?????? 咱們光有百度醫(yī)療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，當(dāng)然百度醫(yī)療據(jù)說(shuō)裁撤了枯饿。因?yàn)樯磉叺氖略凸约业氖拢屛颐靼咨莘剑傩招枰弥R(shí)武裝自己搔扁，變得科學(xué)和理性。不為別的袱巨，基本目標(biāo)是少上當(dāng)阁谆，少受騙。

??????? 科普首先是中文文章愉老，然后是科學(xué)研究场绿，循證醫(yī)學(xué)。

??????? 肺癌EGRF-TKI治療嫉入，有其適應(yīng)癥焰盗。療效不錯(cuò)，副作用小咒林。個(gè)人喜歡吉非替尼熬拒。奧希替尼還在中國(guó)藥監(jiān)局申請(qǐng)注冊(cè)證。

來(lái)自? 張卉 張樹(shù)才 的文章

作者單位：101149 北京垫竞，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所腫瘤內(nèi)科（通訊作者澎粟；張樹(shù)才，E-mail: sczhang6304@163.com）

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因之一欢瞪。PIONEER研究[1]顯示51.4%未經(jīng)選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變活烙，在不吸煙腺癌患者中高達(dá)60%。近十年來(lái)遣鼓，以吉非替尼啸盏、厄洛替尼和埃克替尼為代表的第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）已成為EGFR突變型晚期NSCLC不可或缺的治療手段骑祟。多項(xiàng)前瞻性臨床研究[2-10]證實(shí)一代EGFR-TKI一線治療EGFR突變的晚期NSCLC在客觀緩解率（objective response rate, ORR）和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（progression free survival, PFS）方面均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑兩藥聯(lián)合方案回懦，充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變陽(yáng)性患者中的一線治療地位。EGFR基因突變一直是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)〈纹螅現(xiàn)將2016年研究進(jìn)展綜述如下怯晕。

1 第一代EGFR-TKI藥物

EGFR-TKI第一代藥物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和案卓茫克替尼贫贝，它們的研究與廣泛應(yīng)用大大提高了肺癌EGFR基因突變患者的總生存期。最新CONVINCE研究[11]公布，爸赏恚克替尼對(duì)照培美曲塞聯(lián)合順鉑方案一線治療285例EGFR 19/21突變的IIIb期/IV期肺腺癌患者崇堵，ORR顯著高于化療組（64.8% vs 33.8%, P<0.001）；中位PFS達(dá)到296 d客燕，也顯著長(zhǎng)于化療組（219 d, HR=0.67, P=0.008）鸳劳。并且埃克替尼組與化療組相比也搓，不良事件赏廓、3級(jí)以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著更低。2016年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上公布的一項(xiàng)對(duì)比鞍剩克替尼與全腦放療聯(lián)合化療應(yīng)用于EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的III期臨床研究（BRAIN, CTONG 1201）[12]結(jié)果顯示幔摸，埃克替尼顯著提高了患者的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（10.0個(gè)月 vs 4.8個(gè)月颤练，P=0.014）既忆，體現(xiàn)了優(yōu)越的客觀緩解率（67.1% vs 40.9%, P<0.001）和疾病控制率（55.0% vs 11.1%, P<0.001）。該項(xiàng)研究結(jié)果充分證明了對(duì)于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者嗦玖，一線應(yīng)用盎脊停克替尼是推薦的首選治療方案。然而宇挫，不論一代EGFR-TKI藥物已經(jīng)顯示出怎樣優(yōu)越的療效苛吱，耐藥的出現(xiàn)仍不可避免，絕大部分患者EGFR-TKI一線治療6個(gè)月-12個(gè)月[1]后即出現(xiàn)疾病進(jìn)展器瘪。耐藥后如何治療翠储，是目前臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)。2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）上報(bào)道的IMPRESS研究[13]在一線吉非替尼治療進(jìn)展后的患者中加用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療橡疼，對(duì)照單純化療的患者援所，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是ORR還是PFS均無(wú)明顯差異（P=0.760; P=0.273），中位生存時(shí)間（overall survival, OS）吉非替尼聯(lián)合化療組低于單純化療組（13.4個(gè)月 vs 19.5個(gè)月衰齐，HR=1.44，P=0.016）继阻。這一結(jié)果告誡我們不要在患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展后繼續(xù)給予一代EGFR-TKI藥物治療耻涛。在按血漿中T790M突變狀態(tài)進(jìn)行的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，T790M突變陽(yáng)性患者聯(lián)合化療組低于單純化療組（10.8個(gè)月 vs 14.1個(gè)月瘟檩，HR=1.49）抹缕，提示療效可能取決于T790M突變狀態(tài)，T790M突變陽(yáng)性患者應(yīng)接受第三代EGFR-TKI藥物治療墨辛。

2 EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制

Jackman等[14]對(duì)獲得耐藥進(jìn)行了明確定義：①既往接受過(guò)單藥EGFR-TKI治療卓研；②符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：存在EGFR基因敏感突變（如G719X、19del、L858R奏赘、L561Q）寥闪；一線使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解（complete response, CR）磨淌、部分緩解（partial response, PR）或超過(guò)6個(gè)月的疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）疲憋；③持續(xù)接受EGFR-TKI治療至少1個(gè)月后疾病進(jìn)展；停用EGFR-TKI及開(kāi)始新的治療前未接受其他全身治療梁只。目前已有證據(jù)[15]顯示其機(jī)制主要涉及以下方面：EGFR二次突變（如T790M突變的出現(xiàn)）缚柳；Met基因擴(kuò)增；HER2基因擴(kuò)增搪锣；EGFR下游信號(hào)分子活化秋忙；旁路激活；表型轉(zhuǎn)化等构舟。T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見(jiàn)的機(jī)制灰追，其他二次突變?nèi)鏒761Y和L747突變也見(jiàn)報(bào)道，但發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于T790M突變旁壮。應(yīng)用EGFRTKI治療的NSCLC患者出現(xiàn)獲得性耐藥的患者中50%可檢測(cè)到T790M突變[16]监嗜。

3 第三代EGFR-TKI藥物

3.1 奧希替尼Osimertinib（AZD9291）

奧希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用抡谐。2016年發(fā)表的II期臨床AURA2試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)[17]顯示裁奇，應(yīng)用奧希替尼80 mg qd治療EGFRTKI治療后進(jìn)展T790M突變陽(yáng)性的210例I I Ib期/IV期NSCLC，截至2015年11月麦撵，140例/199例（70%）達(dá)到客觀緩解愁憔，其中CR 6例，PR 134例损俭。最常見(jiàn)的3級(jí)/4級(jí)不良事件為肺栓塞7例（3%）辣恋，心電圖上的QT延長(zhǎng)5例（2%），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降4例（2%）羔沙。52例（25%）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件躺涝，研究者評(píng)估11例（5%）可能與奧希替尼治療相關(guān)，唯一治療相關(guān)致死事件為間質(zhì)性肺病扼雏。由于奧希替尼用于T790M陽(yáng)性的NSCLC治療的療效非常確切坚嗜。美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）在2015年11月13日以加速批準(zhǔn)的方式提前3個(gè)月批準(zhǔn)了奧希替尼用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者。2016年WCLC公布了奧希替尼對(duì)比鉑類聯(lián)合培美曲塞化療治療經(jīng)一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展的NSCLC的隨機(jī)III期臨床研究結(jié)果诗充。該項(xiàng)研究（AURA3）[18]共納入419例患者苍蔬，2:1隨機(jī)分配至治療組（奧希替尼80 mg/d，n=279）和鉑類聯(lián)合培美曲塞化療組（n=140）蝴蜓。入組患者均為組織活檢確認(rèn)T790M突變碟绑，一線EGFR-TKI治療后影像學(xué)進(jìn)展俺猿。主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示奧希替尼組較培美曲塞化療組PFS明顯改善（HR=0.30）格仲，分別為10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月押袍，ORR也明顯優(yōu)于化療組，分別為71% vs 31%（OR=5.39）抓狭，中位緩解持續(xù)時(shí)間奧希替尼組達(dá)到9.7個(gè)月伯病，而化療組僅為4.1個(gè)月。奧希替尼最常見(jiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉（29%）和皮疹（28%）否过，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為6%（n=16）午笛，明顯低于化療組34%（n=46）。該項(xiàng)研究結(jié)果更充分證實(shí)了奧希替尼治療一線EGFR-TKI治療失敗且T790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者苗桂，療效優(yōu)于化療药磺，且安全性可靠，據(jù)此為患者的臨床治療建立了新的標(biāo)準(zhǔn)煤伟。該項(xiàng)研究結(jié)果已同步發(fā)表在The New England Journal of Medicine雜志上癌佩。而關(guān)于奧希替尼在T790M突變的東亞晚期NSCLC患者的II期開(kāi)放性研究（AURA17）結(jié)果也在2016年WCLC大會(huì)上有初步的報(bào)道[19]。截至2016年3月4日便锨，共入組171例患者围辙，其中166例療效可評(píng)價(jià)，中位治療時(shí)間5.6個(gè)月放案。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審中心（BICR）確認(rèn)的ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為60%和88%姚建，中位DCR和PFS還未成熟，最常見(jiàn)的AE發(fā)生率以及≥3級(jí)以上AE發(fā)生率分別為腹瀉（29%, 0）吱殉、皮疹和痤瘡（20%, 0）掸冤、皮膚干燥（17%, 1%），3例患者報(bào)道有間質(zhì)性肺病友雳。這一結(jié)果與全球研究結(jié)果相似稿湿，是未來(lái)奧希替尼在中國(guó)注冊(cè)臨床的重要試驗(yàn)。

既往研究結(jié)果中奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移的治療中也顯露出良好的療效押赊。2016年ASCO口頭報(bào)告的BLOOM研究[20]結(jié)果顯示奧希替尼在經(jīng)治的EGFR突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中的療效是令人振奮的饺藤。該研究納入EGFR-TKI治療耐藥的并腦脊液細(xì)胞學(xué)確診為腦膜轉(zhuǎn)移的21例NSCLC患者，全部給予奧希替尼160 mg qd治療流礁，結(jié)果截至2016年3月10日涕俗，15例患者還在接受治療，其中7例患者治療時(shí)間超過(guò)9個(gè)月崇棠，7例患者（33%）達(dá)到已確認(rèn)的影像學(xué)好轉(zhuǎn)咽袜；9例患者（43%）達(dá)到已確認(rèn)的顱內(nèi)SD丸卷，另外有2例未確認(rèn)的顱內(nèi)SD枕稀；有2例患者退出研究。5例患者有確認(rèn)的神經(jīng)功能提升。沒(méi)有藥物相關(guān)的AE導(dǎo)致藥物中斷或減量萎坷。這一研究結(jié)果提示奧希替尼在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移具有顯著的療效凹联。

3.2 Rociletinib（CO-1686）

Rociletinib（CO-1686）是另一個(gè)第三代EGFR-TKI藥物，與奧希替尼的研發(fā)一直處于競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)哆档。2015年4月The New England Journal of Medicine發(fā)表TIGER-X[21]的初步研究結(jié)果顯示蔽挠，未經(jīng)確認(rèn)的T790M陽(yáng)性500 mg組CO-1686治療的ORR為60%，625 mg組ORR為54%瓜浸。但之后的再次療效確認(rèn)顯示500 mg組ORR為28%澳淑，625 mg組ORR為34%，療效穩(wěn)定性欠佳插佛。2016年ASCO報(bào)道[22]的研究結(jié)果中CO-1686所有劑量組匯總研究者的經(jīng)確認(rèn)的ORR為33.9%杠巡，且無(wú)論由血液、組織雇寇、尿液哪種標(biāo)本類型檢測(cè)出的T790M突變陽(yáng)性患者氢拥，接受CO-1686治療，ORR緩解率相似锨侯，分別為32.1%嫩海、33.9%和36.7%。但在安全性方面囚痴，入組的548例患者中有35.2%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上高血糖叁怪，10.2%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上QT間期延長(zhǎng)《伤希基于這些研究結(jié)果骂束，美國(guó)FDA抗癌藥專家委員會(huì)反對(duì)CO-1686的上市申請(qǐng)。因此CO-1686的臨床研發(fā)已經(jīng)中斷成箫。但在該項(xiàng)研究中展箱，對(duì)T790M突變的檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)仍值得借鑒。T790M血液蹬昌、組織和尿液檢測(cè)可相互補(bǔ)充混驰，每種標(biāo)本檢測(cè)均可發(fā)現(xiàn)其他標(biāo)本未檢測(cè)出的病例，而且無(wú)論哪種標(biāo)本檢測(cè)出的T790M陽(yáng)性患者皂贩，接受CO-1686治療栖榨，緩解率均相似，說(shuō)明血液和尿液EGFR突變檢測(cè)應(yīng)被視為可行的方法明刷，尤其是在腫瘤組織無(wú)法獲得的情況下婴栽。

3.3 Olmutinib（BI1482694/HM61713）

HM61713也是針對(duì)T790M突變的第三代EGFR-TKI。已于2016年5月17日在韓國(guó)獲得批準(zhǔn)上市辈末，用于既往接受過(guò)TKI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變NSCLC患者愚争。I期/II期HMEMSI-101研究中[23]映皆，HM61713 800 mg/d顯示了顯著的臨床療效和良好的安全性，治療ORR達(dá)到62%轰枝，DCR達(dá)到91%捅彻；在出現(xiàn)緩解的76例患者中，有32例在數(shù)據(jù)采集截止日（2015年6月30日）仍保持有效鞍陨。治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)包括腹瀉步淹、惡心、皮疹诚撵、皮膚瘙癢缭裆。確認(rèn)的獨(dú)立評(píng)審ORR為54%，中位DCR為8.3個(gè)月寿烟，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)均為輕度至中度幼驶，多為胃腸道和皮膚反應(yīng)。該藥目前正在進(jìn)行全球多中心II期臨床研究（NCT02485652）韧衣，用于進(jìn)一步評(píng)估HM61713在T790M陽(yáng)性NSCLC患者的療效與安全性盅藻。

3.4 艾維替尼（AC0010）

艾維替尼是在我國(guó)自主研發(fā)、具有創(chuàng)新性的第三代EGFR-TKI畅铭，臨床前期數(shù)據(jù)顯示一線TKI耐藥后可起作用氏淑，目前正進(jìn)行臨床研究。2016年ESMO大會(huì)口頭報(bào)告了其初步結(jié)果[24]硕噩，是艾維替尼首次在人體進(jìn)行的臨床試驗(yàn)假残。一代TKI治療耐藥后患者接受艾維替尼的爬坡試驗(yàn)，劑量從50 mg qd到600 mg qd炉擅。初步研究結(jié)果顯示總體ORR為38.2%辉懒，對(duì)T790M突變陽(yáng)性的患者顯示出顯著的抗腫瘤活性，每日劑量350 mg和600 mg谍失，ORR為55.6%（20/36）眶俩，每日劑量175 mg和300 mg，ORR為62%（13/21）快鱼。主要不良反應(yīng)有腹瀉（44%）颠印、皮疹（20%）、瘙癢（16%）抹竹，腹瀉和皮疹的頻率增加成劑量依賴性线罕。250 mg bid和300 mg bid顯示出更好的抗腫瘤活性，是未來(lái)II期臨床研究的推薦劑量窃判，劑量擴(kuò)展研究正在進(jìn)行中钞楼。

3.5 其他第三代EGFR-TKI藥物：ASP8273、EGF816

目前ASP8273和EGF816都只完成了I期臨床研究[25,26]袄琳。2016年ASCO上報(bào)告110例接受過(guò)EGFR-TKI治療的EGFR突變陽(yáng)性的患者接受了ASP8273不同劑量的治療询件，其中300 mg亞組（63例）PFS 6.0個(gè)月仅偎，ORR 31%，表現(xiàn)出良好安全性和耐受性雳殊。ASP8273 300 mg/d組的大樣本（n=600）的隨機(jī)III期臨床研究（SOLAR），對(duì)比厄洛替尼/吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC（NCT02588261）的有效性及安全性/耐受性正在進(jìn)行中窗轩。EGF816的I期臨床研究中所有劑量組ORR為46.9%夯秃，中位PFS為9.7個(gè)月，最常見(jiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)是皮疹痢艺、腹瀉仓洼，多數(shù)不良反應(yīng)較輕，耐受性良好堤舒。關(guān)于進(jìn)一步觀察EGF816在NSCLC患者中的抗腫瘤活性的II期臨床研究即將展開(kāi)色建。

4 Osimertinib（AZD3759）

AZD3759是一種口服的可穿透血腦屏障的可逆性EGFR突變抑制劑，主要為提高腦脊液及血液中的游離藥物濃度舌缤。AZD3759在臨床前期腦-軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中抗腫瘤活性顯著箕戳，腦脊液/血漿比為1:1。I期臨床研究[27]共入組29例患者国撵，均為亞洲人陵吸，分別有7例和2例患者在血漿和腦脊液檢測(cè)出T790M突變。藥物相關(guān)不良反應(yīng)與其他EGFR-TKI相符介牙，主要是皮疹和腹瀉壮虫，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。II期臨床試驗(yàn)推薦劑量為200 mg bid环础，21例腦轉(zhuǎn)移患者在入選前接受過(guò)多線治療囚似，且顱內(nèi)及顱外病灶在入組時(shí)已出現(xiàn)進(jìn)展，13例曾接受過(guò)短暫的EGFT-TKI治療线得。接受劑量≥50 mg bid治療的11例患者觀察到顱內(nèi)腫瘤的縮小饶唤，其中3例PR患者療效確認(rèn)，22例顱外病灶可測(cè)量的患者中贯钩，8例患者腫瘤縮小搬素。這些結(jié)果給終末期腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了新的希望，期待更大樣本量的III期臨床研究魏保。

5 第四代EGFR抑制劑EAI045

位于EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的C797S突變被認(rèn)為是針對(duì)T790M突變的第三代EGFR不可逆抑制劑的主要耐藥機(jī)制熬尺。EAI045是目前為止第一個(gè)針對(duì)T790M及C797S突變?cè)O(shè)計(jì)的變構(gòu)抑制劑。研究[28]證實(shí)谓罗，EAI045對(duì)于具有二聚體缺陷的EGFR突變有更強(qiáng)的活性粱哼。當(dāng)與西妥昔單抗（可以阻止EGF與配體結(jié)合從而阻斷EGFR二聚體化的單抗）聯(lián)合，EAI045顯著抑制了具有L858R/T790M突變的Ba/F3細(xì)胞系的增殖檩咱。在帶有L858R/T790M突變的肺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中揭措，分別單獨(dú)或與西妥昔單抗聯(lián)合測(cè)試EAI045的效果胯舷，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合處理的小鼠中腫瘤顯著消退，而單獨(dú)使用未見(jiàn)有效绊含。在帶有L858R/T790M/C797S突變的細(xì)胞系和小鼠模型中也有類似的現(xiàn)象桑嘶，這些結(jié)果可以證明EAI045能夠克服T790M/C797S突變導(dǎo)致的獲得性耐藥，但只有在與西妥昔單抗聯(lián)用才有效躬充。在NSCLC患者的治療有效性與安全性尚需臨床研究驗(yàn)證逃顶。

6 展望

針對(duì)T790M突變的第三代EGFR-TKI臨床研究正如火如荼，目前只有奧希替尼獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市充甚，用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者以政。但2016年眾多的研究結(jié)果讓我們看到了徹底克服T790M突變的治療希望。但是并不是所有一代EGFR-TKI耐藥都是由T790M產(chǎn)生伴找，制定耐藥后的治療策略盈蛮，關(guān)鍵要看耐藥的機(jī)制是什么，只有機(jī)制搞清楚技矮，才有可能針對(duì)性地解決抖誉。因此在制訂第一代EGFR-TKI耐藥后治療策略之前，最好能再次對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變情況加以檢測(cè)衰倦，才能做到真正的個(gè)體化精準(zhǔn)治療寸五。

參 考 文 獻(xiàn)

詳見(jiàn)《中國(guó)肺癌雜志》2 0 1 7年1月第20卷第1期Chin J Lung Cancer,January 2017, Vol.20, No.1