泛癌專題01||Pan-cancer-骨轉(zhuǎn)移綜述

文獻(xiàn)信息

  • 標(biāo)題:BONE METASTASIS: MECHANISMS, THERAPIES, AND BIOMARKERS
  • DOI:https://doi.org/10.1152/physrev.00012.2019
  • 雜志:2021, Physiol Rev 101: 797–855
  • 作者:philippe.clezardin 里昂大學(xué)醫(yī)學(xué)院 謝菲爾德大學(xué)腫瘤和代謝學(xué)系

文章大綱

總共分成了11個小結(jié),每一個小結(jié)下面又有很多內(nèi)容鼎文,包括會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的癌癥渔肩,骨轉(zhuǎn)移的詳細(xì)三步驟討論,骨轉(zhuǎn)移的癥狀拇惋,骨轉(zhuǎn)移的治療方法等等各個方面周偎。

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一、實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移的模式

ranging from mostly destructive (osteolytic溶骨) to mostly bone forming (osteoblastic成骨細(xì)胞)

下面是伴有溶骨性(白色箭頭)或成骨細(xì)胞(黑色箭頭)病變的骨轉(zhuǎn)移的代表性x線片和組織學(xué)顯示:

  • 對于骨腫瘤切片撑帖,礦化骨染為綠色蓉坎,而骨髓和腫瘤細(xì)胞染為紅色;
  • 值得注意的是:在成骨細(xì)胞病變中胡嘿,可以觀察到廣泛的新編織骨woven bone(染成暗紅色)蛉艾,導(dǎo)致新的骨小梁骨 trabecular bone的形成,填充骨髓腔bone marrow cavity(白色箭頭)
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二衷敌、骨定植進(jìn)展

腫瘤細(xì)胞的骨定植是一個系列的事件勿侯,包括:

  • 1)形成一個轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位,以吸引骨中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc)
  • 2)ctc在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位內(nèi)的外滲和歸巢缴罗,在那里它們與骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合
  • 3)維持腫瘤細(xì)胞在血管生態(tài)位和成骨細(xì)胞生態(tài)位的位置助琐,腫瘤細(xì)胞通過與宿主細(xì)胞的特定粘附作用變得靜止
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三、參與骨轉(zhuǎn)移形成的趨化因子及其受體

為了應(yīng)對轉(zhuǎn)移前生態(tài)位產(chǎn)生的促遷移和促炎分子面氓,循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc)穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障和基底膜(這個過程稱為外滲)弓柱,進(jìn)入新入侵的實質(zhì),在那里它們與特定的細(xì)胞外基質(zhì)成分相互作用侧但,促進(jìn)它們的生存矢空。

首先是腫瘤細(xì)胞外滲(Tumor cell extravasation)機(jī)制:在骨髓中,構(gòu)成血管的血管內(nèi)皮(稱為血竇細(xì)胞)主要是不連續(xù)的和開窗的禀横,這促進(jìn)了造血干細(xì)胞的移植屁药。因此,竇狀竇可能對ctc更寬松柏锄,提示腫瘤細(xì)胞入侵骨髓對外滲機(jī)制的需求有限酿箭。事實上复亏,腫瘤細(xì)胞劫持了造血干細(xì)胞所使用的分子機(jī)制。

涉及到的相關(guān)重要分子如下:

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四缭嫡、骨常駐腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)

骨駐留腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)是由多種激活蛋白激酶(MAPK) ERK1/2和p38活性之間的平衡決定的缔御,其中ERK1/2磷酸化的轉(zhuǎn)換有利于增殖,而p38的激活則導(dǎo)致沉默妇蛀。

ERK1/2和p38活性之間的這種平衡是由幾個因素控制的耕突,這些因素要么促進(jìn)休眠(綠色框),幫助腫瘤細(xì)胞在血管和成骨細(xì)胞龕中生存评架,要么增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的活化和增殖(紅色框)眷茁。

骨微環(huán)境:

增殖的腫瘤細(xì)胞容易受到免疫監(jiān)視,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞被CD8+ T細(xì)胞NK cell殺死纵诞。骨微環(huán)境還含有免疫支持加壓細(xì)胞[骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)上祈,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg),漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)]浙芙,幫助腫瘤細(xì)胞逃避適應(yīng)性免疫登刺。

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五、溶骨性骨轉(zhuǎn)移的形成機(jī)制

腫瘤細(xì)胞分泌的多種因子可直接或間接地通過刺激核因子κ b受體激活劑的分泌抑制成骨細(xì)胞Osteoblast產(chǎn)生骨保護(hù)素來促進(jìn)破骨細(xì)胞osteoclast介導(dǎo)的骨吸收嗡呼。

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  • 成骨細(xì)胞:是骨形成的主要功能細(xì)胞纸俭,負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化晤锥。 人類及動物體骨組織不斷地進(jìn)行著重建,骨重建過程包括骨的分解吸收與新骨的形成
  • 破骨細(xì)胞:負(fù)責(zé)骨分解與吸收廊宪,而成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)新骨形成
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六矾瘾、成骨細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移形成的調(diào)控機(jī)制

腫瘤細(xì)胞分泌的幾種因子可直接促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:內(nèi)皮素-1 (ET-1),骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2, BMP-6, Wnts

  • BMP-4介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞 BMP-4 mediates conversion of endothelial cells into osteoblasts
  • 成骨細(xì)胞分化的刺激與骨保護(hù)素(OPG)產(chǎn)生的增加箭启,核因子-kappaB(RANK)配體(RANK-L)的分泌減少有關(guān)
  • 腫瘤細(xì)胞會產(chǎn)生OPG
  • 腫瘤來源的ET-1直接作用于成熟的破骨細(xì)胞壕翩,抑制破骨細(xì)胞的活性

因此,骨形成和骨吸收之間存在著強(qiáng)烈的不平衡傅寡,導(dǎo)致骨形成異常放妈。

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七、免疫細(xì)胞對骨轉(zhuǎn)移形成的貢獻(xiàn)

骨組織微環(huán)境中的先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞同時具有促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的活性荐操。

  • CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞通過產(chǎn)生干擾素 (IFN)-r或trail/FASL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來消除腫瘤細(xì)胞
  • 另一方面:腫瘤細(xì)胞可能通過誘導(dǎo)募集骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)芜抒、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)來逃避免疫細(xì)胞(如CD8+T細(xì)胞)的細(xì)胞毒性活動,從而在骨組織微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫抑制狀態(tài)
  • 除了具有抑制腫瘤的活性外托启,MDSCs還能分化為功能性破骨細(xì)胞
  • 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞和一群被稱為骨瘤的專業(yè)骨組織巨噬細(xì)胞促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的形成
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八宅倒、與骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展相關(guān)的代謝途徑

  • 為了增加葡萄糖攝取,癌細(xì)胞上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體屯耸,特別是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)
  • 葡萄糖通過乳酸生產(chǎn)(有氧糖酵解)拐迁、葡萄糖-6-磷酸(G6P)和磷酸戊糖途徑(PPP)進(jìn)行核苷酸合成蹭劈,并通過三羧酸(TCA)循環(huán)進(jìn)行脂質(zhì)生物合成和蛋白質(zhì)乙酰化
  • 乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(MCT)4從腫瘤細(xì)胞中釋放出來线召,然后通過轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1被破骨細(xì)胞吸收
  • 乳酸刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收铺韧,而脂肪酸、膽固醇和核苷酸則刺激腫瘤細(xì)胞增殖
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九缓淹、左圖:乳腺癌患者單發(fā)無癥狀骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn) 右圖:前列腺癌患者的孤立性無癥狀骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)

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目前和新興的骨靶向療法

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骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物的潛在臨床應(yīng)用價值

  • Bone alkaline phosphatase 骨堿性磷酸酶
  • Procollagen I carboxyl-terminal propeptide I型前膠原蛋白羧基端前肽
  • Procollagen I amino-terminal propeptide 前膠原I型氨基末端前肽
  • C-telopeptide c端肽
  • N-telopeptide n端肽
  • Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen I型膠原蛋白的羧基末端末端肽
  • Tartrate-resistant acid phosphatase 5b 抗酒石酸酸性磷酸酶5b
  • pyridinoline 吡啶諾林
  • Receptor activator of nuclear factor κB ligand/osteoprotegerin 核因子κBligand的受體激活劑/骨保護(hù)劑
  • MicroRNAs
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