)和臨床前小鼠腫瘤異種移植物模型來評估胱氨酸和谷氨酸鹽改變以及胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白的藥理學(xué)和遺傳抑制的作用键耕。 沒有胱氨酸或谷氨酰胺過量的條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)順鉑敏感和抗性HNC細(xì)胞的鐵死亡，而壞死和凋亡標(biāo)志物沒有任何明顯變化柑营。 胱氨酸/谷氨酸鹽逆向轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑erastin和柳氮磺胺吡啶抑制HNC細(xì)胞生長并積累脂質(zhì)活性氧物質(zhì)屈雄，從而誘導(dǎo)鐵上瞼下垂。 用siRNA或shRNA處理對胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白進(jìn)行遺傳沉默也誘導(dǎo)了抗性HNC細(xì)胞的有效鐵轉(zhuǎn)移細(xì)胞死亡并增強了抗性HNC細(xì)胞的順鉑細(xì)胞毒性官套。 胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白的藥理學(xué)和遺傳抑制在體外和體內(nèi)使抗性HNC細(xì)胞對順鉑敏感酒奶。 胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白的藥理學(xué)和遺傳抑制通過誘導(dǎo)鐵死亡沉積癥克服了HNC細(xì)胞的順鉑抗性。
8.頭頸癌是全球第六大常見癌癥奶赔。 雙氫青蒿素（DHA）是青蒿素的半合成衍生物惋嚎，具有廣泛的生物學(xué)作用，包括高效和特異性的抗腫瘤活性纺阔。 在這里瘸彤，我們旨在檢查DHA對頭頸癌細(xì)胞的影響，并闡明潛在的機制笛钝。 我們使用了五個頭頸癌細(xì)胞系和兩個非致瘤性正常上皮細(xì)胞系來實現(xiàn)我們的目標(biāo)质况。 將細(xì)胞暴露于DHA并進(jìn)行細(xì)胞活性測定愕宋，包括活力，細(xì)胞周期分析结榄，細(xì)胞死亡和血管生成表型中贝。 我們的研究結(jié)果表明，DHA導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯臼朗，這是通過Forkhead box protein M1（FOXM1）介導(dǎo)的邻寿。 我們還證明DHA誘導(dǎo)頭頸癌細(xì)胞中的鐵死亡和細(xì)胞凋亡。
9.氧化還原機制在各種信號通路的控制中起著重要作用视哑。 在這里绣否，我們報告說，胱天蛋白酶（Smac）模擬物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的第二個線粒體激活劑由氧化還原信號調(diào)節(jié)挡毅。 我們顯示RSL3蒜撮，谷胱甘肽（GSH）過氧化物酶（GPX）4抑制劑，或Erastin跪呈，胱氨酸/谷氨酸反轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑段磨，與Smac模仿BV6協(xié)同誘導(dǎo)急性淋巴細(xì)胞中活性氧（ROS）依賴性細(xì)胞死亡白血病（ALL）細(xì)胞耗绿。 加入半胱天冬酶抑制劑N-芐氧基羰基-Val-Ala-Asp-氟甲基酮（zVAD.fmk）無法挽救ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡苹支，表明RSL3 / BV6-或Erastin / BV6誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生在不依賴半胱天冬酶的細(xì)胞中方式。 有趣的是误阻，鐵螯合劑去鐵胺（DFO）顯著抑制RSL3 / BV6誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡债蜜，而它不能挽救Erastin / BV6的細(xì)胞死亡，這表明RSL3 / BV6-而非Erastin / BV6介導(dǎo)的細(xì)胞死亡取決于鐵究反。 RSL3 / BV6-和Erastin / BV6誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡均需要產(chǎn)生ROS策幼，因為ROS清除劑α-生育酚（α-Toc）可以挽救RSL3 / BV6-和Erastin / BV6誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。 相比之下奴紧，盡管暴露于RSL3 / BV6或Erastin后脂質(zhì)過氧化受到抑制，但是GPX4過表達(dá)或鐵抑素（Fer）-1對脂質(zhì)過氧化的遺傳或藥理抑制作用顯著降低了RSL3 / BV6-誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡晶丘，但沒有Erastin / BV6誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡黍氮。 值得注意的是，F(xiàn)er-1抑制RSL3 / BV6-的對脂質(zhì)過氧化的作用浅浮，而保護(hù)Erastin / BV6刺激的ROS的產(chǎn)生沫浆，表明除親脂性ROS以外的其他形式的ROS在Erastin / BV6誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡期間發(fā)生。這篇很有意思滚秩。
10.Ferroptosis是一種鐵依賴性調(diào)節(jié)壞死形式专执。 它涉及各種人類疾病，包括缺血性器官損傷和癌癥郁油。 在這里本股，我們報告自噬的關(guān)鍵作用攀痊，特別是細(xì)胞鐵儲存蛋白的自噬降解（一種稱為鐵蛋白自噬的過程）。 使用RNAi篩選結(jié)合隨后的遺傳分析拄显，我們確定了多個自噬相關(guān)基因作為ferroptosis的正調(diào)節(jié)劑苟径。 Ferroptosis誘導(dǎo)導(dǎo)致自噬激活并隨后鐵蛋白受體NCOA4降解。 始終如一地躬审，通過阻斷自噬或敲低NCOA4來抑制鐵死亡棘街，消除了與鐵蕨病相關(guān)的細(xì)胞不穩(wěn)定鐵和活性氧的積累，以及最終的鐵細(xì)胞細(xì)胞死亡承边。 因此遭殉，ferroptosis是一種自噬細(xì)胞死亡過程，NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白異常通過控制細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)來支持ferroptosis博助。這是一篇將鐵死亡與自噬掛鉤的文章险污。
11.0Ferroptosis是受調(diào)節(jié)的非凋亡細(xì)胞死亡的形式，涉及多種疾病翔始。 抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）（一種磷脂過氧化物酶）的小分子會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的致死性積累罗心，并導(dǎo)致鐵死亡。 盡管有人指出鐵死亡涉及在脂質(zhì)環(huán)境中積累活性氧（ROS）城瞎，但尚不清楚ROS的介體和底物以及在脂質(zhì)環(huán)境中產(chǎn)生ROS的GPX4抑制的藥理機制渤闷。 我們在這里報告了鐵死亡期間脂質(zhì)過氧化的機制，這涉及鐵離子對脂氧合酶的磷酸化酶激酶G2（PHKG2）調(diào)節(jié)鐵的含量脖镀，進(jìn)而通過雙烯丙基位置的多不飽和脂肪酸（PUFAs）的過氧化來驅(qū)動鐵死亡飒箭。 實際上，用在過氧化位點（D-PUFA）含有重氫同位素氘的PUFA預(yù)處理細(xì)胞可防止PUFA氧化并阻止鐵死亡蜒灰。 我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)弦蹂，鐵死亡抑制劑GPX4通過共價靶向活性位點硒代半胱氨酸，導(dǎo)致PUFA過氧化物的積累强窖。這也是一篇很有內(nèi)涵的文章凸椿。
12.在這項研究中，我們證明了24年來翅溺，MDA MB 231脑漫，MCF-7，ZR-75和SKBr3乳腺癌細(xì)胞中的溶酶體破壞劑咙崎，西拉美辛和酪氨酸激酶抑制劑优幸，拉帕替尼協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和活性氧（ROS）。時程褪猛。 此外一疯，鐵螯合劑去鐵胺（DFO）在用西拉美辛和拉帕替尼治療后计露，可顯著降低胞質(zhì)ROS和細(xì)胞死亡尊惰。 此外，我們確定在用西拉美辛和拉帕替尼處理的細(xì)胞中FeCl3水平升高队秩，表明鐵依賴性細(xì)胞死亡， 為了證實這一點追城，我們用一種有效的抑制鐵死亡的抑制劑Ferrastatin-1處理細(xì)胞刹碾，該抑制劑可有效抑制西拉美辛和拉帕替尼治療后的細(xì)胞死亡。 鐵含量的增加可能是由于鐵運輸?shù)淖兓?我們發(fā)現(xiàn)座柱，單獨使用拉帕替尼或與西拉美辛合用后迷帜，負(fù)責(zé)鐵轉(zhuǎn)運到細(xì)胞中的轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)增加。 抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白導(dǎo)致治療后細(xì)胞死亡和ROS降低色洞。 此外戏锹，ferroportin-1（FPN）是一種鐵轉(zhuǎn)運蛋白，負(fù)責(zé)從細(xì)胞中去除鐵火诸。 我們發(fā)現(xiàn)锦针，單獨使用西拉美辛或與拉帕替尼聯(lián)合治療后，其表達(dá)降低置蜀。 過表達(dá)的FPN導(dǎo)致ROS和細(xì)胞死亡減少奈搜，而FPN的敲低增加了西拉美辛和拉帕替尼治療后的細(xì)胞死亡。?
13.?Ferroptosis是一種新型的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡盯荤，其特征在于從累積的鐵和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生活性氧馋吗。 然而，基因水平上自噬和ferroptosis之間的關(guān)系仍不清楚秋秤。 在這里宏粤，我們證明了自噬通過成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞中鐵蛋白的降解促成了鐵蛋白沉著癥。 敲除或擊倒Atg5（自噬相關(guān)5）和Atg7限制了erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡灼卢，細(xì)胞內(nèi)亞鐵水平降低绍哎，脂質(zhì)過氧化。 值得注意的是鞋真，NCOA4（核受體輔激活因子4）是選擇性貨物受體崇堰，用于鐵蛋白中鐵蛋白（即鐵蛋白食品）的選擇性自噬轉(zhuǎn)換。 一致地涩咖，NCOA4的遺傳抑制抑制鐵蛋白降解并抑制鐵死亡赶袄。 相反，NCOA4的過表達(dá)增加了鐵蛋白降解并促進(jìn)了鐵蛋白沉積抠藕。
14.我們觀察到金屬硫蛋白-1（MT1）家族的基因在暴露于索拉非尼的HCC細(xì)胞系Huh7中被誘導(dǎo)。 索拉非尼增加了一組人類癌細(xì)胞中MT1G mRNA的表達(dá)蒋困，這種作用在其他八種臨床上認(rèn)可的激酶抑制劑中未觀察到盾似。 我們確定了MT1G啟動子的最小區(qū)域，該區(qū)域可將索拉非尼賦予包含抗氧化反應(yīng)元件（ARE）的133個堿基對區(qū)域的誘導(dǎo)性，并顯示了轉(zhuǎn)錄因子NRF2（核因子紅系2-相關(guān)因子2）的基本作用零院。 溉跃。 我們通過分析從手術(shù)HCC樣品制備的五種腫瘤外植體中MT1G的調(diào)控，檢查了我們研究結(jié)果的臨床相關(guān)性告抄。 最后撰茎，我們顯示某些接受索拉非尼的HCC患者血清中MT1的蛋白水平增加，并且發(fā)現(xiàn)其與總生存期降低有關(guān)打洼。這篇文章和鐵死亡沒有關(guān)系龄糊，但是說到了MT1和NRF2，其實可以研究兩者之間的關(guān)系募疮。
15.帕金森察懦汀（PD）是一種以進(jìn)行性多巴胺能神經(jīng)元丟失為特征的復(fù)雜疾病。 已經(jīng)描述了與鐵誘導(dǎo)的多巴胺能細(xì)胞死亡相關(guān)的幾種機制阿浓。 Ferroptosis是一種鐵依賴性他嚷，受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡過程，最近在癌癥中被描述過芭毙。 我們目前的工作表明筋蓖，ferroptosis是多巴胺能神經(jīng)元的重要細(xì)胞死亡途徑。 在隆德人中腦細(xì)胞中表征鐵蕨病退敦，然后離體（在器官型切片培養(yǎng)中）和體內(nèi)（在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶小鼠模型中）進(jìn)行確認(rèn)粘咖。 一些觀察到的ferroptosis的特征與先前報道的不同。 例如苛聘，可以通過PKCα激活來啟動ferroptosis涂炎，然后PKCα激活以RAS非依賴性方式激活MEK。 本研究首次強調(diào)了PD中ferroptosis失調(diào)的重要性设哗。 在諸如PD的神經(jīng)退行性疾病中唱捣，鐵螯合劑，F(xiàn)er-1衍生物和PKC抑制劑可能是藥理學(xué)調(diào)節(jié)鐵轉(zhuǎn)化信號級聯(lián)的強候選藥物网梢。
16.細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡震缭。 越來越多地，非凋亡性細(xì)胞死亡被認(rèn)為是遺傳控制的或“受管制的”战虏。 然而拣宰，替代細(xì)胞死亡機制的全部范圍和多樣性仍然未知。 在這里烦感，我們調(diào)查了藥理學(xué)上可接近的細(xì)胞死亡機制的景觀巡社。 在對56種不依賴caspase的致死化合物的檢查中，調(diào)節(jié)分析顯示10種化合物誘導(dǎo)了三種不同類型的受調(diào)節(jié)的非凋亡性細(xì)胞死亡手趣。 優(yōu)化其中一個導(dǎo)致FIN56的發(fā)現(xiàn)晌该，F(xiàn)IN56是一種特異性的鐵上皮誘導(dǎo)劑。 已發(fā)現(xiàn)當(dāng)脂質(zhì)修復(fù)酶GPX4被抑制時會發(fā)生Ferroptosis。 FIN56促進(jìn)了GPX4的降解朝群。 FIN56還結(jié)合并激活角鯊烯合酶燕耿，這是一種參與類異戊二烯生物合成的酶，不依賴于GPX4降解姜胖。這個其實是找到了GPX4的上游誉帅。
17.TP53密碼子47處的非同義單核苷酸多態(tài)性存在于非洲人后裔人群中（P47S，rs1800371;在此稱為S47）右莱。 在這里蚜锨，我們報道，在人類細(xì)胞系和小鼠模型中隧出，與野生型p53相比踏志，S47變體在響應(yīng)大多數(shù)遺傳毒性脅迫時顯示出適度的凋亡減少，但在順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中表現(xiàn)出明顯的缺陷胀瞪。 我們顯示针余，與野生型p53相比，S47具有幾乎不可區(qū)分的轉(zhuǎn)錄功能凄诞，但顯示出破壞激活p53靶基因子集的能力圆雁，包括兩個參與代謝的基因：Gls2（谷氨酰胺酶2）和Sco2我們還顯示了人和小鼠表達(dá)S47變體的細(xì)胞對誘導(dǎo)死亡的藥物（鐵介導(dǎo)的非凋亡細(xì)胞死亡）具有明顯的抗細(xì)胞死亡作用。 我們顯示以純合子或雜合子形式表達(dá)S47的小鼠易患多種組織學(xué)類型的自發(fā)性癌癥帆谍。
18.肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因伪朽，目前所有癌癥發(fā)病率上升最快。 索拉非尼最初被確定為多種致癌激酶的抑制劑汛蝙，并且仍然是唯一被批準(zhǔn)用于晚期HCC的全身治療烈涮。 然而，在HCC患者中發(fā)現(xiàn)了對索拉非尼的獲得性抗性窖剑，這導(dǎo)致預(yù)后不良坚洽。 在這里，我們表明西土，金屬硫蛋白（MT）-1G是人類HCC細(xì)胞中索拉非尼耐藥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑和有希望的治療靶點讶舰。 索拉非尼顯著誘導(dǎo)MT-1G信使RNA和蛋白的表達(dá)，但其他臨床相關(guān)激酶抑制劑（例如厄洛替尼需了，吉非替尼跳昼，tivantinib，vemurafenib肋乍，selumetinib鹅颊，伊馬替尼，masitinib和ponatinib）均未顯著墓造。 激活轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2堪伍，但不激活p53和缺氧誘導(dǎo)因子1-α历帚，對索拉非尼治療后誘導(dǎo)MT-1G表達(dá)至關(guān)重要。 重要的是杠娱，MT-1G的遺傳和藥理學(xué)抑制增強了索拉非尼在體外和腫瘤異種移植模型中的抗癌活性。 MT-1G在索拉非尼耐藥中起作用的分子機制涉及抑制細(xì)胞凋亡谱煤，這是一種新的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式摊求。 通過RNA干擾敲除MT-1G會增加谷胱甘肽的消耗和脂質(zhì)過氧化，這有助于索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡刘离。這個不是上篇的重復(fù)嗎室叉？這都可以。
19.盡管p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯硫惕，衰老和凋亡是主要的腫瘤抑制機制茧痕，但這些功能的喪失并不能直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，這表明p53的這些規(guī)范活動的確切作用需要重新定義恼除。 在這里踪旷，我們報道了衍生自表達(dá)p533KR的突變小鼠的細(xì)胞，p533KR是一種乙趸砘裕化缺陷型突變體令野，不能誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，衰老和凋亡徽级，在DNA損傷后表現(xiàn)出高水平的非整倍性气破。 而且，由XRCC4缺乏（一種關(guān)鍵的DNA雙鏈斷裂修復(fù)因子）引起的胚胎致死性可以在p533KR / 3KR背景中得到完全挽救餐抢。 值得注意的是现使，盡管基因組不穩(wěn)定水平很高，但p533KR / 3KRXRCC4-/-小鼠與p53-/-XRCC4-/-小鼠不同的是旷痕，它不死于前B細(xì)胞淋巴瘤碳锈。 然而，p533KR / 3KR XRCC4-/-小鼠表現(xiàn)出衰老樣表型苦蒿，包括睪丸萎縮殴胧，后凸??畸形和過早死亡。 進(jìn)一步的分析表明佩迟，在p533KR / 3KRXRCC4-/-小鼠的脾臟和睪丸中SLC7A11被下調(diào)团滥，并且p53介導(dǎo)的肥大病被明顯誘導(dǎo)。 這些結(jié)果表明报强，p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯灸姊，衰老和凋亡的直接作用是控制體內(nèi)基因組穩(wěn)定性。 我們的研究不僅證實了鐵死亡在體內(nèi)p53介導(dǎo)的腫瘤抑制中的重要性秉溉，而且還揭示了基因組不穩(wěn)定和鐵死亡激活的結(jié)合可能促進(jìn)衰老相關(guān)的表型力惯。
20.胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白（系統(tǒng)XC-）的xCT輕鏈對于三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞的存活至關(guān)重要碗誉。 MUC1-C跨膜癌蛋白在TNBC中異常表達(dá)，與xCT一樣父晶，與維持谷胱甘肽（GSH）水平和氧化還原平衡有關(guān)哮缺。 但是，MUC1-C和xCT之間沒有已知的相互作用甲喝。 在這里尝苇，我們顯示沉默的MUC1-C與TNBC細(xì)胞中xCT表達(dá)的降低有關(guān)。 結(jié)果表明埠胖，MUC1-C與xCT和CD44變體（CD44v）形成復(fù)合物糠溜，后者與xCT相互作用，從而控制GSH的水平直撤。 MUC1-C直接與CD44v結(jié)合非竿，進(jìn)而促進(jìn)xCT在細(xì)胞膜中的穩(wěn)定性。 MUC1-C與xCT之間的相互作用進(jìn)一步得到了證實谋竖，即通過沉默靶向xCT或抑制劑柳氮磺吡啶可通過增加MUC1啟動子上的組蛋白和DNA甲基化抑制MUC1基因轉(zhuǎn)錄红柱。 就MUC1-C / xCT相互作用的功能意義而言，我們表明MUC1-C可以防止使用Eaststin進(jìn)行治療圈盔，Eaststin是XC-的抑制劑豹芯，也是促肥大癥的一種非凋亡性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)劑。 這些發(fā)現(xiàn)表明驱敲，靶向這種新穎的MUC1-C / xCT途徑可能代表了促進(jìn)TNBC細(xì)胞死亡的潛在治療方法铁蹈。這個CD44V是不是一直都是扮演者小弟的角色，看到你很多次了众眨。
21.?結(jié)合小鼠遺傳學(xué)握牧，功能細(xì)胞生物學(xué)和藥理學(xué)，我們揭示了谷胱甘肽在角質(zhì)形成細(xì)胞中的功能及其與其他抗氧化劑防御系統(tǒng)的串?dāng)_娩梨。 谷氨酸半胱氨酸連接酶中具有角質(zhì)形成細(xì)胞特異性缺陷的小鼠可催化谷胱甘肽生物合成的限速步驟沿腰，在體外和體內(nèi)皮膚中均顯著降低了角質(zhì)形成細(xì)胞的活力。 細(xì)胞主要通過細(xì)胞凋亡而死亡狈定，但也表現(xiàn)出肥大病和壞死病的特征颂龙。 細(xì)胞死亡增加與活性氧和氮物質(zhì)水平升高有關(guān)，后者導(dǎo)致DNA和線粒體損傷纽什。 但是措嵌，在突變小鼠中，表皮結(jié)構(gòu)甚至切除皮膚傷口的愈合僅受到輕微影響芦缰。 在缺乏谷胱甘肽的角質(zhì)形成細(xì)胞中企巢，細(xì)胞保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子Nrf2被強烈激活，但是Nrf2的額外丟失并沒有加重表型让蕾，表明Nrf2的細(xì)胞保護(hù)作用是谷胱甘肽依賴性的浪规。 但是或听，我們表明，半胱氨酸/胱氨酸和硫氧還蛋白系統(tǒng)可以有效地補償角質(zhì)形成細(xì)胞中谷胱甘肽生物合成的不足笋婿。 因此誉裆，我們的研究突出了表皮的卓越抗氧化能力，可確保皮膚完整性和有效的傷口愈合缸濒。
22.Ferroptosis是一種非凋亡的鐵催化形式的壞死性壞死找御，主要取決于谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）。 它已顯示出對小鼠肝臟和腎臟缺血再灌注損傷的貢獻(xiàn)绍填。 通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)的一種化學(xué)抑制劑表現(xiàn)出對具有納摩爾活性的鐵死亡抑制作用，被稱為ferrostatin-1（fer-1）栖疑。 fer-1藥物可抑制氧化脂質(zhì)的破壞讨永，但由于存在酯部分而遭受固有的穩(wěn)定性問題。 由于酯迅速水解成惰性羧酸遇革，這限制了這些分子在體內(nèi)的應(yīng)用卿闹。 先前的研究強調(diào)了乙酯的重要性，并建議對酯進(jìn)行空間修飾以產(chǎn)生改進(jìn)的分子萝快。 在這項研究中锻霎，我們報告了新型酰胺酶抑制劑的合成，該抑制劑含有酰胺和磺酰胺基團揪漩，具有更高的穩(wěn)定性旋恼，單位數(shù)納摩爾的抗鐵蛋白活性和良好的ADME特性，適用于體內(nèi)疾病模型奄容。
23.Ferroptosis是最近公認(rèn)的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式冰更，由鐵依賴性脂質(zhì)活性氧物質(zhì)積累引起。 然而昂勒，調(diào)節(jié)ferroptosis的分子機制仍然模糊不清蜀细。 在這里，我們報告核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（NRF2）在保護(hù)肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞抵抗ferroptosis中發(fā)揮核心作用戈盈。 在暴露于誘導(dǎo)鐵蛋白的化合物（例如奠衔，erastin，索拉非尼和丁硫氨酸亞砜亞胺）后塘娶，p62表達(dá)通過使Keap1失活來阻止NRF2降解并增強隨后的NRF2核積累归斤。此外，核NRF2與轉(zhuǎn)錄共激活因子相互作用血柳。小型v-maf禽類肌肉腱膜纖維肉瘤癌基因同源蛋白如MafG官册，然后激活醌氧化還原酶-1，血紅素加氧酶-1和鐵蛋白重鏈-1的轉(zhuǎn)錄难捌。 通過RNA干擾在HCC細(xì)胞中敲除p62膝宁，醌氧化還原酶-1鸦难，血紅素加氧酶-1和鐵蛋白重鏈-1促進(jìn)了對于使用erastin和索拉非尼的鐵下垂。 此外员淫，在HCC細(xì)胞中NRF2表達(dá)/活性的遺傳或藥理學(xué)抑制增加了體外和腫瘤異種移植模型中的erastin和索拉非尼的抗癌活性合蔽。
24.Ferroptosis是一種受調(diào)控的非凋亡性細(xì)胞死亡的形式，已涉及多種疾病介返。 對鐵質(zhì)死亡機制的更好理解可能會導(dǎo)致退行性疾病的新療法的發(fā)展拴事，并更好地了解如何在特定腫瘤背景下誘發(fā)鐵死亡。 我們進(jìn)行了無偏見的全基因組siRNA篩選圣蝎，以發(fā)現(xiàn)鐵死亡的遺傳抑制因子刃宵。 我們確定，CARS徘公，半胱氨酰-tRNA合成酶的丟失牲证，抑制了由erastin引起的鐵死亡，從而抑制了胱氨酸-谷氨酸逆轉(zhuǎn)運蛋白关面。 通過抑制脂質(zhì)反應(yīng)性氧的誘導(dǎo)坦袍，抑制CARS抑制了蛋白的死亡，而不會改變鐵的穩(wěn)態(tài)等太。 降低CARS導(dǎo)致了胱硫醚的積累捂齐，胱硫醚是轉(zhuǎn)硫途徑上的代謝產(chǎn)物，并且與絲氨酸生物合成和轉(zhuǎn)硫相關(guān)的基因上調(diào)缩抡。 此外奠宜，即使在CARS敲低后，轉(zhuǎn)硫途徑的抑制作用也會使細(xì)胞對estin敏感瞻想。?
今天到此為止挎塌，明天我們繼續(xù)。
