Nat Rev |大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)描述免疫治療相關(guān)不良事件

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-02-05 22:06

收錄于話題#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

撰文：huacishu

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1、作者總結(jié)了用于研究irAE的不同“大數(shù)據(jù)”來源的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)均蜜，并強(qiáng)調(diào)了利用這些數(shù)據(jù)識(shí)別irAE風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物剿涮、評(píng)估irAE與治療效果之間的關(guān)聯(lián)所取得的進(jìn)展沥潭，并描述人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體測(cè)量學(xué)因素對(duì)irAE風(fēng)險(xiǎn)的影響键痛；

2血淌、作者強(qiáng)調(diào)利用大數(shù)據(jù)將加速irAE的研究判呕，并提供關(guān)鍵見解降宅，從而改善ICIs患者的臨床管理。

美國得克薩斯農(nóng)工大學(xué)Leng Han教授課題組在國際知名期刊Nat Rev Clin Oncol在線發(fā)表題為“Harnessing big data to characterize immune-related adverse events”的論文挎扰。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）改變了腫瘤學(xué)的患者護(hù)理，但與一系列獨(dú)特的器官特異性炎癥毒性有關(guān)巢音，稱為免疫相關(guān)不良事件（irAE）遵倦。鑒于ICIs的廣泛使用，越來越多的癌癥患者經(jīng)歷了irAE官撼，其中就包括嚴(yán)重的irAE梧躺。irAE的正確診斷和管理對(duì)于優(yōu)化ICIs治療患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后非常重要，但以足夠的隊(duì)列規(guī)模進(jìn)行這些毒性的臨床研究具有挑戰(zhàn)性傲绣。過去幾年的開創(chuàng)性研究表明掠哥，聚合臨床數(shù)據(jù)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)（如藥物警戒數(shù)據(jù)或電子健康記錄數(shù)據(jù)）和多組學(xué)數(shù)據(jù)是非常適合調(diào)查irAE潛在機(jī)制和臨床表現(xiàn)的替代工具秃诵。從這個(gè)角度出發(fā)续搀，作者總結(jié)了用于研究irAE的不同“大數(shù)據(jù)”來源的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了利用這些數(shù)據(jù)識(shí)別irAE風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物菠净、評(píng)估irAE與治療效果之間的關(guān)聯(lián)所取得的進(jìn)展禁舷，并描述人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體測(cè)量學(xué)因素對(duì)irAE風(fēng)險(xiǎn)的影響。利用大數(shù)據(jù)將加速irAE的研究毅往，并提供關(guān)鍵見解牵咙，從而改善ICIs患者的臨床管理。

隨機(jī)臨床試驗(yàn)是評(píng)估潛在治療藥物（包括ICIs）有效性和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)攀唯。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已批準(zhǔn)了抗CTLA4（如伊普利單抗）洁桌、PD-1和PD-L1的抗體。對(duì)irAEs臨床相關(guān)性的認(rèn)識(shí)以及對(duì)其診斷和管理指南的制定促使臨床試驗(yàn)人員定期記錄和報(bào)告這些毒性侯嘀，為研究ICI單藥治療和聯(lián)合治療相關(guān)的irAE的發(fā)病率提供了機(jī)會(huì)另凌。根據(jù)ClinicalTrials.gov獲得的數(shù)據(jù)谱轨，在2010年至2020年間，超過1000項(xiàng)臨床試驗(yàn)在超過100000名癌癥患者中檢測(cè)了抗PD-1/PD-L1抗體途茫。其中碟嘴，僅在2019年和2020年就完成了600項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納入了>80000名患者囊卜，反映了ICIs試驗(yàn)的快速增長（圖1）娜扇。此外，截至2019年9月栅组，約3000項(xiàng)抗PD-1/PD-L1抗體試驗(yàn)正在進(jìn)行中雀瓢，計(jì)劃總共招收超過50萬名患者。鑒于這些臨床試驗(yàn)具有明確定義的方案（包括患者納入標(biāo)準(zhǔn)玉掸、干預(yù)措施或既往治療史等方面）以及比單個(gè)臨床研究大得多的樣本量刃麸，它們共同作為循證醫(yī)學(xué)和臨床決策的重要數(shù)據(jù)源。例如司浪，對(duì)幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的兩項(xiàng)分析顯示泊业，抗PD-1抗體的安全性與細(xì)胞毒性和靶向藥物以及抗PD-1和抗PD-L1抗體的安全性之間存在差異。然而啊易，臨床研究的數(shù)據(jù)是從已發(fā)表的結(jié)果中提取的吁伺，可能不包括多變量分析調(diào)整混雜效應(yīng)所需的關(guān)鍵信息。臨床試驗(yàn)在腫瘤類型和分期租谈、藥物劑量篮奄、時(shí)間和調(diào)查類型方面的異質(zhì)性進(jìn)一步使匯總結(jié)果的工作復(fù)雜化。此外割去，在不同的臨床試驗(yàn)中窟却，irAE的定義和診斷各不相同。在這方面呻逆，正在進(jìn)行的舉措旨在通過在用于收集臨床試驗(yàn)中患者安全數(shù)據(jù)的個(gè)案安全報(bào)告（ICSR）表格中建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的核心部分來標(biāo)準(zhǔn)化irAE定義夸赫，其中包括，例如咖城，特定的irAE癥狀憔足、irAE解決日期和類固醇使用持續(xù)時(shí)間。這些舉措需要由專家臨床醫(yī)生酒繁、制藥和生物技術(shù)公司滓彰、臨床研究組織和其他利益相關(guān)者的代表組成的小組進(jìn)行協(xié)調(diào)和實(shí)施。另一個(gè)限制是州袒，臨床試驗(yàn)公布的結(jié)果通常不包括患者層面的信息揭绑。ClinicalStudyDataRequest.com是一個(gè)公共門戶，用于共享臨床試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)∷耍考慮到這些中心可能比不太專業(yè)的機(jī)構(gòu)有更大的能力來獲取細(xì)節(jié)菇存，包括全面隨訪數(shù)據(jù)在內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)集最好在有免疫腫瘤學(xué)專家的學(xué)術(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中獲取。對(duì)醫(yī)療服務(wù)提供者進(jìn)行與irAE相關(guān)的教育有助于縮小這種差距邦蜜。綜上所述依鸥，有幾項(xiàng)舉措可以鼓勵(lì)研究人員從臨床試驗(yàn)中獲得更可靠的irAE相關(guān)數(shù)據(jù)。

由于方便和準(zhǔn)確悼沈，生物標(biāo)記物在醫(yī)學(xué)研究和臨床管理中具有獨(dú)特的價(jià)值贱迟。例如，ICIs反應(yīng)的生物標(biāo)記物已被廣泛研究絮供，以確定哪些患者亞群可能從治療中受益衣吠。同樣，建立irAE風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物對(duì)于指導(dǎo)ICI治療期間的早期干預(yù)以及最大限度地提高臨床效益壤靶，同時(shí)最小化對(duì)生活質(zhì)量的負(fù)面影響至關(guān)重要缚俏。考慮到炎癥組織活檢的挑戰(zhàn)贮乳，迄今為止的大多數(shù)研究都使用了其他生物樣本進(jìn)行生物標(biāo)記物研究忧换，如外周血（血清、血漿或全血）（圖2a）和糞便樣本（圖2b）向拆。在血液樣本中檢測(cè)到的irAE生物標(biāo)記物包括潛在的種系遺傳因素（例如特定的人類白細(xì)胞抗原（HLA）單倍型）亚茬、mRNA水平和特定細(xì)胞因子水平（例如白細(xì)胞介素或干擾素單獨(dú)或組合在標(biāo)記中）。已有的自身抗體（包括抗甲狀腺和其他與自身免疫相關(guān)的抗體）構(gòu)成了另一類主要的生物標(biāo)記物亲铡。事實(shí)上才写，一些風(fēng)濕财隙摇（例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）奖蔓、內(nèi)分泌病（Graves捕锏獭）吆鹤、皮膚病（牛皮癬）和胃腸道（潰瘍性結(jié)腸炎）自身免疫性疾病會(huì)增加病毒性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)洲守。此外疑务，某些血細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞梗醇、B細(xì)胞或整個(gè)白細(xì)胞群）的豐度及其比率（如淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞知允、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞或血小板與淋巴細(xì)胞的比率）被認(rèn)為是irAE的潛在生物標(biāo)記物（圖2a）。血清學(xué)生物標(biāo)記物的一個(gè)潛在局限性是叙谨，血液固有地整合了系統(tǒng)反應(yīng)温鸽，因此，這種生物標(biāo)記物不僅受irAE的影響，還受感染涤垫、腫瘤負(fù)擔(dān)姑尺、抗腫瘤反應(yīng)或惡性腫瘤類型的影響。關(guān)于糞便樣本蝠猬，幾項(xiàng)研究表明切蟋，腸道中某些微生物群的存在可能與irAE的發(fā)生有關(guān)（圖2b）。例如榆芦，在兩項(xiàng)分別涉及26名和34名接受伊普利單抗治療的患者的研究中柄粹，腸道菌群以類桿菌門為主的患者發(fā)生免疫相關(guān)結(jié)腸炎的幾率較低。此外歧杏，上述對(duì)irAE的研究主要集中在最常見的受影響器官镰惦，如胃腸道、內(nèi)分泌腺和皮膚犬绒，從而識(shí)別出特定irAE的生物標(biāo)記物旺入，這些標(biāo)記物通常不能預(yù)測(cè)其他irAE。此外凯力，每個(gè)單獨(dú)的生物標(biāo)志物可能沒有足夠的預(yù)測(cè)性茵瘾，需要整合多個(gè)生物標(biāo)志物。最后咐鹤，識(shí)別不太常見但更致命的irAE（如涉及中樞神經(jīng)拗秘、心血管和肺系統(tǒng)的irAE）的生物標(biāo)記物是一個(gè)更大的挑戰(zhàn)，通過結(jié)合RWD和多組學(xué)數(shù)據(jù)可以理想地解決這個(gè)問題（圖2c）祈惶。Lee和Ruppin分析了來自TCGA的多組學(xué)數(shù)據(jù)和來自21種癌癥類型的綜合臨床試驗(yàn)的ORR數(shù)據(jù)雕旨，并開發(fā)了一個(gè)三變量模型來預(yù)測(cè)ICIs的反應(yīng)。值得注意的是捧请，Bomze等人采用了類似的方法來研究irAE凡涩，方法是將來自FAERS的關(guān)于nivolumab和pembrolizumab的irAE數(shù)據(jù)與已發(fā)表的不同腫瘤類型的TMB數(shù)據(jù)相結(jié)合，并發(fā)現(xiàn)高TMB與irAE報(bào)告優(yōu)勢(shì)比（ROR）增加之間存在關(guān)聯(lián)疹蛉。作者整合了26種腫瘤類型的irAE的多組學(xué)數(shù)據(jù)（包括mRNA活箕、microRNA、長非編碼RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)可款，以及非沉默體細(xì)胞突變）和ROR育韩，以無偏見地篩選irAE的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。成功地確定了一個(gè)名為LCP1+ADPGK的雙變量irAE預(yù)測(cè)信號(hào)闺鲸，并在一個(gè)小型回顧性患者隊(duì)列（n=28）中進(jìn)行了驗(yàn)證筋讨。

irAE的發(fā)病可能作為一個(gè)臨床生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)ICIs的良好治療反應(yīng)摸恍，研究表明悉罕，出現(xiàn)這些毒性的患者比沒有出現(xiàn)這些毒性的患者有更好的預(yù)后；然而，其他一些研究報(bào)道irAE與ICI療效之間沒有關(guān)聯(lián)蛮粮。一個(gè)尚未解決的問題是irAE的異質(zhì)性（在解剖部位益缎、ICI治療期間的發(fā)病時(shí)間和ICI治療持續(xù)時(shí)間等方面）是否會(huì)影響其與治療效果的關(guān)聯(lián)。一般來說然想，根據(jù)毒性（任何irAE與無irAE）和療效參數(shù)（如ORR莺奔、無進(jìn)展生存率（PFS）、總生存率（OS）变泄、疾病控制率和/或無復(fù)發(fā)生存率）令哟，對(duì)迄今為止納入該相關(guān)性研究的患者進(jìn)行分層（圖3）；這些調(diào)查大多是個(gè)體臨床研究妨蛹。許多研究報(bào)告了irAE的發(fā)生與ORR和PFS改善之間的正相關(guān)關(guān)系屏富，尤其是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或黑色素瘤患者中，但也在其他癌癥類型的患者中蛙卤，如腎細(xì)胞癌（RCC）狠半、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和胃癌患者中。其他研究表明颤难，器官特異性irAE（如影響皮膚神年、胃腸道和/或內(nèi)分泌腺的irAE）可能與更好的治療結(jié)果相關(guān)（圖3）。此外行嗤，一項(xiàng)研究表明已日，與單一irAE患者相比，多個(gè)irAE患者的中位OS持續(xù)時(shí)間明顯更長栅屏。值得注意的是飘千，胰腺炎患者的OS結(jié)果通常更差。然而栈雳，這些個(gè)體臨床研究中的大多數(shù)都受到患者數(shù)量的限制护奈，這表明大數(shù)據(jù)的使用可能會(huì)帶來希望（圖3）。新證據(jù)支持使用多源大數(shù)據(jù)的可行性甫恩，包括聚合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（例如ORR和irAE發(fā)病率）逆济、RWD（例如ROR）和/或組學(xué)數(shù)據(jù)（例如TMB）來研究irAE和治療效果之間的聯(lián)系（圖3）酌予。對(duì)來自基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的29種腫瘤類型的ICIS和TMB數(shù)據(jù)的123項(xiàng)臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)分析表明磺箕，ORR和TMB之間呈正相關(guān)，而IRAES和TMB之間沒有關(guān)聯(lián)抛虫。作者觀察到松靡，從RWD藥物警戒中獲得的irAE ROR與從總體臨床試驗(yàn)中獲得的ORR之間存在顯著關(guān)聯(lián)。建立一個(gè)包含irAE信息的類似臨床數(shù)據(jù)資源是可行的建椰，將有助于研究治療效果和毒性之間的關(guān)聯(lián)雕欺。

接受ICIs治療的癌癥患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體測(cè)量學(xué)因素（如性別、年齡和體重指數(shù)（BMI））是否可以預(yù)測(cè)irAE的發(fā)生，目前尚不清楚屠列，這些變量尚未在常規(guī)臨床決策中得到充分考慮啦逆。衰老會(huì)導(dǎo)致一系列變化，幾乎涉及免疫系統(tǒng)的每一個(gè)組成部分笛洛，這一過程被稱為“免疫衰老”夏志，因此ICIs可能會(huì)以不同的方式影響老年和年輕患者的免疫反應(yīng)】寥茫患者性別對(duì)自身和外來抗原免疫反應(yīng)的影響是研究與irAE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物學(xué)變量時(shí)必須考慮的另一個(gè)方面沟蔑。此外，肥胖對(duì)癌癥有一個(gè)矛盾的影響狱杰，這可能導(dǎo)致促進(jìn)腫瘤的免疫功能障礙和抗PD-1/PD-L1抗體的效力增加瘦材；因此，需要進(jìn)行全面的調(diào)查來闡明BMI和irAE之間的關(guān)系仿畸。從個(gè)體臨床研究中獲得的越來越多的證據(jù)表明食棕，在接受ICIs的患者中，irAE與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體測(cè)量因素之間存在明顯的相關(guān)性（圖4）错沽。年齡是研究最多的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素（圖4a）宣蠕，迄今為止得出的結(jié)果好壞參半。例如甥捺，一項(xiàng)對(duì)88例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的回顧性研究表明抢蚀，與老年患者相比，年輕患者（<65歲）的肺部病毒發(fā)生率顯著較高镰禾。另一項(xiàng)研究顯示皿曲，患有黑色素瘤的年輕患者的嚴(yán)重irAE發(fā)病率明顯高于老年患者。相比之下吴侦，兩項(xiàng)對(duì)接受ICIs治療的黑色素瘤患者（每個(gè)患者約300人）數(shù)據(jù)的回顧性研究表明屋休，發(fā)生皮膚或胃腸道炎癥的患者與未發(fā)生的患者之間沒有顯著的年齡相關(guān)差異。同樣备韧，對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)的獨(dú)立分析揭示了irAE與患者性別之間的關(guān)聯(lián)（圖4b）劫樟。患有黑色素瘤的女性患者與男性患者相比织堂，在任何組織和內(nèi)分泌系統(tǒng)中出現(xiàn)irAE的風(fēng)險(xiǎn)更高叠艳。相比之下，在多種癌癥類型中易阳，男性患者與女性患者在任何組織中發(fā)生irAE的風(fēng)險(xiǎn)更高附较。最后，在47例RCC患者和623例NSCLC患者的任何組織中均未發(fā)現(xiàn)與性別相關(guān)的irAE潦俺，在358例多種癌癥類型的患者中未發(fā)現(xiàn)與皮膚相關(guān)的irAE拒课，在346例黑色素瘤患者中未發(fā)現(xiàn)與胃腸道相關(guān)的irAE徐勃。

了解irAE對(duì)于在接受ICIs的患者中實(shí)現(xiàn)最大的收益風(fēng)險(xiǎn)比至關(guān)重要。然而早像，irAE的復(fù)雜性質(zhì)使得獲得足夠數(shù)量的樣本具有挑戰(zhàn)性僻肖，因此irAE的研究處于發(fā)展的早期，許多基本問題仍然存在卢鹦。進(jìn)展在很大程度上依賴于個(gè)體臨床研究檐涝，但新出現(xiàn)的證據(jù)表明，從臨床試驗(yàn)法挨、RWD和多組學(xué)數(shù)據(jù)中快速積累聚合數(shù)據(jù)谁榜，可以為研究irAE提供更有效、更有力的機(jī)會(huì)凡纳。識(shí)別有希望的irAE風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物需要發(fā)展分析方法窃植，將來自多組學(xué)和藥物警戒數(shù)據(jù)的不同信息聯(lián)系起來，以建立預(yù)測(cè)模型荐糜。irAE與療效之間的關(guān)聯(lián)已在臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)中得到廣泛研究巷怜，使用RWD來描述這種關(guān)聯(lián)仍處于早期階段。有趣的是暴氏，RWD（其中大多數(shù)提供年齡和性別信息）越來越多地被用于調(diào)查irAE與人口或人體測(cè)量因素之間的關(guān)聯(lián)延塑。本文討論的研究表明，每個(gè)大數(shù)據(jù)資源都有獨(dú)特的功能答渔，可以結(jié)合起來解決每個(gè)臨床問題关带。更重要的是，開創(chuàng)性的研究結(jié)合了多源數(shù)據(jù)沼撕，以獲得比單個(gè)數(shù)據(jù)源的觀察結(jié)果更高的置信水平宋雏。要進(jìn)一步推進(jìn)這一研究領(lǐng)域，還需要做出大量努力务豺。利用深度學(xué)習(xí)方法分析大數(shù)據(jù)可以用于診斷各種類型的疾病磨总，包括癌癥，因此使用類似的方法診斷irAE是可行的笼沥。隨著大量資源用于免疫腫瘤學(xué)的臨床試驗(yàn)和藥物開發(fā)蚪燕，大數(shù)據(jù)分析有可能揭示irAE的重要機(jī)制，進(jìn)而為其臨床管理提供新的見解奔浅。這方面的舉措包括與臨床試驗(yàn)中與irAE相關(guān)的協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)共享患者層面的信息馆纳，提高RWD的質(zhì)量，將治療相關(guān)信息與組學(xué)分析相結(jié)合乘凸，開發(fā)更嚴(yán)格厕诡、更先進(jìn)的分析方法累榜，如基于深度學(xué)習(xí)的模型营勤，分析和整合多源數(shù)據(jù)灵嫌，最終目標(biāo)是改善接受ICIs患者的管理和治療效果。

教授介紹

Leng Han教授是武漢大學(xué)生物技術(shù)學(xué)士（2005年）葛作，中國科學(xué)院遺傳學(xué)博士（2010年）寿羞，斯坦福大學(xué)博士后（2012）以及安德森癌癥中心博士后（2015）。盡管癌癥治療方案取得了進(jìn)展赂蠢，但大多數(shù)癌癥類型仍然缺乏充分的特征化和有效的靶向治療绪穆，以改善疾病診斷、預(yù)后和患者生存結(jié)果虱岂。因此玖院，迫切需要更全面地了解疾病的分子基礎(chǔ)，并開發(fā)新的預(yù)后和治療策略第岖。Leng Han教授開創(chuàng)了一系列泛癌診斷治療方法难菌，為癌癥治療提供臨床見解，特別是了解藥物反應(yīng)的機(jī)制蔑滓，這些研究為開發(fā)針對(duì)目前缺乏有效治療方案的癌癥類型的創(chuàng)新療法提供了未來的臨床考慮郊酒。Leng Han教授將進(jìn)一步開發(fā)高度創(chuàng)新的預(yù)后和治療策略，有可能對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生重大影響键袱。

參考文獻(xiàn)

Jing Y, Yang J, Johnson DB, Moslehi JJ, Han L. Harnessing big data tocharacterize immune-related adverse events. Nat Rev Clin Oncol.2022;10.1038/s41571-021-00597-8. doi:10.1038/s41571-021-00597-8