原文鏈接:
Tian D, Zhang R, Zhang Y, Zhu X, Ma J. MOCHI enables discovery of heterogeneous interactome modules in 3D nucleome. Genome Res. 2020 Feb;30(2):227-238. doi: 10.1101/gr.250316.119. Epub 2020 Jan 6. PMID: 31907193; PMCID: PMC7050518.
文章概要
作者在本文中提出了一個(gè)新概念： heterogeneous interactome modules （HIM）
每個(gè)HIM中包含一系列的基因位點(diǎn)宠能，這些基因同時(shí)滿足：
（1）在空間中接近
（2）受同一組轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控
本文主要工作：
- 開(kāi)發(fā)了MOCHI算法亚隙，在5種細(xì)胞系中識(shí)別HIM（Fig. 1)
- 描繪了HIM的特征：HIM中的基因分布更靠近nuclear speckle（Fig. 2）
- 證明了HIM具有重要的生物學(xué)意義：富集重要基因、super-enhancer和PPI（Fig. 3）
- HIM在不同細(xì)胞類型中具有共性也具有特異性（Fig.4, 5）
文章梳理
文章背景
要解決的問(wèn)題：借助三維組學(xué)數(shù)據(jù)违崇，構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
2016 Bensen et al.[1] 提出了基于motif的clustering方法
MOCHI 算法思想
- 構(gòu)造 network G
- Vertex：每個(gè)vertex代表一個(gè)TF或gene loci
- Edge: network中存在兩類edge
- TF - gene edge：表示TF和gene間存在調(diào)控關(guān)系（根據(jù)已發(fā)表的gene regulation network阿弃，考慮了① enhancer和promoter region的TF binding motif enrichment ② coexpression between TF and gene，沒(méi)有使用TF ChIP-seq信息）
- Gene - gene edge：表示兩個(gè)gene之間存在三維互作（具體而言羞延，要求 O/E > 1 in Hi-C）
- 定義一種由 2 TF + 2 gene loci 組成的motif恤浪，要求motif同時(shí)滿足：
① motif內(nèi)的兩個(gè)基因在空間中接近（即2個(gè)gene之間有邊）
② 兩個(gè)TF與兩個(gè)基因間均存在調(diào)控關(guān)系（即motif內(nèi)的TF和gene兩兩之間都存在邊） （Fig. 1A） - 根據(jù)network G 構(gòu)造 network GM
- Vertex: V(GM) = V(G)
- Edge：定義鄰接矩陣 wi,j：網(wǎng)絡(luò)G中同時(shí)包含i, j的motif的個(gè)數(shù)
- 對(duì)GM 進(jìn)行recursive bipartition，得到一系列cluster肴楷，每個(gè)cluster對(duì)應(yīng)一個(gè)HIM
文章主要實(shí)驗(yàn)內(nèi)容
- 在5種細(xì)胞（GM12878, HeLa, HUVEC, K562, and NHEK）中識(shí)別HIM
- 概括HIM特點(diǎn)
- 比較不同細(xì)胞HIM間的異同
結(jié)果梳理
1. 介紹什么是HIM
作者首先展示了幾個(gè)具體的HIM的例子（Fig. 1F-H）水由。
接下來(lái)作者概括了每種細(xì)胞中的HIM的基本特征（Supplementary S1-S2），包括：
1） # of HIM per cel
2） % of HIM sharing TF with others
3） # of genes and TF per HIM
證明HIM的概念
使用正交數(shù)據(jù)（TF ChIP-seq）證明了同一HIM的TF與gene存在調(diào)控關(guān)系
作者統(tǒng)計(jì)了基因TSS附近10kb內(nèi)是否具有來(lái)自相同HIM的TF的ChIP-seq peak（缺乏control）
HIM的生物學(xué)意義
HIM與細(xì)胞定位的關(guān)聯(lián)
通過(guò)與TSA-seq數(shù)據(jù)聯(lián)合分析赛蔫，作者指出位于HIM的基因多分布在細(xì)胞核中的分布具有偏向性砂客，多數(shù)更靠近nuclear speckle而原理lamina（Fig.2）gene 功能
通過(guò)多組學(xué)聯(lián)合分析正罢，作者指出HIM內(nèi)富集每種細(xì)胞的essential gene：
（1）通過(guò)與RNA-seq數(shù)據(jù)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)：① 屬于HIM的gene平均表達(dá)水平更高 ② 來(lái)自同一個(gè)HIM的基因表達(dá)水平有更高的一致性
（2）與2013 Hnisz et al. 發(fā)表的super-enhancer list整合發(fā)現(xiàn)：HIM內(nèi)富集Super-enhancer（50kb around gene in HIM）
（3）與PPI網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合分析：屬于HIM的TF間富集PPI（依據(jù)PPI network density）
HIM在細(xì)胞間的保守性
作者從多角度對(duì)5種細(xì)胞系的HIM劃分結(jié)果進(jìn)行比較并炮，包括：
（1）每個(gè)gene是否被劃入HIM：~30%-40% genes 在全部5種細(xì)胞中都屬于HIM，只有以少部分具有細(xì)胞類型特異性竞膳，細(xì)胞特異性的基因的GO功能富集結(jié)果與細(xì)胞類型相一致
（2）HIM的空間分布
（3）HIM之間的相似性
參考文獻(xiàn)
[1] Benson AR, Gleich DF, Leskovec J. 2016. Higher-order organization of complex networks. Science 353: 163–166. doi:10.1126/science.aad9029
