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研究概述
近年來逊脯，全球癌癥患者的死亡率呈現(xiàn)出明顯的增長趨勢优质。目前，泛癌研究已廣泛用于識別腫瘤分子標(biāo)志物和信號通路军洼，以更全面深入地了解腫瘤發(fā)生和發(fā)展的分子機制巩螃。AHSA1是熱休克蛋白90（Hsp90）唯一的ATP酶激活劑，在調(diào)節(jié)Hsp90的分子伴侶循環(huán)和蛋白質(zhì)折疊中起關(guān)鍵作用歉眷，可以促進一些癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)的折疊牺六、成熟和轉(zhuǎn)運，并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲汗捡、增殖和凋亡等淑际。在這項研究中，作者分析了AHSA1在泛癌中的異常表達扇住，探討了AHSA1表達與腫瘤預(yù)后春缕、免疫細(xì)胞浸潤、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）艘蹋、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）及多種通路相關(guān)分子之間可能存在的關(guān)聯(lián)锄贼，并結(jié)合細(xì)胞和組織標(biāo)本驗證了AHSA1在肝細(xì)胞癌中的表達和潛在功能。

研究結(jié)果
一女阀、AHSA1在泛癌中的表達
**1宅荤、根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫中33種腫瘤的RNA-seq數(shù)據(jù)評估AHSA1在泛癌中的mRNA表達。結(jié)果顯示浸策，AHSA1在正常膽管組織中的表達水平較低冯键，而在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤組織中的表達水平較高。與相應(yīng)的癌旁組織相比庸汗，AHSA1在BLCA惫确、BRCA、CHOL、COAD改化、ESCA掩蛤、HNSC、KICH陈肛、LIHC揍鸟、LUAD、LUSC燥爷、READ蜈亩、STAD、PRAD前翎、UCEC腫瘤組織中的表達相對較高（下圖A）稚配。2、配對比較分析結(jié)果顯示港华，AHSA1在BLCA道川、BRCA、CHOL立宜、COAD冒萄、ESCA、HNSC橙数、LIHC尊流、LUAD、LUSC灯帮、PRAD崖技、READ、STAD腫瘤組織中過表達（下圖B）钟哥。

二迎献、AHSA1在泛癌中的預(yù)后價值1、Kaplan-Meier生存分析結(jié)果表明腻贰，AHSA1高表達在LIHC吁恍、LUAD、ESCA和KIRP患者中提示預(yù)后較差（下圖A-D）播演。1冀瓦、在LIHC、LUAD写烤、ESCA和KIRP腫瘤患者中咕幻，異常高表達的AHSA1與較差的DSS密切相關(guān)（下圖E-H）。

**三顶霞、AHSA1表達與腫瘤微環(huán)境
**1、使用TIMER數(shù)據(jù)庫評估AHSA1表達與免疫細(xì)胞浸潤之間的相關(guān)性。結(jié)果表明选浑，AHSA1與多種腫瘤的CD4+Th1蓝厌、CD4+Th2和MDSC細(xì)胞呈顯著正相關(guān)，與LIHC中的B細(xì)胞古徒、CD4+T細(xì)胞拓提、CD8+T細(xì)胞和髓系樹突狀細(xì)胞呈顯著正相關(guān)（下圖A）。
2隧膘、分析AHSA1表達與免疫檢查點抑制劑之間的相關(guān)性代态。結(jié)果表明，AHSA1與LIHC疹吃、THCA和THYM中的多個免疫檢查點呈顯著正相關(guān)蹦疑，與ACC、BRCA萨驶、GBM歉摧、HNSC、LUSC腔呜、LGG和PRAD中的多個免疫檢查點呈顯著負(fù)相關(guān)叁温，與LIHC、THCA和TGCT中的CD274核畴、CD276和CTLA4呈顯著正相關(guān)（下圖B）膝但。
3、分析AHSA1表達與EMT相關(guān)分子表達之間的聯(lián)系谤草。結(jié)果顯示跟束，AHSA1表達與LIHC、KIRC和UVM中的EMT相關(guān)分子之間呈顯著正相關(guān)咖刃，與MMP2泳炉、CCL2、CFH和CYP1B1呈顯著負(fù)相關(guān)（下圖C）嚎杨。

4花鹅、研究AHSA1表達與細(xì)胞焦亡相關(guān)分子之間的相關(guān)性。結(jié)果表明枫浙，AHSA1與BRCA刨肃、LGG、LIHC箩帚、PRAD和THCA中的焦亡相關(guān)分子呈顯著正相關(guān)（下圖A）真友。5、討論AHSA1表達與自噬相關(guān)分子之間的相關(guān)性紧帕。結(jié)果顯示盔然，AHSA1與BRCA桅打、COAD、LIHC愈案、LUAD挺尾、PAAD、PRAD和TGCT中的自噬相關(guān)分子呈顯著正相關(guān)（下圖B）站绪。

**四芹扭、分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和富集分析

**1、利用GeneMANIA和comPPI分析與AHSA1相互作用的分子赦抖。結(jié)果顯示舱卡，AHSA1與AMD1、HSP90AA1队萤、DNAJB4和HSP90AB1具有潛在相互作用轮锥，主要功能包括蛋白質(zhì)折疊、DNA生物合成和活性氧代謝等（下圖A）要尔。
2舍杜、利用ssGSEA算法預(yù)測AHSA1表達與HCC中24種免疫細(xì)胞浸潤水平的關(guān)系。結(jié)果表明赵辕，AHSA1在HCC中與T輔助細(xì)胞既绩、Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和iDC呈正相關(guān)还惠，與細(xì)胞毒性細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)（下圖B）饲握。
3、對從GeneMANIA獲得的與AHSA1相互作用的分子進行GO和KEGG富集分析蚕键。結(jié)果表明救欧，這些分子主要富集在細(xì)胞粘附、鈣粘蛋白結(jié)合锣光、泛素-蛋白連接酶結(jié)合笆怠、應(yīng)激蛋白結(jié)合、熱休克蛋白結(jié)合和Hsp90蛋白結(jié)合中（下圖C）誊爹。

**五惊科、AHSA1在肝細(xì)胞癌中的臨床相關(guān)性分析
**1拍摇、在肝細(xì)胞癌（HCC）中分析AHSA1表達與臨床分期之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明馆截，AHSA1在較高的病理階段（下圖A）充活、T階段（下圖B）和組織學(xué)分級（下圖C）中表達水平較高。同時蜡娶，AHSA1表達還與AFP表達水平和血管侵襲狀態(tài)有關(guān)（下圖D-E）混卵。
2、通過ROC分析AHSA1對HCC總生存率的預(yù)后評價效果窖张。結(jié)果表明幕随，AHSA1在HCC中表現(xiàn)出良好的預(yù)后評價性能（下圖F）。
3宿接、通過單因素和多因素COX回歸分析結(jié)合臨床數(shù)據(jù)進一步評估AHSA1在HCC中的預(yù)后作用赘淮。結(jié)果表明，AHSA1是HCC的獨立預(yù)后因素（下圖G）睦霎。

5枕赵、分析AHSA1在ICGC-LIRI-JP隊列癌旁組織和腫瘤組織中的差異表達猜欺。結(jié)果顯示，AHSA1在HCC腫瘤組織中表達較高（下圖A-B）拷窜。生存分析結(jié)果顯示开皿，在ICGC隊列中涧黄，AHSA1高表達的HCC患者的生存預(yù)后較差（下圖C）。單變量和多變量COX分析顯示AHSA1是HCC的獨立預(yù)后危險因素（下圖D）赋荆。

六、AHSA1對HCC細(xì)胞增殖幽污、遷移和侵襲的影響1嚷辅、構(gòu)建3個AHSA1的shRNA敲除載體并轉(zhuǎn)染到HUH7細(xì)胞中，其中SH2-AHSA1的敲除效率最高（下圖A-B）距误，將載體命名為shAHSA1簸搞。CCK結(jié)果顯示，AHSA1敲低48小時后准潭，細(xì)胞增殖能力明顯降低（下圖C）趁俊。2、細(xì)胞劃痕試驗結(jié)果顯示惋鹅，敲除AHSA1后则酝，HUH7細(xì)胞的愈合能力明顯減弱（下圖D-E）；Transwell實驗結(jié)果顯示闰集，敲除AHSA1后沽讹，HUH7細(xì)胞的遷移能力（下圖F-G）和侵襲能力（下圖F-H）明顯減弱。

總結(jié)
研究通過泛癌分析發(fā)現(xiàn)挚瘟，AHSA1在許多腫瘤組織中表達上調(diào)，且與多種腫瘤預(yù)后饲梭、免疫細(xì)胞浸潤乘盖、免疫檢查點抑制劑、TMB和MSI密切相關(guān)憔涉。細(xì)胞實驗證明订框，敲低AHSA1可以降低HCC細(xì)胞的增殖活性、細(xì)胞遷移和侵襲能力兜叨。本研究結(jié)果表明AHSA1有希望作為潛在的腫瘤預(yù)后生物標(biāo)志物穿扳，并可能在HCC細(xì)胞的增殖和遷移中發(fā)揮重要作用衩侥。