模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors惯驼，PRRs）

????????粒細(xì)胞墓臭，巨噬細(xì)胞男公，樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞識(shí)別微生物是以一些古老進(jìn)化的 耙考、基因編碼的感受器。而微生物上的這些被識(shí)別結(jié)構(gòu)稱(chēng)為病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns惫恼，PAMPs）档押。PAMP識(shí)別受體后誘導(dǎo)了初始的天然免疫反應(yīng)，是形成有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生的基礎(chǔ)祈纯。胞外微生物和病毒由模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors令宿，PRRs）?識(shí)別，一般發(fā)生在細(xì)胞表面腕窥，包括 Toll 樣受體家族的成員粒没，以及 C 型凝集素受體。

????????病毒對(duì)于天然免疫系統(tǒng)受體的識(shí)別是很特殊的簇爆，因?yàn)椴《咀鳛?PAMP的特點(diǎn)很少癞松。因此天然免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的識(shí)別，依賴(lài)于識(shí)別病毒基因組入蛆，因?yàn)樗麄兊幕蚪M在某些不常見(jiàn)的生物中有別于宿主核酸响蓉，例如，病毒 RNA 可以被 3-或 2-磷酸化(5'-pp; 5'-ppp)哨毁，并缺乏一個(gè) 7-甲基鳥(niǎo)苷帽枫甲。

????????在 DNA 病毒感染的細(xì)胞中，對(duì)于在內(nèi)涵體或胞漿內(nèi)特定位置的 PRR來(lái)說(shuō)，區(qū)別自身和外源 DNA 的關(guān)鍵是：在正常細(xì)胞中 DNA 的存在位置是受限的想幻，大多數(shù)真核細(xì)胞的 DNA包裹在細(xì)胞的細(xì)胞核或線粒體中粱栖；在感染的細(xì)胞中，出現(xiàn)在胞漿中的 DNA脏毯，可以通過(guò)特定的 PRR識(shí)別闹究，并啟動(dòng)下游信號(hào)通路。

RIG-I 介導(dǎo)的對(duì)于胞漿中 RNA 的識(shí)別

????????RIG-I 樣受體（RIG-I-like receptors 食店，RLRs）負(fù)責(zé)識(shí)別在病毒感染過(guò)程中產(chǎn)生的單鏈（ss）和雙鏈（ds）RNA渣淤。這個(gè)受體家族包含三個(gè)成員：維甲酸誘導(dǎo)蛋白 I （retinoic-acid-inducible protein I ，RIG-I）吉嫩，黑色素瘤分化相關(guān)基因 5（melanoma differentiation associated gene 5砂代，MDA5），遺傳學(xué)和生理學(xué)實(shí)驗(yàn)蛋白 2（laboratory of genetics and physiology 2率挣，LGP2）。

????????所有 RLRs 都具有中央 DEAD-box 解旋酶和 ATP 酶結(jié)構(gòu)域和 C-末端調(diào)控結(jié)構(gòu)域（CTD）露戒，起到結(jié)合 RNA 和自身活性抑制作用椒功。RIG-I 和 MDA5 都具有兩個(gè) N 末端串聯(lián)連接的半胱天冬酶激活和招募域(caspase activation and recruitment domains，CARDs)智什，介導(dǎo)下游信號(hào)傳導(dǎo)动漾。這兩個(gè) RLRs 都由特定的 RNA 序列激活，RIG-I 優(yōu)先識(shí)別 5′端 2-/3-磷酸化（5′-pp/ 5′- PPP）RNA 序列荠锭，富含多聚 U 或多聚 UC旱眯；然而，MDA5 對(duì)病毒高分子質(zhì)量的RNAs 和合成的 dsRNA poly(I:C)有反應(yīng)证九，因此删豺，在不同的病毒感染中，這兩個(gè)感受器參與的反應(yīng)不同愧怜。在未受感染的細(xì)胞中呀页，RIG-I 是保持關(guān)閉的，維持自身抑制狀態(tài)拥坛。5′- PPP RNA 與 CTD/解旋酶區(qū)域結(jié)合后觸發(fā)去磷酸化蓬蝶、泛素化和 ATP 依賴(lài)性的構(gòu)象變化，促進(jìn) RIG-I 聚集猜惋，由此產(chǎn)生的四聚體結(jié)構(gòu)丸氛，與線粒體表面的 MAVS 結(jié)合。之后著摔，RIG-I 信號(hào)通路拆分為兩條分子通路：一條通過(guò) TANK 結(jié)合激酶 1（TANK binding kinase-1缓窜，TBK1）和 IκB 激酶（IκB kinase epsilon ，IKKε），直接磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon IFN regulatory factors雹洗， IRFs）3 和 7香罐，促進(jìn) I 型和 III 型干擾素的表達(dá)；另一途徑引入了 IKKα/β/γ復(fù)合體时肿，導(dǎo)致 NF-κB 依賴(lài)的前炎癥因子的上調(diào)表達(dá)庇茫。RIG-I 誘導(dǎo)的干擾素產(chǎn)生有效控制了人類(lèi)致病性RNA 病毒感染，同時(shí)也包括 DNA 病毒感染螃成。

cGAS–STING 介導(dǎo)的對(duì)胞漿 DNA 的識(shí)別

????????胞漿內(nèi)最主要的針對(duì)DNA識(shí)別的感受器是cyclicGMP–AMP(cGAMP)synthase(cGAS),cGAS是一種核苷酸轉(zhuǎn)移酶旦签，既往報(bào)道其受干擾素誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，具有廣譜的抗病毒活性寸宏。這個(gè)分子以非序列依賴(lài)方式結(jié)合dsDNA并活化宁炫，經(jīng)過(guò)重排進(jìn)而二聚體化。一旦激活氮凝，cGAS催化一個(gè)GMP和一個(gè)AMP之間兩個(gè)磷酸鍵的合成羔巢，從而形成2′3′cGAMP。哺乳動(dòng)物的cGAMP與細(xì)胞胞漿內(nèi)一個(gè)基礎(chǔ)的感受器干擾素激活因子（stimulatorofIFNgene罩阵，STING：也稱(chēng)作線粒體介導(dǎo)IRF3激活體(mitochondrialmediatorofIRF3activation竿秆，MITA),N-末端蛋氨酸–脯氨酸絲氨酸酪氨酸–質(zhì)膜四聚體（N-terminalmethionine–proline–tyrosine–serineplasmamembranetetraspanner，MPYS）或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)干擾素激活體(endoplasmicreticulumIFNstimulator稿壁，ERIS)幽钢。在靜息條件下，STING以同型二聚體的方式掛在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmicreticulum傅是，ER)膜上匪燕，位于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間，STING的分子內(nèi)C末端尾和CDN結(jié)合域因分子間相互作用而聚集喧笔，STING處于自身抑制狀態(tài)帽驯，當(dāng)CDNs與STING的兩個(gè)單體之間的凹槽內(nèi)結(jié)合后，自身抑制狀態(tài)解除书闸，E3泛素連接酶復(fù)合體對(duì)STING進(jìn)行K27連接的多聚泛素化修飾界拦。在這個(gè)過(guò)程中，STING可以與TBK1結(jié)合梗劫，并一起從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)高爾基體轉(zhuǎn)位到核周內(nèi)涵體享甸，在轉(zhuǎn)位到高爾基體過(guò)程中，STING進(jìn)行了Cys88和Cys91位點(diǎn)的棕櫚跏崆龋化蛉威，這個(gè)過(guò)程對(duì)于下一步激活TBK1非常重要，之后TBK1對(duì)STING的Ser366位點(diǎn)進(jìn)行了磷酸化走哺，STING進(jìn)一步與IRF3相互作用使其激活蚯嫌，因此進(jìn)一步誘導(dǎo)IFNβ的上調(diào)。STING也可以誘導(dǎo)NF-κB 的磷酸化，核轉(zhuǎn)位及其靶基因的表達(dá)择示。作為一個(gè)負(fù)反饋機(jī)制束凑，為防止天然免疫基因的過(guò)度刺激表達(dá)，E3 泛素連接酶負(fù)責(zé)病毒感染過(guò)程中泛素依賴(lài)的 STING 的降解栅盲。

????????cGAS–STING 反應(yīng)的一個(gè)獨(dú)特的方面是 cGAMP 可以在感染細(xì)胞和周?chē)?xì)胞之間通過(guò)縫隙連接移動(dòng)汪诉，cGAMP 也可以參與新病毒的組裝，由此轉(zhuǎn)移到新感染的細(xì)胞谈秫。細(xì)胞與細(xì)胞之間通過(guò) cGAMP 轉(zhuǎn)移的方式扒寄，非感染細(xì)胞因此通過(guò) STING 傳遞了一種干擾素和細(xì)胞因子非依賴(lài)方式的抗病毒免疫反應(yīng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)各種抗病毒分子 ISGs 的產(chǎn)生拟烫，來(lái)抑制病毒的傳播该编。