引言

惡性血液病學領域有眾多三個字母的縮寫: MDS（myelodysplastic syndrome漩蟆，骨髓增生異常綜合征）、CML（chronic myeloid leukemia眉撵，慢性髓性白血病）落塑、ALL（acute lymphoblastic leukemia纽疟，急性淋巴細胞白血病）憾赁、CLL（chronic lymphoblastic leukemia污朽，慢性淋巴細胞白血病）等等龙考，不勝枚舉蟆肆。

MRD矾睦，即可測量的殘留疾病（Measurable Residual Disease）, 也稱為最小殘留病灶（minimal residual disease）炎功，已經成為另一個血液腫瘤領域最常見的三字母縮寫枚冗。

MRD，是指白血病/淋巴瘤/骨髓瘤患者經治療緩解后蛇损，體內仍殘留少量癌細胞的狀態(tài)官紫，最終可能會引起疾病復發(fā)。

MRD檢測逐漸成為判斷療效和預后的預測指標之一州藕。

MRD檢測指的是什么束世？

MRD檢測可以識別出傳統(tǒng)方法可能檢測不到的少量惡性細胞。

傳統(tǒng)檢測方法床玻，比如免疫組化或免疫熒光毁涉，檢測惡性細胞的敏感度大約為100個細胞中能檢測到1個細胞（1%）。

與傳統(tǒng)檢測方法相比锈死，NGS（next-generation sequencing贫堰，二代測序）或NGF（ next-generation flow cytometry，二代流式）待牵，可以顯著提高MRD檢測的敏感性其屏。

NGS和NGF檢測MRD惡性細胞的敏感度低至10^-5（0.001%或10萬分之一的惡性細胞），甚至10^-6（0.0001%或100萬分之一）缨该。

MRD的檢測樣本可以是外周血（如慢性淋巴細胞白血操诵小），也可以是骨髓抽吸液（如多發(fā)性骨髓瘤和急性白血卜∧谩）蛤袒。

對于治療后達到完全緩解（CR，complete response）的患者膨更，NGS或NGF檢測能夠將MRD陽性與MRD陰性的患者區(qū)分開來妙真。

MRD陽性的閾值因疾病（或臨床試驗）不同而異荚守。急性骨髓性白血舱涞隆（AML）通常設定為10^-4，而在多發(fā)性骨髓瘤中則為10^-5矗漾。

NGS和NGF如何檢測MRD锈候？

NGS通過高通量測序來檢測惡性腫瘤的特異性基因序列。

NGF使用多色標記抗體檢測惡性腫瘤細胞表面的特定標記分子缩功。

MRD檢測時晴及，NGS和NGF之間如何做出選擇？

需要考慮的關鍵因素有2個：

（1）NGS可以對儲存的組織樣本（如石蠟包埋組織或凍存組織）進行檢測嫡锌，而NGF則需用新鮮樣本進行檢測（因為死亡細胞表面的標記物通常會脫落）虑稼。

（2）NGF通過異常免疫表型分子來識別惡性細胞琳钉，而NGS通過已知的腫瘤基因突變來識別惡性細胞。

在最佳條件下蛛倦，NGS和NGF檢測對MRD的靈敏度均能達到10^-5和10^-6之間歌懒。

MRD陰性是否意味著病人處于完全緩解期？

并不總是如此溯壶。

單一的MRD檢測并不能完全說明問題及皂。

例如，一個骨髓瘤患者骨髓活檢MRD陰性且改，但仍可能存在活動性漿細胞瘤的影像學表現(xiàn)验烧。另外，骨髓瘤患者MRD陰性又跛，但血清M蛋白仍有可能陽性（骨髓瘤治療完全反應的定義是碍拆，強化治療后血液中M蛋白完全被清除）。

此外慨蓝，取樣或技術誤差也會干擾MRD的檢測結果感混。

對于像慢性淋巴細胞白血病（CLL）或急性淋巴細胞白血怖窳摇（ALL）這樣的疾病弧满，取外周血進行MRD檢測可以避開采樣誤差（與骨髓抽吸液相比），但敏感性可能會打折扣此熬。

對骨髓抽吸液進行MRD檢測庭呜，抽吸液的稀釋也可能會影響MRD的檢測結果。這也是為什么要用第一次抽出的骨髓液進行MRD檢測的原因摹迷。

在臨床實踐中疟赊，MRD檢測的意義有多大？

除了臨床研究峡碉，昂貴的MRD檢測還很少（如果有的話）能明確改變臨床實踐。

B細胞ALL患者在治療達到完全緩解后驮审，如果進行異體造血干細胞移植鲫寄，MRD陰性患者比MRD陽性患者的預后更差。因此疯淫，對于B細胞ALL地来，MRD檢測具有判斷預后的臨床價值。

另外熙掺，有臨床研究嘗試根據(jù)MRD檢測結果調整治療強度未斑，甚至停止治療，包括CAPTIVATE研究（伊布替尼/維尼曲松治療CLL）和MASTER研究（Dara-KRd療法币绩，即達雷妥尤單抗蜡秽、卡非佐米府阀、來那度胺和地塞米松，治療骨髓瘤）治療骨髓瘤芽突。

然而试浙，由于存在取樣誤差、檢測技術差異和疾病異質性寞蚌，MRD檢測有其局限性田巴。

因此，MRD檢測的臨床價值還需要對每種特定疾病進行前瞻性研究挟秤。

MRD檢測在臨床研究中的意義何在壹哺？MRD陰性是臨床試驗中可接受的替代終點嗎？

MRD檢測確實具有判斷預后的臨床價值艘刚。

針對骨髓瘤管宵、B細胞ALL和AML的Meta分析顯示，與沒有達到MRD陰性的患者相比昔脯，達到MRD陰性的患者有更好的預后啄糙。

然而，如果在有治療反應與無治療反應患者之間比較MRD檢測的預后價值云稚，是存在邏輯漏洞的隧饼。

為什么這么說呢？

因為静陈，這本質上是將不同腫瘤生物學特性之間進行比較燕雁。MRD陰性不僅僅反映治療效果，也是疾病本身的腫瘤生物學特性的比較鲸拥。

我們來做一個類比拐格。

一個12周齡大的嬰兒能睡一整個晚上，父母自然很開心刑赶，不必半夜起床喂孩子或哄睡孩子捏浊。

然而，孩子的睡眠表現(xiàn)如此好撞叨，是歸功于睡眠訓練金踪，還是安撫奶嘴的作用，抑或是寶寶本身就具備的天賦牵敷，就不好說了胡岔。

總結

最新MRD檢測技術（二代測序和二代流式）的優(yōu)勢和不足總結如下表：

在未來幾年，MRD檢測在惡性血液病中的應用可能會繼續(xù)增加枷餐，但前提是MRD的檢測方法學不斷優(yōu)化靶瘸，并被更多臨床試驗驗證。

雖然MRD檢測是一個令人興奮的概念，但MRD陰性是否可以作為公認臨床療效終點（如總生存期）的替代終點怨咪，還需要精心設計的臨床試驗來驗證屋剑。