昂首挺進(jìn)2018年
1.?哺乳動(dòng)物15-脂氧合酶/磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白-1（15-LO / PEBP1）復(fù)合物生成的sn2-15-羥基-二十碳四烯蹊氤粒基-磷脂酰乙醇胺（sn2-15-HpETE-PE）是最近鑒定的程序化細(xì)胞類(lèi)型中的死亡信號(hào)，ferroptosis金闽。酶促?gòu)?fù)合物如何在約100種可氧化膜PUFA磷脂中的1種中選擇sn2-ETE-PE作為底物是一個(gè)尚未解決的中心問(wèn)題纯露。 為了揭示催化能力的高度選擇性和特定機(jī)制，我們使用氧化還原脂質(zhì)組學(xué)代芜，突變和計(jì)算結(jié)構(gòu)分析的組合來(lái)顯示它們?cè)醋裕╥）對(duì)易于獲得的六角形組織化膜sn2-ETE-PEs的反應(yīng)性埠褪，（ii）相對(duì)與其他sn2-ETE-PLs相比，sn2-ETE-PE種類(lèi)占優(yōu)勢(shì)，并且（iii）與PEBP1形成的復(fù)合物中酶的變構(gòu)修飾钞速。 這強(qiáng)調(diào)了酶促隨機(jī)隨機(jī)自由基反應(yīng)在肥大性死亡信號(hào)傳導(dǎo)中的作用贷掖。本文介紹了過(guò)氧化脂質(zhì)的來(lái)源
2.鐵死亡具有重要的臨床意義，因?yàn)樗鼮閭鹘y(tǒng)的凋亡治療手段中不可避免的生物載體提供了解決方案渴语。受以電化學(xué)鐵循環(huán)為特征的工業(yè)Fenton技術(shù)的啟發(fā)苹威，我們構(gòu)建了鐵供應(yīng)再生納米工程技術(shù)，以干預(yù)腫瘤性鐵代謝驾凶，從而促進(jìn)鐵死亡牙甫。Fe3離子和天然衍生的單寧酸（TA）自發(fā)在索拉非尼（SRF）納米核上形成網(wǎng)狀電暈。 形成的SRF @ FeIIITA納米顆恋魑ィ可通過(guò)電暈離解響應(yīng)溶酶體酸性環(huán)境窟哺，從而允許SRF釋放以抑制GPX4酶引起的鐵素體病。 TA被安排為化學(xué)還原游離的和由鐵死亡形成的Fe3還原為Fe2技肩，提供鐵氧化還原循環(huán)脏答，從而有效地生產(chǎn)鐵死亡所需的脂質(zhì)過(guò)氧化物。持續(xù)的Fe2供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的細(xì)胞毒性亩鬼，這被確定為對(duì)H2O2超載的癌細(xì)胞具有特異性，而在正常細(xì)胞中則最小阿蝶。 SRF @ FeIIITA介導(dǎo)的細(xì)胞死亡被證明遵循著鐵死亡的途徑雳锋，并強(qiáng)烈抑制了腫瘤的增殖。此外羡洁，SRF @ FeIIITA提供了一個(gè)強(qiáng)大的平臺(tái)玷过，能夠在凋亡和非凋亡手段之間進(jìn)行多功能整合。 通常筑煮，由于酸響應(yīng)性熒光恢復(fù)辛蚊，光敏劑吸附的SRF @ FeIIITA表現(xiàn)出快速的腫瘤成像。 影像學(xué)指導(dǎo)的光動(dòng)力療法與肥大癥一起可完全消除腫瘤真仲。 這項(xiàng)研究提供了有關(guān)如何通過(guò)合理的材料設(shè)計(jì)來(lái)促進(jìn)抗癌肥大癥的想法袋马。本文屬于鐵死亡應(yīng)用研究。
3.癌癥是世界上發(fā)病率和死亡率的主要原因之一秸应，但由于現(xiàn)有癌癥療法的問(wèn)題虑凛，需要更多的癌癥療法來(lái)補(bǔ)充現(xiàn)有的治療方案。在這里软啼，我們將ferroptosis療法（FT）稱為癌癥治療的一種形式桑谍，并假設(shè)通過(guò)同時(shí)增加癌細(xì)胞中所有反應(yīng)物（Fe2，F(xiàn)e3和H2O2）的局部濃度來(lái)加速Fenton反應(yīng)可以顯著改善FT功效祸挪。 锣披。 因此，加入Fenton反應(yīng)可加速的磁性納米顆粒，即負(fù)載順鉑（CDDP）的Fe3O4 / Gd2O3雜化納米顆粒與乳鐵蛋白（LF）和RGD二聚體（RGD2）（FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2）的結(jié)合被利用在本研究中對(duì)于原位腦腫瘤的FT雹仿。FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2納米粒子由于其小尺寸（6.6nm）和LF-受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用而能夠穿過(guò)血腦屏障增热。FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2可以通過(guò)整合素αvβ3介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化到癌細(xì)胞中，然后在內(nèi)體攝取和降解時(shí)釋放Fe2盅粪，F(xiàn)e3和CDDP钓葫。Fe2和Fe3可直接參與Fenton反應(yīng)，而CDDP可間接產(chǎn)生H2O2以進(jìn)一步加速Fenton反應(yīng)票顾。 芬頓反應(yīng)的加速產(chǎn)生活性氧物質(zhì)以誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡础浮。 FeGd-HN @ Pt @ LF / RGD2成功地將參與Fenton反應(yīng)的反應(yīng)物遞送至腫瘤部位并導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)的顯著抑制。最后奠骄，納米粒子的固有磁共振成像（MRI）能力用于評(píng)估和監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)FT的反應(yīng)（自我MRI監(jiān)測(cè)）豆同。
4.Ferroptosis是一種基于鐵死亡途徑，由于其有效殺死癌細(xì)胞含鳞，最近引起了極大的關(guān)注影锈。 之前的研究主要集中在鐵基納米材料的開(kāi)發(fā)上，通過(guò)上調(diào)由眾所周知的Fenton反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧（ROS）來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的鐵死亡蝉绷。在本文中鸭廷，我們報(bào)道了一種基于富含精氨酸的硅酸錳納米氣泡（AMSN）的促鐵蛋白誘導(dǎo)劑，其具有高效的谷胱甘肽（GSH）消耗能力熔吗，從而通過(guò)谷胱甘肽依賴性過(guò)氧化物酶4（GPX4）的失活誘導(dǎo)鐵死亡辆床。通過(guò)一鍋反應(yīng)合成AMSN，其中精氨酸（Arg）作為腫瘤歸巢的表面配體桅狠。 隨后讼载，通過(guò)GSH耗竭誘導(dǎo)的鐵死亡可以實(shí)現(xiàn)顯著的腫瘤抑制效果。此外中跌，GSH耗盡期間AMSN的降解有助于T1加權(quán)磁共振成像（MRI）增強(qiáng)以及用于協(xié)同癌癥治療的按需化學(xué)治療藥物釋放
5.Ferroptosis是一種鐵催化的咨堤，非細(xì)胞凋亡形式的調(diào)節(jié)性壞死，導(dǎo)致細(xì)胞膜中的氧化性脂質(zhì)損傷漩符，可被自由基捕獲抗氧化劑Ferrostatin-1（Fer-1）抑制一喘。 衍生自Fer-1支架的新型抑制劑有效地抑制了鐵死亡，但是存在溶解性問(wèn)題嗜暴。在本文中津滞，我們報(bào)道了一種更穩(wěn)定和易溶的Fer-1類(lèi)似物的合成，這些類(lèi)似物有效地抑制了鐵死亡灼伤。與Fer-1相比触徐，最有希望的化合物（37,38和39）顯示出對(duì)小鼠中多器官損傷的改善的保護(hù)作用。 在每天注射39（UAMC-3203）4周后狐赡，在小鼠中未觀察到毒性撞鹉。 UAMC-3203在計(jì)算機(jī)中快速插入磷脂雙層中，這符合目前對(duì)這些化合物作用機(jī)理的理解。?本文介紹了一種新型的鐵死亡抑制劑
6.谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的調(diào)節(jié)劑;它的抑制作用可以使治療抗性癌細(xì)胞易于發(fā)生鐵死亡鸟雏。然而享郊，一些癌細(xì)胞發(fā)展出對(duì)寄生蟲(chóng)病具有保護(hù)作用的機(jī)制;了解這些機(jī)制可以幫助克服化學(xué)抗性。 在這項(xiàng)研究中孝鹊，我們研究了頭頸癌（HNC）中由GPX4抑制誘導(dǎo)的對(duì)鐵死亡的抗性的分子機(jī)制炊琉。在HNC細(xì)胞系中測(cè)試了兩種GPX4抑制劑（1S，3R）-RSL3和ML-162以及葫蘆巴堿的作用又活，包括順鉑耐藥（HN3R）和獲得性RSL3抗性（HN3-rs1R）細(xì)胞苔咪。 通過(guò)細(xì)胞活力，細(xì)胞死亡柳骄，脂質(zhì)ROS產(chǎn)生和蛋白質(zhì)表達(dá)以及小鼠腫瘤異種移植模型評(píng)估抑制劑和葫蘆巴堿的作用以及p62团赏，Keap1或Nrf2基因的抑制作用。用RSL3或ML-162處理誘導(dǎo)HNC細(xì)胞的鐵死亡程度不同耐薯。RSL3或ML-162處理增加化學(xué)抗性HN3R和HN3-rs1R細(xì)胞中p62和Nrf2的表達(dá)舔清，滅活Keap1，并增加磷酸-PERK-ATF4-SESN2途徑的表達(dá)曲初。 Nrf2的轉(zhuǎn)錄激活與對(duì)鐵死亡的抗性相關(guān)体谒。?通過(guò)抑制Keap1或Nrf2基因轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)Nrf2使得化學(xué)敏感性HN3細(xì)胞對(duì)RSL3具有抗性。然而臼婆，Nrf2抑制或p62沉默使HN3R細(xì)胞對(duì)RSL3敏感营密。 在移植了HN3R的小鼠模型中，Trigonelline使化學(xué)抗性HNC細(xì)胞對(duì)RSL3處理敏感目锭。因此，Nrf2-ARE途徑的激活有助于HNC細(xì)胞對(duì)GPX4抑制的抗性纷捞，并且該途徑的抑制逆轉(zhuǎn)了HNC中對(duì)鐵轉(zhuǎn)化的抗性痢虹。
7.N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一種臨床上認(rèn)可的含硫醇的氧化還原調(diào)節(jié)化合物，目前正在許多神經(jīng)和精神疾病的試驗(yàn)中主儡。?NAC通過(guò)中和花生四烯酸依賴性ALOX5活性產(chǎn)生的有毒脂質(zhì)奖唯，預(yù)防了血紅素引起的鐵死亡。NAC功效需要增加谷胱甘肽糜值，并與谷胱甘肽依賴性酶（如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶）抑制活性脂質(zhì)相關(guān)丰捷。 因此，其保護(hù)作用被化學(xué)或分子脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑模仿寂汇。NAC傳遞的損傷后減少了ICH至少7天后神經(jīng)元死亡并改善了功能恢復(fù)病往，并且可以與臨床批準(zhǔn)的前列腺素E2（PGE2）協(xié)同作用。
8.在這里骄瓣，我們證明鐵激活的ROS可以通過(guò)Tom20-Bax-caspase-GSDME途徑誘導(dǎo)焦亡停巷。在黑色素瘤細(xì)胞中，鐵增強(qiáng)了CCCP引發(fā)的ROS信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致線粒體外膜蛋白Tom20的氧化和寡聚畔勤。Bax通過(guò)氧化的Tom20被募集到線粒體蕾各，這促進(jìn)了細(xì)胞色素c釋放到細(xì)胞質(zhì)中以激活caspase-3，最終通過(guò)誘導(dǎo)GSDME裂解而觸發(fā)了焦亡庆揪。因此式曲，ROS充當(dāng)致病因素，Tom20感覺(jué)到ROS信號(hào)傳導(dǎo)鐵驅(qū)動(dòng)黑色素瘤細(xì)胞的焦亡缸榛。 由于鐵激活ROS誘導(dǎo)GSDME依賴的凋亡吝羞，并且黑色素瘤細(xì)胞特異性表達(dá)高水平的GSDME，因此鐵可能是黑色素瘤治療的潛在候選者仔掸。 基于上述鐵的功能機(jī)理脆贵，我們進(jìn)一步證明以鐵缺乏癥患者使用的劑量補(bǔ)充鐵足以最大化臨床ROS誘導(dǎo)藥物抑制異種移植瘤生長(zhǎng)和黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抗腫瘤作用。通過(guò)依賴GSDME的細(xì)胞凋亡起暮。 此外卖氨，在臨床藥物和鐵的聯(lián)合治療期間，在小鼠的正常組織和器官中未觀察到明顯的副作用
9.胱硫醚β-合酶（CBS）負(fù)責(zé)硫氨基酸的轉(zhuǎn)硫途徑中的第一次酶促反應(yīng)负懦。 CBS的分子功能和機(jī)制以及轉(zhuǎn)硫途徑的分子功能和機(jī)制在細(xì)胞增殖和死亡中仍然不明確筒捺。 在本研究中，我們?cè)O(shè)計(jì)纸厉，合成并獲得了用于人CBS的生物活性抑制劑CH004系吭，其在體外和體內(nèi)起作用。 CH004在細(xì)胞或體內(nèi)以劑量依賴性方式抑制CBS活性颗品，升高細(xì)胞高半胱氨酸并抑制硫化氫的產(chǎn)生肯尺。 CBS的化學(xué)或遺傳抑制表明內(nèi)源性CBS與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期緊密結(jié)合。 此外躯枢，CH004在肝癌的異種移植小鼠模型中基本上延遲了體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)则吟。 重要的是，CBS的抑制引發(fā)肝細(xì)胞癌的鐵死亡锄蹂。
10.Ferroptosis作??為一種新興機(jī)制已成為殺死癌細(xì)胞的研究熱點(diǎn)氓仲。 在這項(xiàng)工作中，通過(guò)利用FePt納米粒子中的發(fā)光鑭系元素配合物PTTA-Eu3和葉酸（FA）得糜，合理地設(shè)計(jì)了一種新型的鐵視沉淀劑FePt-PTTA-Eu3-FA（FPEF）敬扛。 基于FePt的納米材料在臨床診斷中的磁共振成像/計(jì)算機(jī)斷層掃描（MRI / CT）中具有潛在的應(yīng)用，并且具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的極好能力朝抖。 FPEP的機(jī)理研究表明啥箭，F(xiàn)ePt誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡被確認(rèn)為ferroptosis機(jī)制。 據(jù)我們所知治宣，這將是第一份證明FePt NPs存在鐵上巖過(guò)程的報(bào)告捉蚤。 FPEF的體外試驗(yàn)表明抬驴，所制備的NPs對(duì)包括4T1，MCF-7和HeLa細(xì)胞在內(nèi)的FA陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出令人滿意的抗癌作用缆巧。 使用含有腫瘤的balb / c小鼠的體內(nèi)研究顯示布持，F(xiàn)PEF NPs可顯著抑制腫瘤進(jìn)展。本文屬于應(yīng)用研究
11.腫瘤抑制因子BRCA1相關(guān)蛋白1（BAP1）編碼核去泛素化酶陕悬，以減少染色質(zhì)上的組蛋白2A泛素化（H2Aub）题暖。在這里，整合的轉(zhuǎn)錄組學(xué)捉超，表觀基因組和癌癥基因組分析將BAP1與代謝相關(guān)的生物過(guò)程聯(lián)系起來(lái)胧卤，并將胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11鑒定為人類(lèi)癌癥中的關(guān)鍵BAP1靶基因。 功能研究表明拼岳，BAP1降低了SLC7A11啟動(dòng)子上的H2Aub占據(jù)枝誊，并以去泛素化依賴性方式抑制SLC7A11表達(dá)诚纸，并且BAP1通過(guò)抑制SLC7A11表達(dá)抑制胱氨酸攝取翁逞，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和脂肪細(xì)胞增多筷厘。 此外颠蕴，我們顯示BAP1部分通過(guò)SLC7A11和ferroptosis抑制腫瘤發(fā)展，并且癌癥相關(guān)的BAP1突變體失去抑制SLC7A11和促進(jìn)ferroptosis的能力
12.Ferroptosis是一種死亡程序拱绑，該程序通過(guò)15-脂加氧酶對(duì)花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺（AA-PE）進(jìn)行選擇性氧化而執(zhí)行耀石。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和組織中力崇，鐵死亡與腦粪牲，腎和肝損傷/疾病具有致病性關(guān)聯(lián)古瓤。 我們發(fā)現(xiàn)不包含AA-PE的原核細(xì)菌銅綠假單胞菌可以表達(dá)脂氧合酶（pLoxA），將宿主AA-PE氧化為15-氫過(guò)氧-AA-PE（15-HOO-AA-PE）腺阳，并引發(fā)鐵死亡在人支氣管上皮細(xì)胞中從患有持續(xù)性下呼吸道感染的患者中分離出的臨床銅綠假單胞菌引起的肥大癥取決于pLoxA的水平和酶活性落君。 氧化還原磷脂組學(xué)顯示患有囊性纖維化（CF）但氣腫或無(wú)銅綠假單胞菌的患者氣道組織中氧化型AA-PE水平升高。
13.Ferroptosis是鐵沉積和氧化損傷引起的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡亭引。 BECN1是巨自噬/自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子绎速，是由饑餓或其他應(yīng)激物誘導(dǎo)的降解的分解代謝過(guò)程。 我們最近的研究結(jié)果揭示了一種新的替代機(jī)制痛侍，通過(guò)該機(jī)制，BECN1可以通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中半胱氨酸和谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)xc-的活性來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡魔市。 BECN1依賴性自噬需要形成含有BECN1的III類(lèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3K）復(fù)合物主届，而B(niǎo)ECN1依賴性自分泌需要形成BECN1-SLC7A11復(fù)合物。此外待德，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是BECN1磷酸化所必需的君丁，以在抑制系統(tǒng)xc-活性和誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化的過(guò)程中觸發(fā)BECN1-SLC7A11復(fù)合物的形成。本文介紹了自噬和鐵死亡的關(guān)聯(lián)
14.自噬在癌癥發(fā)作和進(jìn)展中的作用仍存在爭(zhēng)議将宪。一方面绘闷，自噬使癌細(xì)胞能夠在不利的環(huán)境條件下生存橡庞，另一方面，一旦內(nèi)部能量資源耗盡印蔗，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡扒最。此外，自噬與細(xì)胞周期進(jìn)程相互作用华嘹，實(shí)際上發(fā)揮了抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用吧趣。因此，它代表了抗癌治療的重要目標(biāo)耙厚。例如强挫，用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）治療的替莫唑胺（TMZ）似乎能夠誘導(dǎo)自噬，部分抑制癌細(xì)胞的增殖薛躬。 然而俯渤，GBM是一種非常具有侵略性的腦部腫瘤，即使在手術(shù)和放射化學(xué)療法后型宝，其預(yù)后也很差八匠，總是會(huì)復(fù)發(fā)并導(dǎo)致患者死亡。 由于已經(jīng)假設(shè)癌癥干細(xì)胞在難治性/復(fù)發(fā)性癌癥中起作用诡曙，因此在本研究中臀叙，我們研究了自噬是否可以代表膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）的組成型細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，以及自噬過(guò)程的調(diào)節(jié)是否會(huì)影響GBM生長(zhǎng)和生存价卤。 因此劝萤，在本研究中，我們首先評(píng)估了自噬在GBM腫瘤標(biāo)本中的相關(guān)性慎璧，然后評(píng)估了它在GSC中的發(fā)生率床嫌，最后評(píng)估了自噬的調(diào)節(jié)是否會(huì)影響GSC對(duì)TMZ的反應(yīng)。 我們的研究結(jié)果表明胸私，在體外厌处，奎納克林（一種能夠穿過(guò)血腦屏障的化合物）對(duì)自噬過(guò)程的損害增加了GSC對(duì)TMZ的敏感性。 GSC的死亡顯然是由于鐵依賴形式的程序性細(xì)胞死亡岁疼，其特征是脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累稱為鐵死亡阔涉。這些結(jié)果突顯了自噬調(diào)節(jié)與GSC生存和死亡的相關(guān)性，并表明在GSC中引發(fā)肥大癥可能代表了治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新的重要目標(biāo)捷绒。本文其實(shí)意義在于對(duì)于化療不敏感的腫瘤可能鐵死亡會(huì)增加化療敏感性瑰排。
15.在本研究中，我們報(bào)道RNA結(jié)合蛋白ELAVL1 / HuR在調(diào)節(jié)肝纖維化中的鐵死亡中起關(guān)鍵作用暖侨。在暴露于誘導(dǎo)ferroptosis的化合物時(shí)椭住，通過(guò)抑制遍在蛋白 - 蛋白酶體途徑顯著增加ELAVL1蛋白表達(dá)。 ELAVL1 siRNA導(dǎo)致對(duì)鐵死亡的抗性字逗，而ELAVL1質(zhì)粒有助于經(jīng)典的ferroptotic事件京郑。有趣的是宅广，上調(diào)的ELAVL1表達(dá)似乎也增加了自噬體的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞/自噬通量，這是ELAVL1增強(qiáng)的鐵死亡的潛在機(jī)制些举。自噬耗竭完全損害ELAVL1介導(dǎo)的ferroptotic事件跟狱，而自噬誘導(dǎo)顯示與ELAVL1的協(xié)同效應(yīng)。重要的是金拒，ELAVL1通過(guò)與BECN1 / Beclin1 mRNA的3'-非翻譯區(qū)的F3內(nèi)的富含AU的元件結(jié)合而促進(jìn)自噬激活兽肤。F3區(qū)域的內(nèi)部缺失消除了ELAVL1介導(dǎo)的BECN1 mRNA穩(wěn)定性，進(jìn)而阻止了ELAVL1增強(qiáng)的鐵死亡绪抛。在小鼠中资铡，索拉非尼治療通過(guò)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞（HSC）ferroptosis減輕小鼠肝纖維化。 ELCL1的HSC特異性敲低在小鼠肝纖維化中損害索拉非尼誘導(dǎo)的HSC鐵死亡幢码。值得注意的是笤休，我們回顧性分析了索拉非尼對(duì)接受索拉非尼單藥治療的肝細(xì)胞癌晚期纖維化患者HSC ferroptosis的影響。 有吸引力的是症副，ELAVL1上調(diào)店雅，鐵蛋白誘導(dǎo)激活和ferroptosis誘導(dǎo)發(fā)生在來(lái)自收集的人肝組織的原代人HSC中。本文將鐵死亡與自噬相關(guān)聯(lián)
16.?在這里贞铣，我們顯示BECN1通過(guò)直接與其結(jié)合的核心成分SLC7A11（溶質(zhì)載體家族7成員11）直接阻斷系統(tǒng)Xc活性闹啦，在促進(jìn)肥大癥中發(fā)揮了前所未有的作用。 shRNA敲低BECN1可以抑制系統(tǒng)Xc-抑制劑（例如辕坝，Eaststin窍奋，柳氮磺胺吡啶和索拉非尼）誘導(dǎo)的鐵死亡，但不抑制其他鐵死亡誘導(dǎo)劑酱畅，包括RSL3琳袄，F(xiàn)IN56和丁硫氨酸亞砜亞胺。 從機(jī)理上講纺酸，BECN1-SLC7A11復(fù)合物的形成和脂質(zhì)過(guò)氧化作用需要AMP激活的蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的BECN1在Ser90 / 93/96的磷酸化窖逗。 siRNA或化合物C對(duì)PRKAA /AMPKα的抑制作用可減少蛋白在S93 / 96誘導(dǎo)的BEstin磷酸化，BECN1-SLC7A11復(fù)合物的形成以及隨后的鐵死亡餐蔬。因此碎紊，BECN1磷酸化缺陷型突變體（S90,93,96A）逆轉(zhuǎn)了BECN1誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。重要的是樊诺，通過(guò)在腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)蛋白質(zhì)或通過(guò)施用BECN1激活肽Tat-beclin 1仗考，在皮下和原位腫瘤小鼠模型中，BECN1途徑的遺傳和藥理學(xué)激活分別增加了體內(nèi)和體外的癌細(xì)胞死亡
17.Tryparedoxin過(guò)氧化物酶是高級(jí)真核生物中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的遠(yuǎn)親啄骇，負(fù)責(zé)非洲錐蟲(chóng)中脂質(zhì)衍生的氫過(guò)氧化物的解毒痴鳄。 缺乏酶的前循環(huán)布魯氏錐蟲(chóng)的致死表型符合所有標(biāo)準(zhǔn)瘟斜，該標(biāo)準(zhǔn)定義了一種受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式缸夹，稱為ferroptosis痪寻。 α-生育酚，ferrostatin-1虽惭，liproxstatin-1和去鐵胺可保持寄生蟲(chóng)的活力橡类。 在沒(méi)有保護(hù)劑的情況下，細(xì)胞主要表現(xiàn)出線粒體芽唇，脂質(zhì)過(guò)氧化作用顾画，線粒體膜電位的喪失和ATP耗竭。 線粒體氧化劑和螯合鐵的傳感器以及線粒體鐵超氧化物歧化酶的過(guò)表達(dá)減弱了細(xì)胞死亡匆笤。 電子顯微鏡顯示線粒體基質(zhì)凝結(jié)和腫大研侣。過(guò)氧化物酶缺陷的寄生蟲(chóng)易受致命的鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，這種氧化作用可能起源于線粒體內(nèi)膜炮捧。?本文說(shuō)明了鐵死亡其實(shí)是一種保守的細(xì)胞死亡方式庶诡。
18.谷胱甘肽（GSH）可防止許多組織中的氧化損傷，包括視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）咆课。 在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）中觀察到氧化應(yīng)激介導(dǎo)的衰老和RPE的死亡以及隨后的光感受器的死亡末誓。 盡管先前已經(jīng)描述了GSH耗竭的后果，但關(guān)于分子機(jī)制的問(wèn)題依然存在书蚪。 我們?cè)诒疚闹袡z查了GSH耗竭對(duì)人RPE細(xì)胞中應(yīng)激誘導(dǎo)的過(guò)早衰老（SIPS）和細(xì)胞死亡的下游影響喇澡。 簡(jiǎn)而言之，使用以下方法培養(yǎng)的ARPE-19細(xì)胞耗盡GSH：（1）在無(wú)胱氨酸（Cys2）的培養(yǎng)基中培養(yǎng); （2）用丁硫氨酸亞砜亞胺（BSO殊校，1000μM）處理以阻斷從頭GSH合成24-48小時(shí); 或（3）用erastin（10μM晴玖，12-24小時(shí)）處理以抑制Cys2 /谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（系統(tǒng)xc-）。 這些處理降低了細(xì)胞活力箩艺，增加了可溶性和脂質(zhì)活性氧（ROS）的產(chǎn)生窜醉，但不影響線粒體ROS或線粒體質(zhì)量。 蛋白質(zhì)印跡分析顯示艺谆，鐵死亡調(diào)節(jié)劑谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的表達(dá)降低榨惰。 隨著LC3表達(dá)增加，自噬泡和自噬通量增加所反映静汤，自噬增加明顯琅催。 此外，GSH耗竭誘導(dǎo)SIPS虫给，如衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶陽(yáng)性細(xì)胞百分比增加藤抡，衰老相關(guān)異染色質(zhì)灶（SAHF）增加以及G1期細(xì)胞周期停滯所證明。選擇性ferroptosis抑制劑（8μMFer-1和600 nM Lip-1）抹估，鐵螯合劑DFO（80μM）以及自噬抑制劑Baf-A1（75 nM）和3-MA阻止GSH耗竭依賴性細(xì)胞死亡（10mM）缠黍。 用Baf-A1（75nM）或3-MA（10mM）抑制自噬促進(jìn)了SIPS。 相反药蜻，用雷帕霉素（100nM）誘導(dǎo)自噬減弱了SIPS瓷式。 我們的研究結(jié)果表明GSH耗竭誘導(dǎo)了ferroptosis替饿，自噬和SIPS
18.Ferroptosis是一種鐵介導(dǎo)的，不依賴caspase的細(xì)胞死亡途徑贸典，伴隨著活性氧（ROS）和氧化酶的積累视卢，以及參與許多其他病理生理過(guò)程。 然而廊驼，到目前為止還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)對(duì)活細(xì)胞或組織中的鐵死亡的特異性和快速監(jiān)測(cè)据过。本文中，設(shè)計(jì)了具有反應(yīng)性芳族硫醚部分的基于喹喔啉酮的熒光探針（稱為Quinos-4或QS-4）用于識(shí)別ferroptosis妒挎。 將其暴露于高水平的ROS和血紅素氧化酶-1（HO-1）绳锅，這被認(rèn)為是ferroptosis的生化特征，QS-4可被氧化成亞砜衍生物（QSO-4）并且其原始的聚集誘導(dǎo)增強(qiáng)紅色熒光發(fā)射可以急劇轉(zhuǎn)換為綠色熒光發(fā)射酝掩。 基于這種獨(dú)特的反應(yīng)誘導(dǎo)的顏色轉(zhuǎn)換榨呆，該分子探針可用于在體外和體內(nèi)鑒定轉(zhuǎn)死亡的發(fā)生。本文介紹了觀察鐵死亡表型的新型探針庸队。
19.我們將神經(jīng)母細(xì)胞瘤A（WA）鑒定為神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的天然促鐵蛋白誘導(dǎo)劑积蜻，其通過(guò)新穎的雙刃機(jī)制起作用。 WA劑量依賴性地通過(guò)靶向Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（非經(jīng)典ferroptosis誘導(dǎo)）或使谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4失活（典型的ferroptosis誘導(dǎo)）來(lái)激活核因子樣2途徑彻消。 非典型的ferroptosis誘導(dǎo)的特征在于血紅素加氧酶-1過(guò)度活化后細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定Fe（II）的增加竿拆，這足以誘導(dǎo)鐵死亡。這種雙刃機(jī)制可能解釋了WA與依托泊苷或順鉑相比在殺死高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的異質(zhì)組中以及抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植物的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)率方面的優(yōu)越功效宾尚。 WA的納米靶向允許全身應(yīng)用并且由于腫瘤部位的增加而抑制腫瘤生長(zhǎng)
20.膿毒癥是一種危及生命的病癥丙笋，由病原體感染引起并伴有焦痂病。骨髓譜系細(xì)胞中的條件性Gpx4敲除增加脂質(zhì)過(guò)在促炎性半胱天冬酶活化及其隨后的胃腸道D（GSDMD）裂解后發(fā)生細(xì)胞凋亡煌贴，導(dǎo)致GSDMD N-末端片段形成膜孔以誘導(dǎo)細(xì)胞裂解御板。 在這里，我們顯示抗氧化防御酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）及其降低脂質(zhì)過(guò)氧化牛郑，負(fù)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞焦亡和小鼠膿毒性致死的能力怠肋。氧化依賴性胱天蛋白酶-11活化和GSDMD切割。 然后淹朋，所得的N-末端GSDMD片段以磷脂酶Cγ1（PLCG1）依賴性方式引發(fā)巨噬細(xì)胞焦亡笙各。施用降低脂質(zhì)過(guò)氧化，PLCG1的化學(xué)抑制或遺傳性Caspase-11缺失或Gsdmd失活的抗氧化劑維生素E可預(yù)防Gpx4 - / - 小鼠中的多微生物敗血癥
21.我們?cè)噲D確定對(duì)柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)的頭頸部癌（HNC）的鐵死亡具有抗性的分子機(jī)制础芍。在各種HNC細(xì)胞系中測(cè)試了柳氮磺吡啶和吡格列酮的作用杈抢。 通過(guò)評(píng)估生存力，細(xì)胞死亡仑性，脂質(zhì)ROS產(chǎn)生惶楼，線粒體鐵和小鼠腫瘤異種移植模型，確定了這些藥物以及CISD2基因抑制和過(guò)表達(dá)的作用。 SAS誘導(dǎo)HNC中不同水平的鐵死亡歼捐。CISD2表達(dá)顯示出其表達(dá)與抗鐵死亡之間的聯(lián)系嫩实。CISD2的過(guò)表達(dá)賦予柳氮磺胺吡啶對(duì)鐵死亡的抗性。沉默CISD2基因使耐藥HNC細(xì)胞易受柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)的鐵死亡的影響窥岩，脂質(zhì)ROS和線粒體亞鐵水平升高。 吡格列酮在體外和小鼠腫瘤異種移植模型中誘導(dǎo)線粒體鐵和ROS的過(guò)度積累宰缤，并使抗HNC細(xì)胞對(duì)柳氮磺胺吡啶治療敏感颂翼。 CISD2抑制通過(guò)增加線粒體亞鐵和脂質(zhì)ROS的積累克服了HNC對(duì)柳氮磺胺吡啶誘導(dǎo)的鐵死亡的抵抗力。
22.代謝重編程是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）的突出特征慨灭。 在這里朦乏，我們使用營(yíng)養(yǎng)物耗盡，功能性RNAi篩選和抑制劑處理研究了一組ccRCC細(xì)胞系中的代謝依賴性氧骤。 我們發(fā)現(xiàn)ccRCC細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺或胱氨酸的消耗高度敏感呻疹，這是谷胱甘肽（GSH）合成所需的兩個(gè)氨基酸。此外筹陵，GSH生物合成途徑的酶或谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的沉默（其依賴于GSH去除細(xì)胞氫過(guò)氧化物）選擇性地降低了ccRCC細(xì)胞的活力刽锤，但不影響非惡性腎上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。 抑制GSH合成引發(fā)了鐵死亡朦佩，這是一種與脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)相關(guān)的鐵依賴性細(xì)胞死亡形式并思。VHL是ccRCC中的主要腫瘤抑制因子，并且VHL的喪失導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α和HIF-2α的穩(wěn)定化语稠。?通過(guò)pVHL的外源性表達(dá)恢復(fù)功能性VHL使ccRCC細(xì)胞恢復(fù)至氧化代謝并使其對(duì)誘導(dǎo)的鐵死亡不敏感宋彼。VHL重建細(xì)胞還表現(xiàn)出降低的脂質(zhì)儲(chǔ)存和與氧化磷酸化和脂肪酸代謝相關(guān)的基因的更高表達(dá)。重要的是仙畦，抑制β-氧化或線粒體ATP合成在VHL重建細(xì)胞中恢復(fù)了鐵死亡的敏感性输涕。我們還發(fā)現(xiàn)抑制GSH合成阻斷了MYC依賴性腎癌小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。本文將鐵死亡與脂代謝相聯(lián)系慨畸。
23.ferroptosis被鑒定為涉及各種病理狀況的非凋亡形式的鐵依賴性調(diào)節(jié)性壞死莱坎。 胰島氧化應(yīng)激的介質(zhì)，包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-4（GPX4）寸士，已被確定為鐵死亡的抑制劑型奥，影響GPX4功能的機(jī)制可影響胰島功能和活力。 Ferroptosis尚未在人類(lèi)胰島中直接進(jìn)行研究碉京，其在胰島移植中的相關(guān)性仍然未知厢汹。 在這里，我們?cè)噲D確定體外人胰島活力和功能是否在兩種不同的促鐵蛋白誘導(dǎo)劑（FIA）谐宙，erastin或RSL3存在下受損烫葬，以及這些作用是否可以用ferroptosis抑制劑，ferrostatin-1（Fer）挽救-1），或去鐵胺（DFO）搭综。 通過(guò)乳酸脫氫酶（LDH）釋放評(píng)估的生存力顯示垢箕，在培養(yǎng)后24小時(shí)，在erastin和RSL3處理的胰島中顯著死亡兑巾，分別為20.3％±3.8和24.4％±2.5条获。 在用Fer-1或鐵螯合劑，去鐵胺（DFO）預(yù)處理的胰島中蒋歌，這些效果得到改善帅掘。 刺激指數(shù)，胰島功能的標(biāo)志物顯示堂油，在erastin處理的胰島中功能顯著降低（對(duì)照1.97±0.13對(duì)比50μM修档，使用1.32±0.1）（p <0.05）。 單獨(dú)的Fer-1和DFO預(yù)處理不會(huì)增加胰島活力或功能府框。 用erastin或Fer-1預(yù)處理胰島不影響免疫缺陷小鼠移植模型中的體內(nèi)植入吱窝。 我們的數(shù)據(jù)顯示胰島在體外確實(shí)易于發(fā)生細(xì)胞凋亡，并且這種新型細(xì)胞死亡方式的誘導(dǎo)導(dǎo)致胰島功能受損迫靖，其可在存在于鐵轉(zhuǎn)移抑制劑的情況下恢復(fù)
24.急性腎損傷（AKI）是心臟手術(shù)后最??常見(jiàn)的并發(fā)癥院峡。 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）是一種應(yīng)激調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，可以保護(hù)心臟免受心肌缺血再灌注損傷系宜，但其在AKI發(fā)病機(jī)制中的作用仍然未知撕予。 在一項(xiàng)觀察性研究中，60名患者使用體外循環(huán)計(jì)劃進(jìn)行選擇性常規(guī)心臟手術(shù)蜈首，對(duì)血清和尿MIF進(jìn)行定量实抡。 心臟手術(shù)引發(fā)MIF血清濃度增加，手術(shù)后12小時(shí)高循環(huán)MIF（>中位數(shù)）患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低欢策，72.7％; 95％置信區(qū)間吆寨，12至91.5％; P = 0.03）。 通過(guò)缺血30分鐘踩寇，然后再灌注6或24小時(shí)啄清，或通過(guò)橫紋肌溶解，在野生型和Mif - / - 小鼠中誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性AKI俺孙。 Mif缺陷小鼠表現(xiàn)出增加的腎小管細(xì)胞損傷辣卒，增加的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡（壞死性凋亡和鐵死亡）和增強(qiáng)的氧化應(yīng)激。小鼠缺血再灌注后重組MIF的治療給藥可改善AKI睛榄。 用重組MIF體外處理腎小管上皮細(xì)胞減少細(xì)胞死亡和氧化應(yīng)激荣茫，如通過(guò)谷胱甘肽和硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)在缺氧條件下測(cè)量的
25.在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)Pseudolaric acid B（PAB）在體外和體內(nèi)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的活力场靴，伴隨著細(xì)胞內(nèi)亞鐵啡莉，H2O2和脂質(zhì)過(guò)氧化的異常增加港准，以及GSH和半胱氨酸的消耗。 體外研究表明咧欣，PAB引起的脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞死亡均受鐵螯合劑去鐵胺的抑制浅缸，但加入檸檬酸鐵銨會(huì)加劇。 用ferrostatin-1或GSH抑制脂質(zhì)過(guò)氧化挽救了PAB誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡魄咕。 形態(tài)學(xué)上衩椒，用PAB處理的細(xì)胞呈現(xiàn)完整的膜，收縮的線粒體具有增加的膜密度哮兰，并且正常大小的細(xì)胞核沒(méi)有染色質(zhì)凝聚毛萌。 機(jī)械地，PAB通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體來(lái)改善細(xì)胞內(nèi)鐵奠蹬。 增加的鐵活化Nox4，導(dǎo)致過(guò)氧化氫和脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)量產(chǎn)生嗡午。此外囤躁，PAB通過(guò)p??53介導(dǎo)的xCT途徑耗盡細(xì)胞內(nèi)GSH，這進(jìn)一步加劇了H2O2和脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累
26.巨噬細(xì)胞在回收源自清除紅細(xì)胞（RBC）的鐵中起重要作用荔睹。 它們還是宿主防御的關(guān)鍵重要組成部分狸演，可防止入侵的病原體。然而僻他，急性攝入大量紅細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞生物學(xué)的影響尚不完全清楚宵距。為了調(diào)查此問(wèn)題，我們使用了RBC輸血和清除的小鼠模型吨拗，該模型模擬了臨床情況满哪。 在該模型中，輸注冷藏庫(kù)損壞的（即舊的）RBC導(dǎo)致脾紅漿巨噬細(xì)胞（RPM）增加紅細(xì)胞吞噬作用劝篷。 這種強(qiáng)大的紅細(xì)胞吞噬作用可導(dǎo)致RPM中的鐵變性哨鸭，這是鐵依賴的細(xì)胞死亡形式。這伴隨著體內(nèi)活性氧種類(lèi)和脂質(zhì)過(guò)氧化作用的增加娇妓，而通過(guò)體外使用ferrostatin-1（一種肥大病抑制因子）進(jìn)行治療可以降低這些活性氧含量和脂質(zhì)過(guò)氧化作用像鸡。 舊的RBC輸血還通過(guò)脾Ly6Chi單核細(xì)胞誘導(dǎo)RPM依賴的趨化因子表達(dá)，這表明Ly6Chi單核細(xì)胞從骨髓遷移至脾臟哈恰，隨后這些細(xì)胞分化為RPM只估。剩余脾臟RPM之間的細(xì)胞分裂以及骨髓衍生的Ly6Chi單核細(xì)胞的大量涌入表明，在強(qiáng)大的紅細(xì)胞吞噬作用誘導(dǎo)RPM耗竭之后着绷，人們需要通過(guò)協(xié)調(diào)一致的努力來(lái)通過(guò)局部自我維持來(lái)恢復(fù)RPM群體的穩(wěn)態(tài)和循環(huán)單核細(xì)胞的貢獻(xiàn)蛔钙。?這篇文章也從側(cè)面反映出輸血導(dǎo)致免疫功能受損及腫瘤增長(zhǎng)的原因了
27.惡性轉(zhuǎn)化可導(dǎo)致類(lèi)似于其胚胎發(fā)育不同階段的黑色素瘤細(xì)胞。我們對(duì)人黑素瘤細(xì)胞系和患者腫瘤的基因表達(dá)分析表明荠医，黑素瘤遵循二維分化軌跡夸楣，可以分為四個(gè)進(jìn)行性亞型。該分化模型與亞型對(duì)鐵依賴性氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡的敏感性有關(guān)，后者被稱為ferroptosis豫喧。 受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的針對(duì)有絲分裂原活化的蛋白激酶靶向療法的抗性以及與免疫療法相關(guān)的炎性信號(hào)的激活涉及沿該分化軌跡的轉(zhuǎn)變石洗，這導(dǎo)致對(duì)鐵死亡的敏感性增加。
28.脂氧合酶（LOXs）已被認(rèn)為是促發(fā)癥的主要參與者紧显，促發(fā)癥是最近表征的與脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的積累相關(guān)的細(xì)胞死亡方式：LOX催化的產(chǎn)物讲衫。 為了提供其作用的見(jiàn)解，人類(lèi)胚胎腎細(xì)胞被轉(zhuǎn)染以過(guò)表達(dá)與疾病孵班，5-LOX涉兽，p12-LOX和15-LOX-1相關(guān)的每種人類(lèi)同工型，產(chǎn)生了穩(wěn)定的細(xì)胞系篙程，該細(xì)胞系被證明對(duì)鐵死亡敏感枷畏。有趣的是，細(xì)胞可以通過(guò)多種多樣的已知LOX抑制劑的來(lái)拯救虱饿。此外拥诡，即使某些細(xì)胞明顯是同工型選擇性LOX抑制劑，其細(xì)胞保護(hù)化合物在每種細(xì)胞系中的作用也相似氮发。 細(xì)胞保護(hù)性化合物隨后被證明是有效的自由基捕獲抗氧化劑渴肉，可保護(hù)脂質(zhì)免受自氧化作用，即產(chǎn)生脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的自催化自由基鏈反應(yīng)爽冕。
29.Ferroptosis是由谷胱甘肽依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化物清除網(wǎng)絡(luò)的失敗引起的非細(xì)胞凋亡形式的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡仇祭。 FINO2是一種含有內(nèi)過(guò)氧化物的1,2-二氧戊環(huán)，可以在癌細(xì)胞中選擇性地引發(fā)鐵死亡颈畸。我們研究了FINO2引發(fā)魚(yú)眼病的機(jī)制和結(jié)構(gòu)特征乌奇。 我們發(fā)現(xiàn)FINO2需要內(nèi)過(guò)氧化物部分和附近的羥基頭基團(tuán)來(lái)引發(fā)鐵死亡。與先前描述的鐵上瞼下垂誘導(dǎo)劑相比眯娱，F(xiàn)INO2不像trystin和RSL3那樣分別抑制系統(tǒng)xc-或直接靶向還原酶GPX4华弓，也不像FIN56那樣耗盡GPX4蛋白。 相反困乒，F(xiàn)INO2間接抑制GPX4酶功能并直接氧化鐵寂屏，最終導(dǎo)致廣泛的脂質(zhì)過(guò)氧化。?
30.我們證明了胞質(zhì)lncRNA P53RRA在癌癥中被下調(diào)娜搂，并通過(guò)抑制癌癥的進(jìn)展而發(fā)揮抑癌作用迁霎。染色質(zhì)重塑蛋白LSH和Cfp1分別沉默或增加P53RRA表達(dá)。?P53RRA使用P53RRA的核苷酸1和871和G3BP1的RRM相互作用域（aa 177-466）結(jié)合了Ras GTPase激活蛋白結(jié)合蛋白1（G3BP1）百宇。?胞質(zhì)P53RRA-G3BP1相互作用從G3BP1復(fù)合物中置換出p53考廉，導(dǎo)致更大的p53在細(xì)胞核中保留，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯携御，凋亡和鐵死亡昌粤。P53RRA通過(guò)影響幾種代謝基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)促進(jìn)鐵死亡和細(xì)胞凋亡既绕。P53RRA的低表達(dá)與攜帶野生型p53的乳腺癌和肺癌患者的不良生存率顯著相關(guān)。 這些數(shù)據(jù)表明涮坐，lncRNAs可以直接與細(xì)胞質(zhì)中信號(hào)蛋白的功能域相互作用凄贩，從而調(diào)節(jié)p53調(diào)節(jié)劑來(lái)抑制癌癥進(jìn)展。
31.Ferroptosis是壞死細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)形式袱讹，涉及由磷脂過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的癌發(fā)生和神經(jīng)變性疲扎。 在該過(guò)程中產(chǎn)生的脂質(zhì)衍生的親電試劑（LDE）可以共價(jià)修飾蛋白質(zhì)（羰基化）并影響它們的功能。在這里捷雕，我們報(bào)告了定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法的發(fā)展椒丧，以通過(guò)苯胺衍生的探針?lè)治鰂erroptosis中的羰基化。 使用該方法救巷，我們建立了ferroptosis中蛋白質(zhì)羰基化的全球肖像壶熏，其具有> 400個(gè)內(nèi)源修飾的蛋白質(zhì)，并且首次在ferroptotic細(xì)胞中鑒定了具有內(nèi)源LDE修飾的> 20個(gè)殘基位點(diǎn)浦译。 具體而言棒假，我們發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了一種新的半胱氨酸修飾位點(diǎn)，其電壓依賴性陰離子選擇性通道蛋白2（VDAC2）可能在致敏LDE信號(hào)和介導(dǎo)鐵死亡中發(fā)揮重要作用
32.嘌呤能受體P2X7被非規(guī)范性炎癥小體激活管怠，并主要導(dǎo)致焦亡淆衷。 Ca2活化的磷脂加擾酶和離子通道TMEM16F早已顯示出可控制嘌呤能P2X7受體下游的細(xì)胞效應(yīng)缸榄，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡渤弛。 由于焦亡伴隨著細(xì)胞內(nèi)Ca2的增加，我們?cè)儐?wèn)在焦亡過(guò)程中TMEM16F是否被激活甚带。 Gasdermin D（GD-N）的N末端裂解產(chǎn)物通過(guò)形成大的質(zhì)膜孔而成為細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者她肯。 GD-N的表達(dá)增強(qiáng)了基礎(chǔ)Ca2水平并誘導(dǎo)了細(xì)胞死亡。我們觀察到GD-N誘導(dǎo)HEK293和HAP1細(xì)胞中的細(xì)胞死亡鹰贵，這取決于內(nèi)源性TMEM16F的表達(dá)晴氨。GD-N激活了大的全細(xì)胞電流，該電流被TMEM16F的敲低或抑制所抑制碉输。 結(jié)果表明由gasdermin-D的孔形成域誘導(dǎo)的全細(xì)胞電流至少部分歸因于TMEM16F的激活籽前。擊倒HAP1細(xì)胞中表達(dá)的其他TMEM16旁系同源物表明，TMEM16F是焦亡過(guò)程中的關(guān)鍵元素敷钾，并排除了其他TMEM16蛋白的作用
33.?Ferroptosis是谷胱甘肽（GSH）耗竭枝哄，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）氧化還原防御和有害脂質(zhì)活性氧（ROS）形成受損的調(diào)節(jié)性壞死細(xì)胞死亡的一種氧化形式。 此外阻荒，我們最近的發(fā)現(xiàn)在氧化型谷氨酸毒性挠锥，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶耗竭和鐵死亡的模型中確定了線粒體的損??傷。盡管對(duì)鐵死亡的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的了解增加侨赡，但線粒體損傷的特殊作用還需要進(jìn)行更深入的研究蓖租，以實(shí)現(xiàn)針對(duì)線粒體的有效治療選擇粱侣。在本研究中，我們應(yīng)用RSL3誘導(dǎo)神經(jīng)元HT22細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中的鐵死亡蓖宦。在這兩種細(xì)胞類(lèi)型中齐婴，RSL3介導(dǎo)的GPX4濃度依賴性抑制，脂質(zhì)過(guò)氧化作用球昨，增強(qiáng)的線粒體片段化尔店，線粒體膜電位喪失和線粒體呼吸減少。Ferroptosis抑制劑主慰，例如去鐵胺嚣州，ferrostatin-1和liproxstatin-1，還有CRISPR / Cas9 Bid敲除和BID抑制劑BI-6c9可以抵抗RSL3毒性共螺。我們發(fā)現(xiàn)了令人信服的新信息该肴，即針對(duì)GPX4的表達(dá)顯著損失以及與RSL3接觸后一般脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)的增加，針對(duì)線粒體的ROS清道夫米托醌（MitoQ）保留了線粒體的完整性和功能以及細(xì)胞活力藐不。 我們的數(shù)據(jù)表明匀哄，通過(guò)抑制BID或通過(guò)靶向線粒體的ROS清除劑MitoQ挽救線粒體的完整性和功能，可以作為預(yù)防不同細(xì)胞類(lèi)型的鐵死亡的最有效策略雏蛮。
34.Ferroptosis是由小分子或條件驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)形式涎嚼，其誘導(dǎo)基于脂質(zhì)的活性氧（ROS）積累。 這種形式的鐵依賴性細(xì)胞死亡在形態(tài)和遺傳上與細(xì)胞凋亡挑秉，壞死性細(xì)胞增多和自噬不同法梯。 已知miRNA在多種基本生物過(guò)程中起關(guān)鍵作用。 然而犀概，到目前為止還沒(méi)有研究報(bào)道過(guò)miRNA介導(dǎo)的ferroptosis調(diào)節(jié)立哑。 在這里，我們顯示miR-137通過(guò)直接靶向黑素瘤細(xì)胞中的谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC1A5來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)ferroptosis姻灶。 miR-137的異位表達(dá)抑制SLC1A5铛绰，導(dǎo)致谷氨酰胺攝取和丙二醛（MDA）積累減少。 同時(shí)产喉，antagomir介導(dǎo)的內(nèi)源性miR-137失活增加了黑素瘤細(xì)胞對(duì)erastin和RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性捂掰。重要的是，miR-137的敲低通過(guò)在體外和體內(nèi)增強(qiáng)鐵死亡而增加了erastin?的抗腫瘤活性曾沈。
35.癌細(xì)胞如何對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏作出反應(yīng)仍然知之甚少这嚣。在某些癌細(xì)胞中，胱氨酸的剝奪誘導(dǎo)稱為鐵死亡的非凋亡的鐵依賴性細(xì)胞死亡形式晦譬。最近的證據(jù)表明疤苹，鐵死亡的敏感性可能受到應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子和經(jīng)典腫瘤抑制蛋白p53的調(diào)節(jié)。使用CRISPR / Cas9基因組編輯敛腌，小分子探針和高分辨率卧土，延時(shí)成像凸椿，我們發(fā)現(xiàn)野生型p53的穩(wěn)定延遲了胱氨酸病的發(fā)作娄昆，以應(yīng)對(duì)胱氨酸剝奪隘庄。 這種延遲需要p53轉(zhuǎn)錄靶CDKN1A（編碼p21）囤官，并且與細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的較慢消耗和有毒脂質(zhì) - 活性氧物質(zhì)（ROS）的積累減少相關(guān)。因此颤霎，p53-p21軸可以通過(guò)延遲非凋亡性細(xì)胞死亡的發(fā)作來(lái)幫助癌細(xì)胞應(yīng)對(duì)由胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的代謝應(yīng)激媳谁。
36.硒蛋白是所有生命王國(guó)中罕見(jiàn)的蛋白質(zhì)，含有第21個(gè)氨基酸友酱，硒代半胱氨酸晴音。 硒代半胱氨酸類(lèi)似于半胱氨酸，僅通過(guò)用硒代替硫來(lái)區(qū)分缔杉。 然而锤躁，由于大多數(shù)已知的硒蛋白也以含半胱氨酸的同系物形式存在，因此硒酸鹽與硫醇鹽基催化的實(shí)際優(yōu)勢(shì)仍然是神秘的或详。在這里系羞，我們證明了必需的哺乳動(dòng)物硒蛋白GPX4的基于硒酸鹽的催化對(duì)于正常胚胎發(fā)生而言意外地是不必要的。 然而霸琴，特定類(lèi)型的中間神經(jīng)元的存活僅依賴于含有硒代半胱氨酸的GPX4椒振，從而防止致命的癲癇發(fā)作。 機(jī)制上梧乘，GPX4的硒代半胱氨酸利用賦予對(duì)不可逆過(guò)氧化的精確抗性澎迎，因?yàn)楸磉_(dá)半胱氨酸變體的細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化物誘導(dǎo)的鐵死亡高度敏感。值得注意的是宋下，伴隨Gpx4cys / cys細(xì)胞中所有硒蛋白的缺失表明嗡善，如果保留部分GPX4活性辑莫，硒蛋白對(duì)于細(xì)胞活力是不必要的学歧。?
37.BAY 11-7085（BAY），一種眾所周知的IκBα抑制劑各吨，通過(guò)以NF-κB非依賴性方式誘導(dǎo)鐵蛋白死亡來(lái)抑制癌細(xì)胞的活力枝笨。 清除活性氧物質(zhì)，緩解脂質(zhì)過(guò)氧化揭蜒，補(bǔ)充谷胱甘肽和含巰基的試劑横浑，以及鐵螯合，挽救了BAY誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡屉更。BAY上調(diào)了與氧化還原調(diào)節(jié)有關(guān)的各種Nrf2靶基因徙融，特別是血紅素加氧酶-1（HO-1）。?對(duì)特異性抑制劑和shRNA干預(yù)的研究表明誘導(dǎo)的等級(jí)是Nrf2-SLC7A11-HO-1瑰谜。由erastin欺冀，柳氮磺胺吡啶或shRNA干擾抑制SLC7A11使BAY誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡敏感树绩。 SLC7A11的過(guò)表達(dá)減弱了BAY抑制的細(xì)胞活力。 由hHO-1過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的ferroptotic過(guò)程進(jìn)一步表明HO-1是BAY誘導(dǎo)的鐵死亡的關(guān)鍵介質(zhì)隐轩，其通過(guò)細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)和鐵積累起作用饺饭。BAY導(dǎo)致HO-1進(jìn)入細(xì)胞核和線粒體，并導(dǎo)致線粒體功能障礙职车，導(dǎo)致溶酶體靶向線粒體自噬瘫俊。在這項(xiàng)研究中，我們首先發(fā)現(xiàn)BAY通過(guò)Nrf2-SLC7A11-HO-1途徑誘導(dǎo)了鐵死亡悴灵，而HO-1是通過(guò)響應(yīng)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)扛芽。
38.NFS1活性對(duì)于維持鐵 - 硫簇生物合成響應(yīng)氧化應(yīng)激是必不可少的。
39.越來(lái)越多的證據(jù)表明积瞒，在阿爾茨海默残馗纭（AD）等神經(jīng)退行性疾病中，老化期間鐵和銅的穩(wěn)態(tài)發(fā)生了改變赡鲜。 然而空厌，鐵和銅的積累如何導(dǎo)致AD中的神經(jīng)細(xì)胞損傷尚不清楚。 為了更好地理解鐵和銅如何導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡银酬，使用了簡(jiǎn)單嘲更，明確的細(xì)胞死亡體外模型，即oyxtosis測(cè)定揩瞪。 該測(cè)定使用谷氨酸誘導(dǎo)谷胱甘肽（GSH）消耗赋朦，其引發(fā)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡的形式。 在衰老的大腦中觀察到GSH的減少李破，與認(rèn)知功能障礙相關(guān)并且在包括AD在內(nèi)的許多CNS疾病中加速宠哄。 結(jié)果表明，在該模型中嗤攻，鐵和銅均可增強(qiáng)GSH損失和細(xì)胞死亡毛嫉。鐵和銅也會(huì)加強(qiáng)其他GSH耗竭劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但不能通過(guò)其他途徑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的化合物加強(qiáng)妇菱。 銅對(duì)GSH的至少部分作用與其降低谷氨酸半胱氨酸連接酶（GSH合成中的限速酶）活性的能力有關(guān)承粤。 兩種金屬也改變了涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞死亡的幾種信號(hào)傳導(dǎo)途徑。 總之闯团，這些結(jié)果表明體內(nèi)鐵和銅可以在GSH水平降低的條件下特異性地增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞死亡辛臊。
40.靶向GPX4通過(guò)ferroptosis誘導(dǎo)藥物耐受性持久性腫瘤細(xì)胞的選擇性細(xì)胞死亡。
41.阿爾茨海默氏卜拷弧（AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病彻舰，其特征是由Tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）。 已發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸（LA）可以穩(wěn)定AD患者的認(rèn)知功能，并且動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)其具有抗淀粉樣變性的特性刃唤。但是口猜，其潛在機(jī)制仍不清楚，尤其是關(guān)于LA控制Tau病理和神經(jīng)元損害的能力透揣。 在這里济炎，我們發(fā)現(xiàn)LA補(bǔ)充有效抑制了幾個(gè)AD相關(guān)位點(diǎn)Tau的過(guò)度磷酸化，并伴隨著P301S Tau轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知能力下降辐真。此外须尚，我們發(fā)現(xiàn)LA不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)多種激酶的活性來(lái)抑制calpain1的活性（與tauopathy的發(fā)展和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)），而且還可以顯著降低LA治療的小鼠腦組織的鈣含量侍咱。接下來(lái)耐床，我們篩選了LA治療小鼠大腦組織中神經(jīng)細(xì)胞死亡的各種模式。 我們發(fā)現(xiàn)楔脯，caspase依賴性細(xì)胞凋亡被有效抑制撩轰，而自噬在LA補(bǔ)充后未顯示明顯變化。 有趣的是昧廷，Tau引起的鐵超載堪嫂，脂質(zhì)過(guò)氧化和炎癥（與鐵死亡有關(guān)）被LA給藥顯著阻斷。
42.已經(jīng)廣泛研究了活性氧（ROS）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡木柬。 越來(lái)越多的證據(jù)表明皆串，例如由過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的ROS也可能引發(fā)受調(diào)節(jié)的壞死細(xì)胞死亡途徑。 關(guān)于由叔丁基過(guò)氧化氫（t-BuOOH）引發(fā)的細(xì)胞死亡途徑幾乎一無(wú)所知眉枕，t-BuOOH是一種廣泛使用的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑恶复。由t-BuOOH誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物參與許多疾病的病理生理學(xué)，例如癌癥速挑，心血管疾病或糖尿病谤牡。 在該研究中，我們將鼠成纖維細(xì)胞（NIH3T3）或人角質(zhì)形成細(xì)胞（HaCaT）暴露于t-BuOOH（分別為50或200μM）姥宝，其誘導(dǎo)快速壞死細(xì)胞死亡翅萤。 成熟的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子，即p53伶授，聚（ADP）核糖聚合酶-1（PARP-1）断序，應(yīng)激激酶p38和c-Jun N-末端激酶1/2（JNK1 / 2）或受體t-BuOOH介導(dǎo)的細(xì)胞死亡不需要相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）和3（RIPK3）流纹。使用選擇性抑制劑ferrostatin-1（1μM）和liproxstatin-1（1μM）糜烹，我們確定了最近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡機(jī)制ferroptosis，這是一種依賴于鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化作用的細(xì)胞死亡途徑漱凝。 因此疮蹦，t-BuOOH暴露導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和胞質(zhì)ROS的ferrostatin-1和liproxstatin-1敏感性增加。Ferroptosis獨(dú)立于其他t-BuOOH介導(dǎo)的細(xì)胞損傷茸炒，即線粒體膜電位喪失愕乎，DNA雙鏈斷裂或復(fù)制阻斷阵苇。H2O2在等毒性濃度（300μM）下不引起鐵蛋白沉積，并誘導(dǎo)（1）較低的和（2）ferrostatin-1或liproxstatin-1不敏感的脂質(zhì)過(guò)氧化增加感论。?
43.我們報(bào)告衰老改變細(xì)胞鐵的獲取和存儲(chǔ)绅项，也阻礙鐵死亡途徑。衰老細(xì)胞比肄，不論刺激（輻射快耿，復(fù)制或致癌）如何，都會(huì)積累大量細(xì)胞內(nèi)鐵（最多30倍）芳绩，同時(shí)鐵蛋白的水平也隨之變化掀亥。例如，鐵蛋白（鐵存儲(chǔ)）水平為相關(guān)的鐵蓄積和對(duì)鐵誘導(dǎo)的毒性的抵抗提供了細(xì)胞衰老的強(qiáng)大生物標(biāo)記妥色。細(xì)胞衰老先于鐵積累搪花，并不受持續(xù)鐵螯合（去鐵酮）的干擾。鐵在衰老細(xì)胞中的積累是由鐵蛋白吞噬功能受損引起的嘹害。衰老細(xì)胞中的溶酶體功能異常是通過(guò)幾種標(biāo)志物證實(shí)的撮竿，包括自噬體中微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3-II）的建立。鐵蛋白降解受損解釋了衰老細(xì)胞的鐵蓄積表型笔呀，從而鐵被有效地捕獲在鐵蛋白中倚聚，形成了一種可感知的細(xì)胞缺陷。因此凿可，衰老細(xì)胞高度抵抗鐵死亡惑折。通過(guò)使用自噬激活劑雷帕霉素促進(jìn)鐵蛋白降解，可以避免衰老細(xì)胞的鐵蓄積表型枯跑，阻止TfR1惨驶，鐵蛋白和細(xì)胞內(nèi)鐵的增加，但未能使這些細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感敛助。?
