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單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序：揭示肝母細(xì)胞瘤的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和發(fā)育軌跡

本研究對五名肝母細(xì)胞瘤（HB）患者的腫瘤和遠(yuǎn)端肝組織樣品進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析膘壶，利用反卷積分析將單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組譜與神經(jīng)輔助化學(xué)療法治療后的HB隊列轉(zhuǎn)錄組相結(jié)合。通過建立早期人肝實質(zhì)發(fā)育的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜恶阴，探索HB腫瘤發(fā)生的細(xì)胞根和層次結(jié)構(gòu)暂幼。單細(xì)胞測序結(jié)果顯示糊肤，共注釋了七個不同的腫瘤細(xì)胞亞群病涨，并根據(jù)其組成建立了有效的HB亞型方法。進(jìn)一步揭示了HB腫瘤細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)不僅與經(jīng)典的癌癥干細(xì)胞（cancer stem cell, CSC）模型相吻合疙描，同時還反映了早期人類肝實質(zhì)發(fā)育。本研究證明了一種基于腫瘤細(xì)胞亞群組成的新的HB亞型方法讶隐，并提出促進(jìn)染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄（facilitates Chromatin Tranion, FACT）的抑制可能破壞HB中MYC和SSRP1之間的致癌陽性反饋回路起胰。

總之，本研究通過對HB腫瘤轉(zhuǎn)錄組的整體分析巫延，以及對HB腫瘤細(xì)胞及其發(fā)育對應(yīng)物的比較分析效五，全面的闡釋了HB腫瘤生成以及癌癥異質(zhì)性的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)。

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單細(xì)胞測序揭示SGLT2抑制劑緩解青少年發(fā)病2型糖尿病腎小管代謝和mTORC1紊亂

青年發(fā)病型2型糖尿病(T2D)是世界范圍內(nèi)兒童和青少年糖尿病越來越常見的原因炉峰。與年輕發(fā)病的1型糖尿病(T1D)相比畏妖，它的臨床病程更嚴(yán)重，其特征是在青春期和青年期經(jīng)常出現(xiàn)糖尿病腎病(DKD)疼阔。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 (SGLT2)抑制劑是一種非常有效的治療方法戒劫，它正在徹底改變T2D患者DKD的管理。但目前對鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 (SGLT2)抑制劑(SGLT2i)的分子機(jī)制仍不完全清楚婆廊。單細(xì)胞RNA測序和形態(tài)測量數(shù)據(jù)收集年齡在12-21歲的2型糖尿病年輕人(T2D)和健康對照組(HC)捐贈的腎活檢組織迅细。與HC相比，T2D患者肥胖淘邻，估計腎小球濾過率茵典、系膜和腎小球體積更高。10例T2D患者使用SGLT2i (T2Di(+))宾舅，6例未使用(T2Di(-))统阿。轉(zhuǎn)錄譜顯示SGLT2僅在近端小管(PT)簇表達(dá)，T2Di(-)表達(dá)最高筹我。然而扶平，SGLT2i治療的轉(zhuǎn)錄改變在整個腎元段可見，特別是在遠(yuǎn)端腎元崎溃。SGLT2i治療與PT中糖酵解蜻直、糖異生、三羧酸循環(huán)通路轉(zhuǎn)錄本的抑制有關(guān)袁串，但在粗升肢中增強(qiáng)概而。在T2Di(+)中，能量敏感哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1 (mTORC1)信號通路靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄物恢復(fù)到所有管狀節(jié)段的HC水平囱修，與SGLT2i治療的糖尿病小鼠模型一致赎瑰。T2Di(+)中近端和遠(yuǎn)端小管磷酸化S6蛋白水平的降低證實了mTORC1通路活性的變化。研究者認(rèn)為SGLT2i治療通過抑制腎小管中的mTORC1信號通路來減輕糖尿病誘導(dǎo)的代謝紊亂破镰，從而對腎臟有益餐曼。研究者未來的研究方向包括設(shè)計一項嚴(yán)格的試驗压储，以檢查抑制SGLT2緩解T2D中DKD進(jìn)展的分子和代謝機(jī)制，以及確定本研究中觀察到的轉(zhuǎn)錄變化是否可以預(yù)測腎損傷和功能衰退的長期進(jìn)展源譬。

///? 03

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白組揭示小鼠胰島細(xì)胞亞群特征在高脂喂養(yǎng)條件下的適應(yīng)性

胰島是調(diào)控機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)最重要的器官集惋，主要由其中的α、β和δ等內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)揮作用踩娘，肥胖誘導(dǎo)的2型糖尿病在糖尿病早期即開始出現(xiàn)胰島功能障礙刮刑，胰島α、β养渴、δ細(xì)胞激素分泌開始紊亂雷绢，胰島功能損傷的加劇，患者病情也會隨之逐漸惡化理卑。探究糖尿病早期細(xì)胞亞群組成的變化對2型糖尿病的精準(zhǔn)治療和預(yù)防具有十分重要的意義翘紊。

本文利用單細(xì)胞測序技術(shù)對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型的胰島進(jìn)行檢測，找到了能夠?qū)ⅵ撩赀搿ⅵ路薄ⅵ募?xì)胞亞群區(qū)分開的標(biāo)志物，其次在這些細(xì)胞的亞亞型分析中中捆，也發(fā)現(xiàn)ACE2鸯匹、CD81和GLUT2可作為表面標(biāo)志物分別區(qū)分成熟度和功能狀態(tài)不同的α、β和δ細(xì)胞亞群泄伪，如ACE2low的α細(xì)胞是表現(xiàn)出β樣細(xì)胞特征的成熟α細(xì)胞殴蓬。并應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)高脂負(fù)荷對小鼠胰島各細(xì)胞亞群比例的影響，發(fā)現(xiàn)在高脂誘導(dǎo)的糖尿病早期蟋滴，低能且不成熟的ACE2low α細(xì)胞比例上升染厅，功能活躍且成熟的CD81low β細(xì)胞比例上升，成熟的GLUT2low δ細(xì)胞比例雖未發(fā)生改變但功能強(qiáng)化津函。在糖尿病發(fā)生過程中這些細(xì)胞的動態(tài)變化說明了胰島在高脂負(fù)荷下的強(qiáng)可塑性肖粮，通過抑制升血糖的α細(xì)胞功能，增強(qiáng)降血糖的β細(xì)胞功能和增加δ細(xì)胞對α尔苦、β的調(diào)控可以對抗代謝應(yīng)激調(diào)控血糖重回穩(wěn)態(tài)涩馆。

總之，該研究描述了肥胖引起的2型糖尿病早期胰島細(xì)胞各功能亞型圖譜允坚，以及細(xì)胞亞型在疾病進(jìn)程中的動態(tài)變化魂那，發(fā)現(xiàn)可能改變胰島亞群分布的手段，從而強(qiáng)化胰島的代謝適應(yīng)性功能或為糖尿病治療的新思路稠项。

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單細(xì)胞+空間轉(zhuǎn)錄組測序：揭示常駐巨噬細(xì)胞亞群在腎臟微環(huán)境中的分布

腎常駐巨噬細(xì)胞（KRMs）在穩(wěn)態(tài)和對急性腎損傷的反應(yīng)中起著重要作用涯雅。

本研究通過單細(xì)胞RNA-Seq（scRNA-Seq）、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)展运、流式細(xì)胞術(shù)和免疫熒光成像技術(shù)活逆，在雙側(cè)缺血腎損傷靜止期和19分鐘后定位精刷、表征和驗證KRM亞群。scRNA-Seq和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)注釋了7個不同的KRM亞群蔗候，每個亞群都可以通過一個獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組特征來識別怒允，表明其不同的功能。隨后利用鑒定出2個cluster的特異性蛋白標(biāo)記物琴庵，使用流式細(xì)胞術(shù)或免疫熒光成像進(jìn)行分析误算。

結(jié)果顯示，損傷后迷殿，每個cluster的原始定位丟失；損傷后至少28天內(nèi)咖杂，KRM原來的空間分布沒有完全恢復(fù)庆寺。KRM定位的改變證實了急性損傷后局部免疫系統(tǒng)的失調(diào)，并解釋了慢性腎臟疾病風(fēng)險增加的可能因素诉字。

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抗PD-1治療導(dǎo)致皮膚T細(xì)胞淋巴瘤超進(jìn)展的機(jī)制

原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）是一類皮膚歸巢T細(xì)胞起源的惡性腫瘤懦尝，真菌樣（MF）和Sezary綜合征（SS）占該病的65%，晚期病人的全身多藥物化療反應(yīng)短暫導(dǎo)致預(yù)后較差壤圃。PD-1檢查點(diǎn)抑制劑療法在MF/SS患者治療的有效率為15%-38%陵霉，但有25%-31%的晚期病人在治療后出現(xiàn)進(jìn)展，因此非常有必要探討抗PD-1治療后的T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展機(jī)制伍绳，來指導(dǎo)精確和安全的免疫治療踊挠。

本研究對一名在首次低劑量PD-1治療后出現(xiàn)淋巴瘤超進(jìn)展現(xiàn)象的晚期CTCL患者的血液進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組及免疫組庫測序，探究PD-1單抗治療前后的腫瘤性T細(xì)胞和非腫瘤性T細(xì)胞反應(yīng)的變化冲杀，發(fā)現(xiàn)PD-1單抗治療導(dǎo)致腫瘤性T細(xì)胞顯著增殖活化效床，而對非腫瘤性T細(xì)胞則無太大影響，流式和單細(xì)胞實驗均證實了腫瘤性T細(xì)胞高表達(dá)PD-1权谁，通過TCR依賴的方式抑制腫瘤細(xì)胞增殖剩檀，而功能實驗也進(jìn)一步在PD-1單抗治療中解除了PD-1通路對下游信號的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤超進(jìn)展旺芽，然后為了解析PD-1的TCR依賴性增殖抑制作用的機(jī)制沪猴，對患者進(jìn)行了全基因組測序，發(fā)現(xiàn)患者腫瘤性T細(xì)胞中存在PRKCQ的顯著擴(kuò)增采章，而之前的研究表明其編碼蛋白PKCθ的538位蘇氨酸的磷酸化是TCR/NF-kB通路激活的關(guān)鍵运嗜，在病人組織中也發(fā)現(xiàn)治療后p-PKCθ水平的上調(diào)，加入其抑制劑后能夠顯著抑制腫瘤的超進(jìn)展共缕。

總之洗出，該研究從單細(xì)胞水平闡釋了PD-1單抗導(dǎo)致CTCL進(jìn)展的機(jī)制，表明了PD-1在具有致癌性TCR通路激活的惡性T細(xì)胞中是重要的腫瘤抑制因子图谷，有利于提高T細(xì)胞淋巴瘤患者在抗PD-1/PD-L1治療中的臨床獲益翩活。

參考文獻(xiàn)?

1阱洪、Huang H, Wu L, Lu L, Zhang Z, Qiu B, Mo J, Luo Y, Xi Z, Feng M, Wan P, Zhu J, Yu D, Wu W, Tan K, Liu J, Sheng Q, Xu T, Huang J, Lv Z, Tang Y, Xia Q. Single-cell transcriptomics uncovers cellular architecture and developmental trajectories in hepatoblastoma. Hepatology. 2022 Sep 4. doi: 10.1002/hep.32775. Epub ahead of print. PMID: 36059151.

2、Schaub JA, AlAkwaa FM, McCown PJ, Naik AS, Nair V, Eddy S, Menon R, Otto EA, Demeke D, Hartman J, Fermin D, O'Connor C, Subramanian L, Bitzer M, Harned R, Ladd P, Pyle L, Pennathur S, Inoki K, Hodgin JB, Brosius FC, Nelson RG, Kretzler M, Bjornstad P. SGLT2 inhibitors mitigate kidney tubular metabolic and mTORC1 perturbations in youth onset type 2 diabetes. J Clin Invest. 2023 Jan 13:e164486. doi: 10.1172/JCI164486. Epub ahead of print. PMID: 36637914.

3菠镇、Fu Q, Jiang H, Qian Y, Lv H, Dai H, Zhou Y, Chen Y, He Y, Gao R, Zheng S, Liang Y, Li S, Xu X, Xu K, Yang T. Single-cell RNA sequencing combined with single-cell proteomics identifies the metabolic adaptation of islet cell subpopulations to high-fat diet in mice. Diabetologia. 2022 Dec 20:1–17. doi: 10.1007/s00125-022-05849-5. Epub ahead of print. PMID: 36538064; PMCID: PMC9765371.

4冗荸、Cheung MD, Erman EN, Moore KH, Lever JM, Li Z, LaFontaine JR, Ghajar-Rahimi G, Liu S, Yang Z, Karim R, Yoder BK, Agarwal A, George JF. Resident macrophage subpopulations occupy distinct microenvironments in the kidney. JCI Insight. 2022 Oct 24;7(20):e161078. doi: 10.1172/jci.insight.161078. PMID: 36066976; PMCID: PMC9714795.

5、Gao Y, Hu S, Li R, Jin S, Liu F, Liu X, Li Y, Yan Y, Liu W, Gong J, Yang S, Tu P, Shen L, Bai F, Wang Y. Hyperprogression of cutaneous T cell lymphoma after anti-PD-1 treatment. JCI Insight. 2023 Jan 17:e164793. doi: 10.1172/jci.insight.164793. Epub ahead of print. PMID: 36649072.

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