本文是一篇綜述翼馆，選自?nature reviews，單純翻譯启具，其中的觀點和我不謀而合本讥，希望可以做出點東西來。

摘要：鐵死亡是新近認(rèn)識到的一種細(xì)胞死亡方式鲁冯，它在形態(tài)囤踩、生化和基因上都有別于其他形式的細(xì)胞死亡，在癌癥生物學(xué)中扮演著重要的角色晓褪。最近的發(fā)現(xiàn)突出了癌細(xì)胞的新陳代謝可塑性，并提供了有趣的見解综慎，說明新陳代謝重新連接是如何對癌細(xì)胞的持久性涣仿、去分化和擴張起關(guān)鍵作用的。在某些情況下示惊，這種代謝重新編程與對鐵死亡的獲得性敏感有關(guān)好港，從而為治療治療不敏感的腫瘤打開了新的機會（這里作者著重講了腫瘤干細(xì)胞獲得性敏感的問題）。然而米罚，目前還不清楚哪些代謝決定因素對治療耐藥和逃避免疫監(jiān)視至關(guān)重要钧汹。因此，更好地了解調(diào)節(jié)鐵死亡敏感性的過程最終應(yīng)該有助于發(fā)現(xiàn)新的治療策略來改善癌癥治療录择。在這篇展望文章中拔莱，我們概述了已知的調(diào)節(jié)癌細(xì)胞對鐵死亡敏感性的機制，以及控制鐵死亡的代謝通路的調(diào)節(jié)可能如何重塑腫瘤生態(tài)位隘竭，導(dǎo)致促進腫瘤生長和進展的免疫抑制微環(huán)境塘秦。（這是本文重點）

? ? ? 鐵死亡是一種壞死性細(xì)胞死亡，其特征是磷脂膜通過鐵依賴機制氧化修飾（主要是PE）动看。這一途徑的初步特征表明尊剔，半胱氨酸的耗竭導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(還原型)(GSH)池的枯竭，特異性地觸發(fā)了這種形式的細(xì)胞死亡菱皆。谷胱甘肽防止鐵死亡與谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)的活性有關(guān)须误，Gpx4是一種硒蛋白，有效地還原過氧化的磷脂仇轻，并抑制助于磷脂過氧化過程的花生四烯酸(AA)代謝酶的激活京痢。從那時起，脂質(zhì)拯田、鐵和半胱氨酸代謝之間復(fù)雜的相互作用已成為這一細(xì)胞死亡途徑的重要調(diào)節(jié)因素历造。

? ? ? ?在大多數(shù)培養(yǎng)的細(xì)胞中，酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(Acsl4)的存在決定了對鐵死亡的敏感性吭产，這種酶負(fù)責(zé)將多不飽和脂肪酸(PUFA)酯化為趼录啵基輔酶A(就是加個尾巴好和PE結(jié)合)，這是形成含多不飽和脂肪酸的磷脂（富含PE的PUFA）所必需的步驟臣淤。然而橄霉，目前尚不清楚超過一定閾值的多不飽和脂肪酸的氧化究竟如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡：它可能是由于截短的磷脂的積累而導(dǎo)致質(zhì)膜的破裂，或者可能是由于脂質(zhì)過氧化引起的脂質(zhì)衍生的親電體使關(guān)鍵的促生存蛋白失活所致(據(jù)我所讀到的文章是過氧化脂質(zhì)形成了醇醛類化合物像丙二醛和4-HNE邑蒋，促進膜破裂死亡)姓蜂。此外，通過胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體(系統(tǒng)xc-)或轉(zhuǎn)硫途徑提供胱氨酸被認(rèn)為是鐵死亡的關(guān)鍵上游過程医吊。他們還提出了通過鐵自噬過程運輸轉(zhuǎn)鐵蛋白和降解鐵蛋白的重要性钱慢，作為通過增加所謂的不穩(wěn)定鐵庫而引起的鐵死亡敏感性的關(guān)鍵決定因素。（這里提到兩個關(guān)鍵點一個是鐵穩(wěn)態(tài)卿堂，一個是GPX4）盡管這一途徑對于維持非腫瘤細(xì)胞和組織中的細(xì)胞存活具有普遍重要性(這里說的是鐵穩(wěn)態(tài)和XC-)束莫，但已經(jīng)證明，通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵的鐵死亡檢查點草描，幾種致癌途徑使癌細(xì)胞極易受到這種形式的細(xì)胞死亡的影響(逐漸進入重點)览绿。

? ? ? ? 讓致癌信號產(chǎn)生固有的鐵死亡敏感性的認(rèn)識陷入了兩難境地（換句話說就是腫瘤不是應(yīng)該不死嗎，怎么又容易鐵死亡了）：腫瘤如何能保證良好的生存的同時又能抑制鐵死亡穗慕，同時又保持較高的脂質(zhì)過氧化水平饿敲？在這一明顯的悖論的刺激下，在這篇觀點文章中逛绵，我們提出了對鐵死亡過程理解的最新進展的討論怀各，并就調(diào)節(jié)鐵死亡敏感性的關(guān)鍵元件最終如何影響癌細(xì)胞與免疫的相互作用提供了一個觀點。我們提供了一個以Gpx4為中心的觀點术浪，即關(guān)鍵代謝決定因素的調(diào)節(jié)是如何控制癌癥生長和持續(xù)所需的相關(guān)事件的渠啤，這些決定因素最終影響到這種關(guān)鍵的有利于生存的蛋白質(zhì)的活性（就是說所有的代謝過程是如何調(diào)節(jié)GPX4的）。我們還討論了AA代謝參與免疫逃避的相關(guān)發(fā)現(xiàn)添吗，并提出鐵死亡過程中或鐵死亡敏感細(xì)胞產(chǎn)生的AA衍生的氧化產(chǎn)物可能導(dǎo)致類似的結(jié)果（注意作者的落筆點）沥曹。我們相信，這些知識應(yīng)該可以指導(dǎo)我們評估在癌癥治療中引發(fā)鐵死亡的益處和潛在的缺陷（這是最終目的）碟联。

? ? GPX4調(diào)節(jié)鐵死亡

? ? ? ?GPX是一個酶家族妓美，以兩個GSH分子的氧化為代價減少過氧化氫。因此鲤孵，這些酶的活性與谷胱甘肽代謝直接相關(guān)壶栋，半胱氨酸-谷胱甘肽代謝的降低最終會抑制GPX活性.GPX家族在哺乳動物中由八個不同的成員組成。GPX1普监、GPX2贵试、GPX3和Gpx4是催化中心含有硒半胱氨酸(Sec)的硒蛋白琉兜，而GPX6只在人類中是硒蛋白，而所有其他的硒蛋白在其活性部位都使用過氧化半胱氨酸(這也就是為什么有些心內(nèi)的研究說這個硒在鐵死亡中有重要作用的原因)毙玻。所有GPX都作為專用酶工作豌蟋，負(fù)責(zé)H2O2和有機過氧化物的解毒。與其他gpx不同桑滩，GPX4具有更廣泛的底物偏好梧疲，是目前所描述的唯一能夠直接還原復(fù)雜的磷脂氫過氧化物的酶。Gpx4的這種獨特活性可能是它是胚胎發(fā)生所必需的唯一GPx的原因运准。最近還證明幌氮，由致癌基因突變驅(qū)動的幾種癌癥狀態(tài)，通過干細(xì)胞樣或去分化狀態(tài)匯聚成依賴于gpx4活性的精確的新陳代謝狀態(tài)胁澳。因此该互，Gpx4的正常功能似乎是細(xì)胞生存的關(guān)鍵，因為它負(fù)責(zé)有效地去除磷脂氫過氧化物韭畸。如果不能有效地被Gpx4淬滅慢洋，磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發(fā)催化反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡陆盘。Gpx4也被認(rèn)為與其他細(xì)胞死亡方式有關(guān)，一些(早期)報道將Gpx4活性與對凋亡败明、壞死和鐵死亡的敏感性聯(lián)系起來隘马。目前還不清楚這些細(xì)胞死亡途徑是否確實有共同的特征，或者脂質(zhì)過氧化的出現(xiàn)是否只是細(xì)胞對死亡刺激的結(jié)果妻顶。仍然令人費解的是酸员，為什么某些致癌信號允許癌細(xì)胞以如此脆弱的狀態(tài)存在』渲觯或者幔嗦，也許還沒有發(fā)現(xiàn)這種腫瘤持久性后天易損性帶來的好處。（這個也是我想解決的問題）

? ? ? ? 癌細(xì)胞中鐵死亡的調(diào)節(jié)

? ? ? ??鐵死亡的易感性和耐藥性的潛在機制沥潭，特別是在癌癥的背景下邀泉，在過去的幾年里一直是一個熱門的研究領(lǐng)域。雖然鐵死亡的執(zhí)行需要多不飽和脂肪酸的氧化钝鸽，但致癌突變和其他非致癌癌癥相關(guān)狀態(tài)如何對鐵死亡敏感的潛在機制在很大程度上仍未明確汇恤。根據(jù)這一概念，已經(jīng)提出了幾種引起這一脆弱狀態(tài)的潛在機制拔恰。

? ? ? ? 1.抑癌基因控制鐵死亡敏感性（主要講了P53）這是一種雙面分子因谎。。

? ? ? ? ? ?腫瘤抑制基因p53颜懊，也被稱為“基因組的守護者”财岔，在大約50%的癌癥中發(fā)生突變风皿。是第一個別用于研究增加鐵死亡敏感性的基因。P53和鐵死亡之間的最初關(guān)聯(lián)來自一種小鼠模型的研究匠璧，在該模型中桐款，p53DNA結(jié)合位點上的三種賴氨酸(K117R、K161R和K162R)同時發(fā)生突變(p53-3KR小鼠)患朱。P53-3KR小鼠中的細(xì)胞雖然不能發(fā)生凋亡或細(xì)胞周期阻滯鲁僚，但仍然通過一種需要代謝適應(yīng)的機制來抵抗自發(fā)的腫瘤形成。對這些動物的進一步鑒定表明裁厅，抑制腫瘤發(fā)生所需的代謝改變是抑制SLC7a11的轉(zhuǎn)錄冰沙，SLC7a11編碼XC系統(tǒng)的底物特異性亞單位。SLC7A11的抑制足以使癌細(xì)胞對氧化劑的傷害敏感执虹，使細(xì)胞容易發(fā)生類似鐵死亡的細(xì)胞死亡拓挥。此外，同一研究小組在p53中發(fā)現(xiàn)了第四個乙醮化位點(K98)侥啤，當(dāng)該位點與之前描述的其他乙酰化位點同時突變時茬故，產(chǎn)生了一個不再能夠與SLc7a11啟動子結(jié)合的p53變體盖灸。與p53-3KR小鼠不同的是，這些小鼠的腫瘤與p53基因缺失小鼠的腫瘤相似（也就是說這種小鼠不與SLC結(jié)合了）磺芭，因此赁炎，本研究通過p53與SLc7a11啟動子的特異性結(jié)合，得出了p53的抗腫瘤功能與鐵死亡之間的聯(lián)系钾腺。隨后徙垫，另一個研究小組證明，在非洲裔個體中發(fā)現(xiàn)的在p53中常見的單核苷酸多態(tài)性(產(chǎn)生突變形式P47S)與小鼠模型中癌癥發(fā)病率的增加有關(guān)放棒，并且攜帶該突變的細(xì)胞通過改變谷氨酰胺代謝來抵抗鐵死亡姻报。

? ? ? ? ?如果對鐵死亡的敏感度增加確實是p53抑制腫瘤的主要原因，那么另一個問題就出現(xiàn)了：最終引發(fā)鐵死亡的生理上相關(guān)的壓力源是什么间螟？目前吴旋，可以推測潛在的候選者可能是自然殺傷(NK)細(xì)胞通過NADPH氧化酶2(NOX2)產(chǎn)生的H2O2。P53在調(diào)節(jié)鐵死亡中的另一個潛在的關(guān)鍵功能可能是基于它最近被認(rèn)為是甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵介質(zhì)厢破。在代謝應(yīng)激條件下邮府，p53介導(dǎo)ATP結(jié)合盒A亞家族成員1(ABCA1)的表達。然后溉奕，ABCA1負(fù)責(zé)膽固醇從質(zhì)膜到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的逆向移位褂傀，導(dǎo)致甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(SREBP2)的失活，抑制SREBP2導(dǎo)致甲羥戊酸途徑中基因轉(zhuǎn)錄的全面抑制加勤，最終抑制幾種代謝物的產(chǎn)生仙辟，例如鯊烯和輔酶Q（這都是促進鐵死亡的）.因此同波，阻斷甲羥戊酸途徑，并假設(shè)中間產(chǎn)物不是直接從細(xì)胞外空間獲得的叠国，可能會導(dǎo)致一種固有的鐵死亡敏感狀態(tài)未檩。此外，利用KRAS-G12D和突變體p53驅(qū)動的小鼠肺腫瘤發(fā)生模型的研究揭示粟焊，p53-R270H突變體對野生型p53具有顯性的負(fù)面影響冤狡，導(dǎo)致SREBP2靶基因上調(diào)，這與他汀類藥物對HMG-CoA還原酶抑制的敏感性增加有關(guān)项棠。這讓人想起最近的報告顯示鐵死亡敏感細(xì)胞也對他汀類藥物敏感悲雳，最終表明p53-r270H突變體，至少在這個肺癌模型中香追，可以從針對鐵死亡的策略中受益合瓢。

? ? ? ? （兩面派屬性逐漸顯露）最近的報告指出了一種更復(fù)雜的情況，在某些情況下透典，野生型p53可能通過增強抗氧化防御而提供有利于生存的優(yōu)勢晴楔。P53介導(dǎo)的p21(由CDKN1A編碼)的激活通過保留細(xì)胞內(nèi)的硫醇(包括GSH4)來抑制磷脂的氧化，這與早先的一份報告是一致的峭咒，該報告表明税弃，在絲氨酸饑餓引起的代謝壓力下，癌細(xì)胞通過改變用于核苷酸合成的絲氨酸來支持谷胱甘肽水平凑队，從而激活p53-p21軸以維持谷胱甘肽水平则果。P53的另一個潛在的抗鐵死亡功能已經(jīng)被推測，它涉及二肽基肽酶4(DPP4)的隔離顽决；如果阻止了質(zhì)膜上NOX1-DPP4的結(jié)合，鐵死亡就會受到抑制导匣。因此才菠，似乎p53的表型可能是腫瘤類型所特有的，p53在鐵死亡中的含義需要以組織依賴和上下文依賴的方式進行理解贡定。

? ? ? ? ?2.BRCA與鐵死亡敏感

除p53外赋访，腫瘤抑制基因BRCA1相關(guān)蛋白1(BAP1)的功能缺失與幾種人類癌癥有關(guān)，包括間皮瘤(36-65%)缓待、葡萄膜黑色素瘤(32-47%)蚓耽、膽管癌(20-30%)和腎透明細(xì)胞癌(ccRCCs；10-15%)46旋炒，最近發(fā)現(xiàn)與鐵死亡有關(guān)步悠，這些癌癥包括間皮瘤(36-65%)、葡萄膜黑色素瘤(32-47%)瘫镇、膽管癌(20-30%)和腎透明細(xì)胞癌(ccRCC鼎兽；10-15%)答姥。BAP1是一種主要位于細(xì)胞核的脫泛素酶(DUB)，負(fù)責(zé)形成多梳抑制性脫泛素酶(PR-DUB)復(fù)合體谚咬，使組蛋白H2A單脫泛素化鹦付，從而直接影響基因表達。幾個響應(yīng)BAP1介導(dǎo)的H2A單去泛素化(H2A-UB)的基因與細(xì)胞代謝密切相關(guān)择卦。在下調(diào)最多的基因中敲长，作者鑒定出SLC7A11，這種下調(diào)與對鐵死亡刺激的更高敏感性有關(guān)秉继。SLC7A11的抑制似乎與不同的腫瘤抑制機制相交祈噪，導(dǎo)致對鐵死亡的敏感性增加。值得一提的是秕噪，BAP1缺陷小鼠的特征最近被揭示钳降，它的缺失顯著上調(diào)甲羥戊酸途徑基因并改變脂質(zhì)代謝，這最終暗示了與p53所描述的類似的代謝適應(yīng)腌巾。作者正在逐漸走向代謝遂填，也為他將要提出的觀點做鋪墊。

? ? ? ??這些共同的影響半胱氨酸代謝的相似性和由不同致癌驅(qū)動因素驅(qū)動的甲羥戊酸途徑支持這樣的觀點澈蝙，即一些癌癥聚集在這種表型上吓坚，因此可能具有對Gpx4活性的內(nèi)在依賴性。因此灯荧，這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該會刺激進一步的研究礁击，以評估這些特征，包括胱氨酸攝取受損和甲羥戊酸途徑中間產(chǎn)物減少逗载，是否存在于其他類型的腫瘤中哆窿，并涉及其他腫瘤抑制因子。

? ? ? ? 3.缺氧誘導(dǎo)因子與鐵死亡敏感性厉斟。

? ? ? ?關(guān)于腫瘤細(xì)胞系對鐵死亡抑制的敏感性的初步報道表明挚躯，腎癌對gpx4有很強的依賴性。但是這種依賴的分子基礎(chǔ)直到最近才開始顯現(xiàn)擦秽。在最常見的腎細(xì)胞癌--透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(CcRCC)中码荔，von-Hippel-Lindau(VHL)基因的缺失使該類型的腫瘤對谷胱甘肽耗竭所致的鐵死亡非常敏感，這在一定程度上與β-氧化減少有關(guān)感挥。奇怪的是缩搅，同一作者發(fā)現(xiàn)vhl缺陷型ccRCC細(xì)胞中花生四烯酸5-脂氧合酶(Alox5)顯著增加，表明這種癌癥通過形成依賴alox5的二十碳酸類化合物而具有更強的炎癥潛能触幼。最近的研究表明硼瓣，缺氧誘導(dǎo)因子(Hif)途徑是這種脆弱性的關(guān)鍵驅(qū)動因素。因此置谦，HIF_2α以ACSL_4依賴的方式刺激CCRCC中多不飽和脂肪酸的特異性富集巨双。作者進一步鑒定了Ptgs2噪猾，它編碼前列腺素-過氧化物合成酶2，是受HIF2調(diào)節(jié)后升高最高的筑累。這初步解釋了這種腫瘤通過增加腫瘤內(nèi)前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生來逃避免疫監(jiān)視的可能性袱蜡。值得一提的是，在最近的一項研究中慢宗，dna甲基化修飾物淋巴特異性解旋酶(Hells)被報道通過抑制脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白2(phd2坪蚁；也稱為egln1)和穩(wěn)定hif1α來激活脂質(zhì)代謝相關(guān)基因來抑制鐵死亡。細(xì)胞外過量的谷氨酸足以逆轉(zhuǎn)抑制系統(tǒng)xc-镜沽，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸水平降低敏晤，這可能是觀察到的phd2氧化增加的原因。因此缅茉，在三陰性乳腺癌等腫瘤中發(fā)現(xiàn)的SCL7A11的高表達可能與HIF1α和HIF2α的激活增強有關(guān)嘴脾。也有報道稱，腫瘤細(xì)胞中hif1α和hif2α的激活是通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誘導(dǎo)的X盒結(jié)合蛋白1(Xbp1)的穩(wěn)態(tài)水平來實現(xiàn)的蔬墩，以此作為對雌激素受體丟失的反應(yīng)译打。在tnbc中，hif1和hif2的激活是通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誘導(dǎo)的X盒結(jié)合蛋白1(Xbp1)的穩(wěn)態(tài)水平來實現(xiàn)的拇颅。有趣的是奏司，這些數(shù)據(jù)與TNBC細(xì)胞通過ACSL4依賴的活性特異性地富含多不飽和脂肪酸的發(fā)現(xiàn)是一致的。因此樟插，ccRCC和TNBC似乎通過不同的信號機制匯聚在一個相似的代謝節(jié)點上韵洋，即ACSL4依賴的PUFA富集狀態(tài)，以脂滴的存在為標(biāo)志（因為多不飽和脂肪酸是以脂滴形式存在的）黄锤。這種通過脂滴積累的脂質(zhì)富集狀態(tài)最終被認(rèn)為是AA或其他多不飽和脂肪酸的儲存庫搪缨，這些脂肪酸不僅在營養(yǎng)變得稀缺時被動員，而且還用于信號脂質(zhì)介質(zhì)的形成鸵熟，如二十碳二烯酸副编。值得一提的是，至少在星形膠質(zhì)細(xì)胞中旅赢，脂滴可以通過充當(dāng)脂質(zhì)過氧化氫的存儲池提供生存優(yōu)勢齿桃。

? ? ? ? ? 間充質(zhì)樣表型與鐵死亡（也是腫瘤干性與鐵死亡惑惶，這個非常有意思）

? ? ? ? ?最近煮盼，與間充質(zhì)樣表型相關(guān)且對普通治療高度耐藥的非突變狀態(tài)與鐵死亡敏感性有關(guān)。幾個獨立的報告已經(jīng)闡明了癌細(xì)胞采用的類似狀態(tài)带污，這些狀態(tài)與鐵死亡的固有敏感性有關(guān)（也就是這種間充質(zhì)表型對傳統(tǒng)治療耐受僵控，但是更容易出現(xiàn)鐵死亡）。細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)的小分子反應(yīng)的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)了一個與鋅指E盒同源框1(ZEB1)驅(qū)動的高間質(zhì)狀態(tài)的遺傳特征鱼冀。最近在一組更廣泛的癌癥細(xì)胞系中也報道了類似的特征报破，發(fā)現(xiàn)具有上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化基因特征的細(xì)胞中存在Gpx4依賴性悠就。此外，用一線化療藥物治療黑色素瘤充易、乳腺癌和肺癌細(xì)胞株后梗脾，會留下殘存的癌細(xì)胞，即所謂的永存細(xì)胞盹靴，它們具有癌癥干細(xì)胞樣特征和間充質(zhì)樣基因表達特征炸茧。間質(zhì)狀態(tài)與對其他癌癥治療(如靶向的braf抑制劑)產(chǎn)生抗藥性有關(guān)（這難道就是所謂的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換，哈哈）稿静。類似地梭冠，黑色素瘤細(xì)胞可以沿著分化軌跡采用不同的狀態(tài)，由此分化程度更高的黑色素瘤對靶向突變BRAF的小分子(如vemurafenib)反應(yīng)良好（換句話說就是越是分化好的對化療更敏感改备，越是分化的差的對這些治療不敏感控漠，因為他們有間質(zhì)特性）。奇怪的是悬钳，vemurafenib誘導(dǎo)的去分化增加了對鐵死亡的敏感性盐捷，這種去分化狀態(tài)也與免疫逃避有關(guān)，因為黑色素瘤細(xì)胞缺乏表達的黑素細(xì)胞特異性抗原他去。其他報道也描述了vemurafenib治療的黑色素瘤的顯著脂質(zhì)代謝改變毙驯，包括多不飽和脂肪酸的積聚。在這個特定的環(huán)境中灾测，重要的是評估如何調(diào)節(jié)鐵死亡級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵酶爆价，如ACSL4，因為這最終可能為如何獲得對鐵死亡的敏感性提供缺失的機制環(huán)節(jié)（這里說到的ACSL4其實也有人認(rèn)為他和GPX4一樣媳搪，是反應(yīng)鐵死亡敏感性的指標(biāo)）铭段。有感興趣的小伙伴可以直接入手鐵死亡敏感性這個題，感覺挺有意思秦爆。這個問題可能是決定鐵死亡臨床應(yīng)用的關(guān)鍵序愚。

? ? ? ?盡管，我們?nèi)匀徊煌耆私馐鞘裁打?qū)動了這些低分化狀態(tài)和相關(guān)的鐵死亡敏感性等限，但一些機械性的線索正在浮出水面爸吮。如上所述，Viswanathan等人為ZEB1的參與提供了一個令人信服的案例望门，ZEB1是一種轉(zhuǎn)錄因子形娇，據(jù)報道可以增強腫瘤細(xì)胞的干性、定植能力和代謝可塑性筹误。有趣的是桐早，ZEB1在體內(nèi)和體外也被報道是脂質(zhì)代謝和成脂命運的中心調(diào)節(jié)器（逐漸通過脂質(zhì)代謝來闡述鐵死亡后續(xù)的過程）。這一表型結(jié)果與Gpx4的依賴性重疊，其潛在機制仍有待闡明哄酝，但可能取決于ZEB1驅(qū)動的復(fù)雜脂質(zhì)重塑友存。值得注意的是，不能排除對鐵死亡敏感的干細(xì)胞樣特征的替代驅(qū)動因素陶衅。因此屡立，需要更多的工作來確定ZEB1在不同模型中的確切作用，并牢固地將干性與提高對鐵死亡的敏感性聯(lián)系起來搀军。

? ? ? ? GPX4與炎癥

? ? ? ? 慢性炎癥狀態(tài)促進和支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的概念被普遍接受侠驯，而慢性炎癥狀態(tài)長期以來一直與一系列惡性腫瘤的發(fā)病率增加有關(guān)，這些惡性腫瘤包括但不限于食道癌奕巍、胃癌吟策、肝癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌的止。此外檩坚，上述幾種致癌突變和代謝狀態(tài)已被證明集中在炎癥表型上。簡單地說诅福，慢性炎癥可以被定義為通過失去一系列促炎和抗炎分子(如脂質(zhì)衍生介質(zhì))的微調(diào)調(diào)節(jié)而不能解決最初的炎癥過程匾委。在此背景下，關(guān)于gpx4活性抑制花生四烯酸產(chǎn)生20烷類化合物的早期報道尤其有助于合理解釋gsh-gpx4軸的下調(diào)和磷脂過氧化水平的增加如何使癌細(xì)胞受益（也就是抑制GPX4活性可以促進炎癥表型氓润，從而有利于慢性炎癥表型誘發(fā)癌癥過程）赂乐。

? ? ? ? ?具體地說，二十烷類化合物的生物合成是由特定的雙加氧酶咖气，環(huán)氧合酶(Coxs)或脂氧合酶(Loxs)催化的aa的立體特異性氧合啟動的挨措，這個過程可以產(chǎn)生HETE和PGE2.這些酶的活性直接受細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的控制，也就是所謂的過氧化張力崩溪。過氧化張力指的是細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的穩(wěn)態(tài)水平浅役，它最終是激活lox和COXs所必需的。因此伶唯，半胱氨酸代謝和GSH–GPX4活性通過降低細(xì)胞內(nèi)過氧化張力直接抑制這些酶的激活觉既。在允許的條件下，AA可通過COX途徑（產(chǎn)生前列腺素乳幸，包括PGE2和血栓素）或LOX途徑（產(chǎn)生白三烯和羥基二十碳四烯酸（HETEs））的作用瞪讼，代謝成不同的類花生酸。此外粹断，AA還可以作為細(xì)胞色素P450家族酶（產(chǎn)生環(huán)氧二十碳三烯酸和HETEs）的底物符欠。但由于這些酶的活性與細(xì)胞內(nèi)的過氧化張力沒有直接聯(lián)系，因此預(yù)計GPX4不會影響AA代謝的這一分支姿染。

? ? ? ??重要的是背亥，在沒有這些酶的情況下，通過金屬催化的自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)自氧化悬赏，也可以生成類二十碳酸分子狡汉，最終形成異丙醇。在這方面闽颇，有報道稱鐵死亡敏感細(xì)胞和經(jīng)歷過鐵死亡的細(xì)胞盾戴，其特征是大量釋放氧化脂質(zhì)介質(zhì)，盡管這些物種的特性尚未被徹底描述兵多，尤其是在不同水平的GPX4活性下尖啡。因此，這應(yīng)該被視為進一步發(fā)展的一個重要領(lǐng)域剩膘。也可以認(rèn)為衅斩，鐵死亡癌細(xì)胞可以作為AAs的供體，進行類花生酸的跨細(xì)胞生物合成怠褐。此外畏梆，通過與腫瘤微環(huán)境中存在的多種不同細(xì)胞類型的合作，跨細(xì)胞生物合成可能參與產(chǎn)生影響抗腫瘤免疫的生物活性免疫調(diào)節(jié)AA代謝物奈懒。因此奠涌，人們很容易推測，在癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的串?dāng)_過程中磷杏，也可能發(fā)生類似的機制溜畅。

? ? ? ??以上的概念對于協(xié)調(diào)細(xì)胞自主功能如何調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊很重要，然而极祸，循環(huán)中的非細(xì)胞自主因素慈格，如腫瘤壞死因子（TNF）、前列腺素E2遥金、白細(xì)胞介素6（IL-6）和IL-1β峦椰，也必須加以考慮。事實上汰规，這些分子中的一些已經(jīng)被證明直接影響癌細(xì)胞中GPX4的水平和活性汤功。結(jié)果表明，TNF處理細(xì)胞導(dǎo)致GPX4持續(xù)下調(diào)溜哮，這是產(chǎn)生脂質(zhì)介質(zhì)所必需的滔金。TNF和IL-1β是PTGS2的強誘導(dǎo)劑，慢性暴露于這些促炎性細(xì)胞因子可產(chǎn)生PTGS2的高活性狀態(tài)茂嗓，并伴有低GPX4活性餐茵。在高脂飲食誘導(dǎo)的慢性炎癥模型中，Gpx4半抗原缺乏小鼠表現(xiàn)出強烈的慢性炎癥狀態(tài)述吸，其特征是TNF忿族、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）锣笨、IL-6和IL-1β升高。不幸的是道批，這項研究的作者沒有進一步探討特定的脂質(zhì)介質(zhì)的作用错英。最終，這個概念可能是一個整體的簡化隆豹，因為類炎癥狀態(tài)的細(xì)胞產(chǎn)生的類花生酸可能是促炎或抗炎的椭岩，這取決于氧化酶和脂質(zhì)底物，這需要進一步的研究璃赡，旨在闡明這些氧化脂質(zhì)介質(zhì)的特性不同的癌癥背景判哥。

? ? ? ? 值得強調(diào)的是，GPX4的活性不僅對癌細(xì)胞的生存碉考，而且對免疫細(xì)胞的生存都至關(guān)重要塌计。在這方面，利用基因工程小鼠模型侯谁，已經(jīng)證明髓系細(xì)胞中Gpx4的缺失會增加膿毒性致死率夺荒。髓系Gpx4基因敲除也通過增加腸上皮細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性來刺激腸道腫瘤的發(fā)生。對T細(xì)胞的進一步研究表明良蒸，缺乏GPX4的抗原特異性CD8+和CD4+T細(xì)胞不能擴張技扼，不能保護宿主小鼠免受急性淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒和利什曼原蟲感染。這些研究表明GPX4在免疫中起著重要作用嫩痰，并提示GPX4在某些免疫細(xì)胞中的表達調(diào)節(jié)將影響抗腫瘤免疫剿吻。這應(yīng)該是未來研究的一個富有成果的領(lǐng)域。

? ? ? ?腫瘤鐵死亡與免疫重構(gòu)

? ? ? ?眾所周知串纺，死亡細(xì)胞丽旅，主要是在細(xì)胞凋亡的背景下，通過細(xì)胞死亡過程中產(chǎn)生的一系列信號纺棺，如“找到我”和“吃掉我”信號與免疫細(xì)胞進行通信榄笙。這些信號允許免疫細(xì)胞在組織中正確定位死亡（即凋亡）細(xì)胞，并介導(dǎo)免疫細(xì)胞在組織內(nèi)的運動祷蝌。因此茅撞，可以想象，與細(xì)胞凋亡類似巨朦，鐵死亡細(xì)胞會釋放不同的“發(fā)現(xiàn)自我”信號米丘，包括脂質(zhì)介質(zhì)，將抗原呈遞細(xì)胞（APCs）和其他免疫細(xì)胞吸引到鐵死亡細(xì)胞的位置糊啡。與細(xì)胞凋亡不同拄查，目前尚不清楚鐵死亡癌細(xì)胞是否真的釋放了這樣一組信號。然而棚蓄，最近有研究表明堕扶，鐵死亡腫瘤細(xì)胞在體外被巨噬細(xì)胞有效地吞噬碍脏，支持了這種信號的存在。潛在的信號是鐵死亡細(xì)胞釋放的AA氧化產(chǎn)物稍算，可能調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫典尾。在這方面，據(jù)報道邪蛔，鐵死亡細(xì)胞釋放氧化脂質(zhì)介質(zhì)。因此扎狱，可以想象侧到，lox除了作為鐵死亡信號氧化酯化多不飽和脂肪酸（pufa）的作用外，還可以促進鐵死亡腫瘤細(xì)胞釋放免疫調(diào)節(jié)信號淤击，從而影響抗腫瘤免疫匠抗。研究表明，在誘導(dǎo)性GPX4耗竭的情況下污抬，鐵死亡細(xì)胞可釋放類二十碳酸汞贸，如5-HETE、11-HETE和15-HETE印机，而增加GPX4活性可減少促炎性脂質(zhì)介質(zhì)（5-HETE和LTB4）的產(chǎn)生矢腻，并抑制由NF-κB途徑激活驅(qū)動的促炎特征TNF或IL-1β。值得注意的是射赛，LTB4是一種公認(rèn)的促炎性白三烯多柑，在致癌過程中具有重要作用。

? ? ? ? 與自由二十烷酸作為信號分子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的更為確定的作用不同楣责，對酯化類二十烷酸的研究較少竣灌，后者是脂氧合酶直接作用于磷脂中的sn-2脂肪酸或?qū)⒂坞x二十烷酸重新酯化到磷脂池中而得到的產(chǎn)物，盡管人們對它們的生物學(xué)作用越來越感興趣秆麸。對發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞進行的脂質(zhì)體分析發(fā)現(xiàn)初嘹，雙氧和三氧合的含AA磷脂酰乙醇胺（PE）物種的積累，可能是通過花生四烯酸鹽15脂氧合酶（ALOX15）的作用產(chǎn)生的沮趣。細(xì)胞外氧化PE及其產(chǎn)物或其氧化分解（所謂氧化截短磷脂）或水解（例如溶血性磷脂和氧化性溶血性磷脂）的生物效應(yīng)大多是未知的屯烦，但是，溶血磷脂對APCs的吸引作用已被證明對凋亡細(xì)胞房铭。據(jù)報道漫贞，ALOX15衍生的脂質(zhì)介質(zhì)調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。具體而言育叁，氧化磷脂酰膽堿通過激活轉(zhuǎn)錄因子NRF2抑制DC成熟迅脐，并抑制T輔助細(xì)胞17（TH17）的分化。

? ? ? ? 類似地豪嗽，已經(jīng)有研究表明谴蔑，巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞的效率可以通過外化磷脂的氧化狀態(tài)來調(diào)節(jié)豌骏。這一概念得到了以下事實的支持：與缺乏這種氧化信號的細(xì)胞相比，暴露在外質(zhì)膜上的過氧化磷脂酰絲氨酸（PS）的凋亡細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬的效率更高隐锭。值得注意的是窃躲，氧化的PE在體內(nèi)外均能阻斷小鼠炎性巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞。此外钦睡，氧化脂質(zhì)和脂滴也參與了抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)蒂窒。在腫瘤微環(huán)境中，樹突狀細(xì)胞積聚了大量含氧中性脂質(zhì)荞怒，而PUFA三酰甘油和游離多不飽和脂肪酸形成了大的脂滴洒琢，導(dǎo)致交叉呈遞缺陷和抗腫瘤免疫功能受損。

? ? ? ? ?癌細(xì)胞鐵死亡與免疫系統(tǒng)有諸多相互作用褐桌，其中最關(guān)鍵的是吞噬和遷移衰抑、成熟、抗原處理和樹突狀細(xì)胞的交叉呈遞荧嵌。上面詳述的每一步都有可能被鐵死亡癌細(xì)胞產(chǎn)生的氧化PL所調(diào)節(jié)呛踊，但這一聯(lián)系還沒有實驗性地解決。

? ? ? ? ?除了脂類介質(zhì)外啦撮，已經(jīng)有研究表明不同類型的鐵死亡癌細(xì)胞可以以依賴自噬的方式釋放高遷移率族盒1（HMGB1）谭网，HMGB1屬于細(xì)胞內(nèi)分子家族，稱為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）赃春。一旦釋放到細(xì)胞外蜻底，它們獲得免疫刺激特性并作為佐劑發(fā)揮作用，從而通過與模式識別受體結(jié)合來激活固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)聘鳞。HMGB1是腫瘤細(xì)胞免疫原性所必需的關(guān)鍵元素之一薄辅，在這方面，有報道稱抠璃，RAGE（也稱為AGER）是HMGB1介導(dǎo)的TNF在巨噬細(xì)胞中釋放以響應(yīng)鐵死亡細(xì)胞所必需的站楚。盡管這項研究強烈地表明鐵死亡癌細(xì)胞在本質(zhì)上可能是免疫原性的，與壞死性癌細(xì)胞相似搏嗡，還需要進一步的工作來實驗性地驗證鐵死亡癌細(xì)胞的免疫原性窿春，并更好地了解它們在抗癌治療中的作用。同樣重要的是采盒，研究免疫原性是否會受到不同的鐵死亡誘導(dǎo)策略的影響旧乞，包括納米顆粒、系統(tǒng)xc-抑制劑和GPX4抑制劑磅氨。在非癌癥模型中犀暑，一些間接證據(jù)表明鐵死亡與先天性免疫細(xì)胞的吸引和激活有關(guān)楣导。此外勇蝙，在一個心臟損傷模型中，鐵死亡細(xì)胞以TLR4–TRIF依賴性方式吸引中性粒細(xì)胞除盏，這表明鐵死亡細(xì)胞死亡時釋放了DAMP，從而觸發(fā)TLR4信號挫以。有趣的是者蠕，一套特定的化療藥物（例如，阿霉素）可以誘導(dǎo)免疫源性凋亡掐松，這與鐵死亡類似踱侣，可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的吸引，而鐵死亡細(xì)胞可以由先天性免疫系統(tǒng)以TLR4依賴的方式感測大磺。眾所周知抡句，在化療或放療期間，樹突狀細(xì)胞需要通過TLR4信號來有效地處理和交叉呈遞來自免疫原性凋亡的腫瘤細(xì)胞的抗原量没。因此玉转，未來的研究將揭示TLR4是否是誘導(dǎo)免疫反應(yīng)在對抗抗鐵死亡腫瘤細(xì)胞所必需的突想。綜上所述殴蹄，這些結(jié)果突出了鐵死亡細(xì)胞能夠釋放這種“找到我”信號的概念。

? ? ? ? 鐵死亡猾担、前列腺素與免疫逃避

? ? ? ? 前列腺素和最近的PGE2作為重要的免疫調(diào)節(jié)劑引起了廣泛的關(guān)注袭灯。因為已經(jīng)證明，在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡與PTGS2的表達和PGE2的釋放有關(guān)绑嘹，因此可以想象稽荧，如果達到足夠的水平，可能會發(fā)生從抗腫瘤到免疫抑制的轉(zhuǎn)變工腋，從而導(dǎo)致腫瘤的進行性生長姨丈，這需要實驗驗證。有趣的是擅腰，PGE2的釋放發(fā)生在任何細(xì)胞死亡之前蟋恬，這表明降低GPX4的活性確實足以維持ptgs2的活性狀態(tài)。研究表明趁冈，PGE2是一種主要的免疫抑制因子歼争，其來源于一種黑色素瘤小鼠模型，該模型被設(shè)計成表達突變體BrafV600E渗勘，這也是在患者中發(fā)現(xiàn)的最常見的突變沐绒。在這個模型中，PGE2的產(chǎn)生足以削弱傳統(tǒng)的1型樹突狀細(xì)胞（cDC1）依賴的CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫控制旺坠。進一步的研究表明PGE2通過抑制NK細(xì)胞分泌的趨化因子CCL5和XCL1來抑制cDC1s向腫瘤部位的浸潤乔遮。關(guān)于PGE2的作用及其下游信號的研究還不是很詳細(xì)，但是早期的研究提供了PGE2對NK細(xì)胞有很強的免疫抑制作用的證據(jù)取刃。除了靶向NK細(xì)胞活性外申眼，PGE2還通過下調(diào)促進腫瘤募集的趨化因子受體直接阻礙CDC1瞒津。因此，PGE2通過作用于至少兩種先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞括尸，NK細(xì)胞和cDC1s而損害抗腫瘤免疫巷蚪。此外，PGE2還直接抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞作用63濒翻，強調(diào)其作為主要免疫抑制介質(zhì)的作用屁柏，干擾抗癌免疫的多個方面。最近有送，有研究表明淌喻，在化療周期中，PGE2從腫瘤和鄰近細(xì)胞中釋放出來雀摘，這對腫瘤干細(xì)胞的腫瘤再增殖至關(guān)重要裸删，這一過程被共靶向PTGS2阻斷。因此阵赠，我們很容易推測涯塔，作為導(dǎo)致GPX4活性降低的程序的一部分，對鐵死亡敏感的腫瘤可能會釋放更多的PGE2清蚀。事實上匕荸，針對快速循環(huán)細(xì)胞的化療最終會選擇這些間充質(zhì)樣狀態(tài)，然后這些狀態(tài)會生成PGE2枷邪，從而最終為鐵死亡敏感的癌細(xì)胞群富集榛搔。

? ? ? ? ?這在觸發(fā)鐵死亡和預(yù)期的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)時提供了一個重要的考慮因素。因此东揣，推斷在腫瘤體中践惑，一小部分經(jīng)歷鐵死亡的細(xì)胞可能抑制免疫系統(tǒng)并允許生長，這是很有爭議的嘶卧。最終尔觉，在不同水平的GPX4表達和活性下，深入描述由AA（和其他脂肪酸）生成的二十烷酸的特征對于驗證這一假設(shè)至關(guān)重要脸候。這是相關(guān)的穷娱，因為在GPX4活性部分喪失的情況下會產(chǎn)生特定的免疫抑制類二十烷酸≡寺伲可以想象泵额，在鐵死亡，這些免疫抑制性二十烷酸就會消失携添。不可否認(rèn)的是嫁盲，有更多的工作需要了解鐵死亡性腫瘤細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的免疫調(diào)節(jié)作用。

? ? ? ??結(jié)束語

? ? ? ? ??雖然在我們對癌基因狀態(tài)如何導(dǎo)致對鐵死亡的敏感性的理解方面已經(jīng)取得了實質(zhì)性進展，但對于這最終如何使癌細(xì)胞持續(xù)存在和增殖的問題知之甚少羞秤。這里提出的觀點是缸托，這種鐵死亡敏感的狀態(tài)允許癌細(xì)胞產(chǎn)生脂源性介質(zhì)，這些介質(zhì)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號通路瘾蛋，包括受體酪氨酸激酶（RTK）信號俐镐，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的生長。此外哺哼，不同脂質(zhì)氧化酶（例如佩抹，lox和PTGS2）之間的復(fù)雜相互作用為在腫瘤部位結(jié)合和調(diào)節(jié)它們提供了新的可能性，從而允許有效的免疫應(yīng)答并增強鐵死亡細(xì)胞的免疫原性取董。因此棍苹，我們必須先了解這些不同的含氧脂質(zhì)介質(zhì)的作用，然后才能探索誘導(dǎo)鐵死亡有效殺死腫瘤細(xì)胞的潛力茵汰。人們不能忽視鐵死亡癌細(xì)胞可能是一把雙刃劍枢里，類似于活性氧（ROS）和脂質(zhì)ROS在RTK信號傳導(dǎo)中的作用，如果是這樣的話蹂午，確定抑制腫瘤生長的鐵死亡和驅(qū)動癌癥進展的鐵死亡之間的區(qū)別是至關(guān)重要的栏豺。為了解決這個問題，必須更好地了解控制鐵死亡的分子事件画侣，這將有助于確定有效殺死癌細(xì)胞的方法冰悠，同時防止其他癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視堡妒。