New categorization of immunotherapies
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惡性腫瘤(癌癥)是對人類健康的重大威脅冈爹，目前主流的治療方法有手術(shù)、放療、化療和靶向治療吗氏。外科手術(shù)切除怠堪，通常無法徹底根除腫瘤細胞揽乱；放化療雖然可以有效治療多種腫瘤名眉，但選擇性較差，但對正常細胞也有較大傷害凰棉；2001年格列衛(wèi)(Gleevec)的上市拉開了腫瘤靶向治療時代的序幕损拢，但靶向藥物需多次給藥，成本貴撒犀，治療范圍狹窄福压，易產(chǎn)生耐藥性。
腫瘤是正常細胞經(jīng)過突變積累后或舞，能夠在體內(nèi)不斷增殖和遷移的一種細胞惡變產(chǎn)物荆姆。雖然健康機體有免疫系統(tǒng)保護，但少量腫瘤細胞通過各種免疫抑制機制躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視或者使免疫細胞失活嚷那，待腫瘤生長至一定程度胞枕，就超越了免疫應(yīng)答的能力，因此導(dǎo)致癌癥的發(fā)生魏宽。針對這個機制腐泻，我們可以應(yīng)用藥物使腫瘤細胞能夠被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，或者重新激活免疫細胞队询。這些措施都可以使免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并殺滅腫瘤細胞派桩。
這種通過重新啟動并維持免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和殺傷，恢復(fù)機體正常的免疫應(yīng)答蚌斩，從而控制與清除腫瘤的療法被稱為免疫療法(immunotherapy)铆惑，研究此類療法的領(lǐng)域被稱為腫瘤免疫學(xué)(immune-oncology)，這是近十年間腫瘤治療領(lǐng)域的最大突破送膳。一些免疫療法已經(jīng)能夠成功治愈一些以前無法治療的癌種员魏。因此，免疫療法能夠帶來巨額利潤叠聋，代表藥物Opdivo和Keytruda的2022年銷售額預(yù)計將超百億美元撕阎。
腫瘤免疫療法的研究是一個漫長的過程，在1980年代碌补，Steven Rosenberg團隊使用LAK(lymphokine-activated killer)細胞與大劑量IL-2聯(lián)合治療某些腫瘤虏束，這是癌癥“過繼細胞療法(adoptive cell therapy, ACT)”的首個成功案例。到1990年代厦章，James Allison發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的自然抑制機制镇匀，他的發(fā)現(xiàn)為BMS的CTLA-4單抗Yervoy(ipilimumab)的成功開發(fā)并上市奠定了基礎(chǔ)。1997年袜啃，第一個腫瘤靶向單抗Rituxan(rituximab)獲得FDA批準(zhǔn)汗侵。免疫療法的發(fā)展經(jīng)歷了20世紀(jì)的狂熱期和質(zhì)疑期，在21世實際進入了復(fù)蘇期。2010年晃择，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個治療前列腺癌的腫瘤疫苗Provenge冀值。2011年，Yervoy被FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤宫屠。2015年列疗，Amgen(安進)上市了全球首個溶瘤病毒產(chǎn)品T-VEC。2017年8月浪蹂，全球首個CAR-T細胞療法Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)抵栈。
關(guān)于腫瘤免疫療法的分類比較混亂，發(fā)表于Nature的某篇綜述(Nat Rev Clin Oncol. 2016 May; 13(5): 273–290)只分為3類：免疫調(diào)節(jié)單抗坤次、CAR-T療法古劲、聯(lián)合治療。國內(nèi)某產(chǎn)業(yè)研究媒體認(rèn)為按照技術(shù)分類分為4類：非特異性免疫刺激(IL-2, IFNα)缰猴、治療性腫瘤疫苗(BiovaxTD, Provenge)产艾、免疫檢查點單抗(ipilimumab, nivolumab)和過繼細胞免疫治療(CTL-019)。位于美國紐約的癌癥研究所(Cancer Research Institute, CRI)則按治療類型分為了7類：monoclonal antibodies(單克隆抗體)滑绒、oncolytic virus immunotherapy(溶瘤病毒免疫療法)闷堡、checkpoint inhibitors/immune modulators(免疫檢查點抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑)、adoptive T cell transfer(過繼T細胞轉(zhuǎn)移)疑故、therapeutic cancer vaccines(腫瘤治療性疫苗)杠览、cytokines(細胞因子)和adjuvant immunotherapy(輔助免疫療法)，詳情如table 2所示纵势。CRI的分類相對完善踱阿，但仍然不夠全面、準(zhǔn)確和細致钦铁。
根據(jù)(重新)激活自體免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞的能力软舌，腫瘤免疫療法一般可分為“被動”和“主動”療法。從這個出發(fā)點牛曹，腫瘤靶向單抗和過繼轉(zhuǎn)移的T細胞屬于被動形式的免疫療法佛点，因為它們具有內(nèi)在的抗腫瘤活性。相反地躏仇，抗癌疫苗和檢查點抑制劑只有在自體免疫系統(tǒng)參與下才能發(fā)揮出抗癌作用恋脚，顯然屬于主動免疫療法腺办。腫瘤免疫療法的另外一種分類方法是基于抗原特異性焰手。腫瘤靶向單抗廣泛被認(rèn)為是抗原特異性干預(yù)，而免疫刺激細胞因子或檢查點阻斷劑則激活特異性不明的抗癌免疫應(yīng)答怀喉。
被動免疫療法(Passive immunotherapy)
1.?腫瘤靶向單抗(Tumor-targeting mAbs)
此類是腫瘤免疫療法中表征最好的书妻，也許是臨床應(yīng)用最廣泛的，可細分如下幾類。
（1）特異地改變腫瘤細胞表面表達的受體的信號傳導(dǎo)功能躲履；
（2）結(jié)合并且中和腫瘤細胞或腫瘤病灶的基質(zhì)成份產(chǎn)生的營養(yǎng)信號见间；
（3）通過癌細胞表達的“腫瘤相關(guān)抗原”(tumor-associated antigen, TAA)選擇性地識別癌細胞。
腫瘤靶向單抗存在至少5種功能性不同的變體工猜。
（i）裸單抗米诉，抑制腫瘤細胞生存或者進展所要求的信號通路，但不影響對應(yīng)的正常細胞篷帅，例如EGFR特異性單抗cetuximab史侣，可用于治療頭頸部癌和結(jié)直腸癌。
（ii）裸單抗魏身，激活表達于腫瘤細胞表面的潛在致死性受體惊橱，但不影響對應(yīng)的正常細胞，如tigatuzumab靶向TNFRSF10B(TRAILR2, DR5)箭昵，目前處于臨床試驗階段税朴。
（iii）免疫偶聯(lián)物(immune conjugates)，TAA特異性單抗與細胞毒素或者放射性核酸偶聯(lián)家制，如gemtuzumab ozogamicin正林，anti-CD33 calicheamicin conjugate，用于治療AML慰丛。
（iv）裸TAA特異性單抗可調(diào)理癌細胞并且激活抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC)卓囚、抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)、和補體依賴性細胞毒作用(CDC)诅病，如CD20特異性單抗rituximab哪亿，可用于治療CLL和NHL。
（v）“雙特異性T細胞銜接器”(BiTEs)贤笆，包含兩條來自不同單抗的單鏈可變區(qū)片段(scFv)蝇棉，一條靶向TAA，一條靶向T細胞表面抗原芥永，如blinatumomab, CD19/CD3 BiTE篡殷，被批準(zhǔn)用于治療費城染色體陰性的前體B細胞急性淋巴性白血病。
后兩種(iv, v) 單抗埋涧，調(diào)理性單抗和BiTEs的治療活性顯然依賴于自體免疫系統(tǒng)板辽，其實這些分子應(yīng)該被視為主動免疫療法，此處為了方便棘催，把它們放在腫瘤靶向單抗下進行介紹劲弦。前兩類(i, ii)單抗天然具有內(nèi)在的抗腫瘤活性，并且長期以來被視為被動免疫療法醇坝。然而邑跪，不斷增長的證據(jù)表明這些分子的實際抗腫瘤潛能不僅簡單第反映在直接腫瘤抑制活性，而且涉及抗癌免疫應(yīng)答的活化。Cetuximab不僅抑制EGF信號傳遞画畅，也促進ADCC砸琅，并且介導(dǎo)免疫刺激作用。類似地轴踱，bevacizumab不僅表現(xiàn)出抗血管生成作用症脂，也促進B和T淋巴細胞的腫瘤滲透，同時抑制CD4+/CD25+/FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)淫僻。
2.???過繼細胞轉(zhuǎn)移(Adoptive cell transfer, ACT)
指的是基于細胞特殊變體的腫瘤免疫療法摊腋，通常涉及下列步驟：
（1）收集循環(huán)或者腫瘤滲透淋巴細胞；
（2）體外選擇/修飾/擴容/活化嘁傀；
（3）回輸給患者兴蒸，通常在淋巴細胞清除預(yù)處理之后，并且與免疫刺激試劑聯(lián)用细办。
基因工程可改造周邊血液淋巴細胞(peripheral blood lymphocytes, PBLs)橙凳，使其具有獨特的抗原特異性，增加的體內(nèi)增殖潛能和持久性笑撞，改善的分泌特性岛啸，提升的腫瘤滲透能力和更優(yōu)的細胞毒作用。PBLs的特異性可在輸注之前通過基因修飾來表達以下蛋白茴肥。
（i）TAA特異性T細胞受體(T-cell receptor, TCR)坚踩，如在研的Medigene公司的MDG1011；
（ii）嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)瓤狐，一種跨膜蛋白瞬铸，包含免疫球蛋白TAA結(jié)合域，和一個或多個免疫刺激域連接础锐。這使得T細胞不需要MHC就能識別表達TAA的細胞嗓节。如已上市的抗CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品，諾華的Kymriah (tisagenlecleucel,CTL019) 和吉利德的Yescarta (axicabtagene ciloleucel, KTE-C19)皆警。
因為輸注的T細胞具有內(nèi)在的抗腫瘤活性拦宣，ACT通常被認(rèn)為是被動免疫療法，但是信姓，過繼轉(zhuǎn)移T細胞的生存鸵隧、擴容、遷移和細胞毒活性依賴于多種細胞因子意推，其中一些是由自體免疫系統(tǒng)提供的《固保現(xiàn)有的ACT程序的確涉及給予外源性白介素，包括IL-2, IL-15或IL-21左痢，這些刺激細胞因子級聯(lián)(cytokine cascade)以維持過繼轉(zhuǎn)移細胞的生存和活性靡羡。
3.?溶瘤病毒(Oncolytic viruses)
指的是非致病性病毒株特異性第感染癌細胞，并引發(fā)其死亡俊性。溶瘤病毒的抗腫瘤潛能可以是先天的或者簡單來源于所謂的細胞病變作用略步，即復(fù)制性的病毒感染導(dǎo)致的致死量的細胞代謝。另外一種病毒介導(dǎo)的溶瘤活性是由于(內(nèi)源或外源)基因產(chǎn)物對宿主細胞潛在致死定页√吮。基因工程成功地使溶瘤病毒具有多種優(yōu)良特性，包含下列序列編碼典徊。
（1）將無害前藥轉(zhuǎn)化為細胞毒試劑的酶杭煎；
（2）僅引發(fā)癌細胞致死信號級聯(lián)的蛋白；
（3）靶向腫瘤細胞強烈需要的因子的短發(fā)夾RNA卒落。
上海三維生物技術(shù)早在2006年就獲批了重組人5型腺病毒注射液(安柯瑞羡铲，Oncorine，H101)儡毕，用于治療頭頸癌也切、肝癌、胰腺癌等腰湾，然而并未上市雷恃。2015年Amgen上市了Talimogene laherparepvec (T-VEC)，使用基因工程皰疹病毒费坊，瘤內(nèi)注射治療黑色素瘤倒槐。它可直接殺死癌細胞，并且刺激免疫應(yīng)答附井。
因為溶瘤病毒具有內(nèi)在的抗腫瘤活性讨越，他們一般被視為被動免疫療法。此外永毅，一些固有和獲得性免疫的作用因子限制了溶瘤療法的療效谎痢，因為它們在病毒粒子到達腫瘤病灶之前已被它們中和。積累的臨床前和臨床證據(jù)表明溶瘤病毒的治療活性很大一部分來自于在一個免疫刺激的前提下卷雕，當(dāng)它們促進TAA釋放時引發(fā)腫瘤靶向免疫應(yīng)答的能力节猿。因此，溶瘤病毒被改造成驅(qū)動表達共刺激受體或者免疫刺激細胞因子/趨化因子漫雕，與未改造病毒相比滨嘱，它們介導(dǎo)更優(yōu)的抗腫瘤作用。
主動免疫療法(Active immunotherapy)
4.?基于樹突細胞的免疫療法(DC-based immunotherapies)
在基于(通常是自體)樹突細胞(dentritic cells, DCs)的腫瘤免疫療法領(lǐng)域浸间，科學(xué)家曾投入了大量精力太雨，大量的臨床前和臨床研究反映了DC在固有和獲得性免疫交界所占據(jù)的關(guān)鍵位置，及一些DC子集引導(dǎo)堅實的治療相關(guān)的抗癌免疫應(yīng)答魁蒜∧野猓基于樹突細胞免疫療法通常涉及分離患者或者捐贈者衍生的循環(huán)血單核細胞吩翻，于體外在促進DC成熟的試劑存在下，如GM-CSF锥咸，促進DC放大/分化狭瞎。自體DC在經(jīng)過暴露于TAA源之后回輸患者，包含下列TAA
（1）TAA衍生多肽搏予；
（2）編碼一種或多種特異TAA的mRNA熊锭；
（3）編碼一種或多種特異TAA的表達載體；
（4）大量癌細胞裂解物(自體或異體衍生物)雪侥；
（5） 大量癌細胞衍生mRNA碗殷。
作為一種替代方案，DC也可以在體外與失活的癌細胞融合速缨，產(chǎn)生所謂的dendritome锌妻。所有這些做法的原理是DC在體外荷載上TAA或TAA編碼分子，因此在回輸后能夠引導(dǎo)靶向TAA的免疫應(yīng)答旬牲。2010年从祝，Dendreon的Sipuleucel-T被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療無癥狀或者最小癥狀轉(zhuǎn)移性去勢難治型前列腺癌(mCRPC)，此細胞產(chǎn)品含有顯著比例的(部分不成熟)DC引谜。
5.?基于多肽或DNA的抗癌疫苗(Peptide and DNA-based anticancer vaccines)
DC細胞和其他抗原提呈細胞(antigen-presenting cells, APCs)也是基于多肽和DNA的抗癌疫苗的靶標(biāo)牍陌。前一種情況，全長的重組TAA或多肽通常經(jīng)肌肉员咽、皮下或皮內(nèi)注射給癌癥患者毒涧，同時伴有一種或多種免疫刺激試劑作為佐劑(能有效促進DC成熟)。這些做法的原理是宿主DC(或其他APCs)在成熟時需要遞呈TAA衍生表位的能力贝室，從而引導(dǎo)可靠的TAA特異性免疫應(yīng)答契讲。一種特殊類型的基于多肽的疫苗包含復(fù)合的自體腫瘤裂解物與免疫刺激伴侶，通常是熱休克蛋白(heat-shock protein, HSP)家族的成員滑频。這種方法的有點是不依賴于單個TAA而是與HSP結(jié)合的所有TAA(包含患者特異的新TAA)捡偏。
基于DNA的抗癌疫苗依賴于TAA編碼構(gòu)造，裸露或者被荷載(通過病毒粒子峡迷，非致病性細菌或者酵母細胞)银伟。基于DNA的疫苗或者不成為這種TAA的來源(對于細菌和酵母載體)绘搞，或者轉(zhuǎn)化APC或肌肉細胞去做(對于裸露構(gòu)造或者病毒載體)彤避。理論上，特別是在足夠的佐劑存在下夯辖，疫苗促使宿主DC或其他APC引導(dǎo)TAA靶向免疫應(yīng)答琉预。這種方法的代表就是溶瘤疫苗(oncolytic
vaccine)，也就是通過基因改造蒿褂，包含表達TAA的編碼的溶瘤細菌圆米。減毒活菌可表達全長TAA卒暂，然后被腸道黏膜的APC獲得，導(dǎo)致在黏膜相關(guān)淋巴組織中引導(dǎo)穩(wěn)健的TAA特異性免疫應(yīng)答娄帖。
靶向16型人乳頭瘤病毒(HPV)E6和E7蛋白的基于多肽的疫苗在很大一部分患有外陰上皮內(nèi)瘤樣病變(vulvar intraepithelial neoplasia)的患者中表現(xiàn)出能夠促進完整的也祠，持久的應(yīng)答。早在2008年块茁，一個基于熱休克蛋白90kDa beta(Grp94)成員1(HSP90B1)的抗癌疫苗vitespen(Oncophage)已經(jīng)在俄羅斯被批準(zhǔn)用于治療具有中等復(fù)發(fā)風(fēng)險的腎細胞癌患者。
6.??免疫刺激細胞因子(Immunostimulatory cytokines)
大多數(shù)免疫刺激細胞因子如果作為獨立的治療干預(yù)給予癌癥患者桂肌，通常沒有或者只有很小的活性数焊。因此，免疫刺激細胞因子一般是作為重組分子或者編碼載體崎场，被用作其他腫瘤免疫療法的輔助佩耳。值得注意的例外有INF-α2b和IL-2，它們能夠在黑色素瘤患者中介導(dǎo)單藥治療活性谭跨。
INF-α2b(作為未修飾重組蛋白或聚乙二醇變體)已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療毛細胞白血病(hairy cell leukemia, HCL)干厚，艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤，濾泡細胞淋巴瘤螃宙，多發(fā)性骨髓瘤蛮瞄，黑色素瘤，尖銳濕疣和宮頸上皮內(nèi)瘤變谆扎。IL-2被注冊用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細胞癌挂捅。需要指出，免疫刺激細胞因子的真實作用模式尚未被充分發(fā)現(xiàn)堂湖。這些試劑可能會促進未預(yù)料的闲先，有潛在致死作用的細胞因子級聯(lián)(cytokine cascade)，因此應(yīng)當(dāng)小心使用无蜂。
7.?免疫調(diào)節(jié)單抗(Immunomodulatory mAbs)
與腫瘤靶向單抗不同伺糠，免疫調(diào)節(jié)單抗通過與免疫系統(tǒng)中可溶的或者細胞的組份相互作用來生效。免疫調(diào)節(jié)單抗被設(shè)計用來引出一個新的或者加強一個已存在的抗癌免疫應(yīng)答斥季。目前一般通過4種策略來達到此目的训桶。
（1）抑制活化T淋巴細胞表達的免疫抑制受體，如CTLA4(cytotoxic
T lymphocyte-associated protein 4)酣倾，PD1(programmed cell death 1)渊迁，殺傷細胞免疫球蛋白類似受體(killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR)家族的各種成員，如抗CTLA4單抗ipilimumab, 抗PD-1單抗pembrolizumab灶挟，nivolumab琉朽，cemiplimab, KIR抑制單抗lirilumab;
（2）抑制上述受體的主要配體，如PD-1的配體CD274(通稱PD-L1或B7-H1)稚铣，如PD-L1抑制劑atezolizumab箱叁，durvalumab墅垮，avelumab；
（3）激活表達在免疫效應(yīng)細胞表面的共刺激受體(co-stimulatory receptor)耕漱，如腫瘤壞死因子受體超家族成員4(TNFRSF4算色，通稱OX40)，TNFRSF9(通稱CD137或4-1BB)螟够，TNFRSF18(通稱GITR)灾梦，如靶向CD137的urelumab；
（4）中和釋放在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子妓笙，如轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)若河。
臨床前數(shù)據(jù)表明檢查點抑制劑和共刺激單抗聯(lián)用可介導(dǎo)更優(yōu)的抗癌作用，這反映共刺激單抗促進NK細胞功能的能力寞宫。一些臨床試驗已經(jīng)開始測試免疫檢查點抑制劑聯(lián)合urelumab或lirilumab萧福。
8.免疫抑制代謝抑制劑(Inhibitors of immunosuppressive metabolism)
吲哚胺-2,3雙加氧酶1(IDO1)催化“犬尿酸途徑(kynurenine pathway”，即將左旋色氨酸(L-tryptophan, Trp)轉(zhuǎn)化為左旋犬尿氨酸(L-kynurenine,Kyn)的分解代謝級聯(lián)辈赋，的第一個限速步驟鲫忍。IDO1被認(rèn)為能夠通過以下方式抑制固有和獲得性免疫應(yīng)答。
（1）耗盡Trp的免疫效應(yīng)細胞钥屈，導(dǎo)致對免疫挑戰(zhàn)無應(yīng)答悟民；
（2）有利于Kyn及其衍生物的富集，在促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分化的同時對免疫效應(yīng)細胞發(fā)揮細胞毒作用篷就；
（3）通過表達IDO1的樹突細胞介導(dǎo)的各種間接機制逾雄。
證據(jù)表明1-甲基色氨酸(IDO1和IDO2的抑制劑)和靶向IDO1的基因干預(yù)在介導(dǎo)抗癌作用的同時，引發(fā)新的或恢復(fù)已有的抗癌免疫應(yīng)答腻脏。目前有epacadostat(INCB024360)鸦泳，indoximod和BMS-986205處于臨床試驗階段。
胞外ATP介導(dǎo)穩(wěn)健的免疫刺激功能永品，因為它可以分別通過G蛋白偶聯(lián)嘌呤受體P2Y 2(P2RY2)和嘌呤受體P2X配體門控性離子通道7 (P2RX7)做鹰，招募并激活抗原遞呈細胞(APCs)。相反地鼎姐，ATP的降解產(chǎn)物(AMP和腺苷)钾麸，在與腺苷A2a受體(ADORA2A)和腺苷A2b受體(ADORA2B)結(jié)合后，有明顯的免疫抑制活性炕桨。兩種酶序貫作用以降解胞外ATP饭尝，可將ATP轉(zhuǎn)化為ADP和AMP的異核苷三磷酸二磷酸氫酶1(ectonucleoside triphosphate diphoshydrolase 1, ENTPD1, 通稱CD39)和將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷的5’異核苷酸酶(ecto-5’-nucleotidase, NT5E, 通稱CD73)。臨床前證據(jù)證明靶向CD39或CD73的試劑(多為單抗)可作為單獨干預(yù)介導(dǎo)抗癌作用献宫，或者改善其他抗癌試劑的效果钥平。
目前ADORA2A 拮抗劑CPI-444和AZD4635正在臨床試驗階段，CD39抗體IPH52和CD73抗體IPH53仍處于臨床前研究階段姊途。
9.模式識別受體激動劑(PRR agonists)
模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)是涉及危險信號識別的進化保守蛋白涉瘾。PRR包括Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)和包含核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain containing (NOD)-like receptor, NLR)知态。TLR是跨膜惰性酶蛋白，由多數(shù)抗原遞呈細胞(含粒細胞立叛，巨噬細胞和樹突細胞)负敏，一些類型的上皮細胞表達。NLR由多種細胞表達秘蛇，包括固有和獲得性免疫系統(tǒng)的各種組份其做。PRR可感受寬泛的危險信號，包括外源性“微生物相關(guān)的分子模式”(microbe-associated molecular pattern, MAMP)赁还，如細菌脂多糖或胞壁二肽妖泄，和內(nèi)源性的“損傷相關(guān)的分子模式”(damage-associated molecular pattern, DAMP)，如非組蛋白核蛋白高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1 protein, HMGB1)和線粒體DNA秽浇。各種PRR的活化引發(fā)伴隨強烈促炎作用的信號級聯(lián)浮庐，包括激活NF-κB甚负，和分泌免疫刺激細胞因子柬焕，如I型IFN和TNFα。此外梭域，PRR信號傳導(dǎo)有助于樹突細胞的成熟斑举，及巨噬細胞和NK細胞的激活。一些PRR在放化療和免疫療法干預(yù)中對(再)激活抗癌免疫應(yīng)答起到關(guān)鍵作用病涨。
PRR激動劑不僅可以作為傳統(tǒng)疫苗的佐劑富玷，而且可作為免疫治療干預(yù)介導(dǎo)抗癌作用或激發(fā)其他抗癌試劑的治療活性。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了一些TLR激動劑用于治療癌癥患者既穆，包括如下幾種赎懦。
（1）BCG，可能為TLR2/TLR4激動劑幻工，單藥治療非侵襲性膀胱移行細胞癌励两；
（2）單磷酰脂質(zhì)A(MPL)，一種TLR2/TLR4激活明尼蘇達沙門氏菌的衍生物囊颅，用作HPV16/18疫苗Cervarix的佐劑当悔；
（3）咪喹莫特(imiquimod)，一種引發(fā)TLR7信號傳導(dǎo)的咪唑喹啉衍生物踢代，用于治療淺表基底細胞癌盲憎。
10.免疫原性細胞死亡誘導(dǎo)因子(Immunogenic cell death inducers)
傳統(tǒng)的化療和放療經(jīng)常以節(jié)律劑量使用，能在刺激癌細胞以時空協(xié)調(diào)方式釋放特異損傷相關(guān)分子模式(DAMP)的同時胳挎，殺死癌細胞饼疙。這些DAMP與在抗原遞呈細胞(APC)表面表達的受體(包括TLR4)結(jié)合，不僅激發(fā)它們吞噬顆粒物(含TAA和癌細胞殘骸)慕爬，而且引發(fā)它們的成熟和活化宏多。結(jié)果儿惫，APC獲得了引發(fā)與免疫記憶發(fā)展相關(guān)的癌癥特異免疫應(yīng)答的能力。這種功能上非典型的細胞凋亡形式可以被稱為“免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death, ICD)”伸但。重要的是肾请，ICD誘導(dǎo)因子在免疫活性，而不是免疫缺陷的小鼠中發(fā)揮較好的抗癌作用更胖。
FDA已批準(zhǔn)的ICD誘導(dǎo)因子有多柔比星(doxorubicin)铛铁，mitoxantrone(米諾酮)蚕甥，表柔比星(epirubicin)(三種用于治療多種癌癥的蒽環(huán)類藥物)约啊，博來霉素(bleomycin)(一種具有抗癌特性的糖肽類抗生素)，奧沙利鉑(oxaliplatin)(一種用于治療結(jié)直腸癌的鉑類衍生物)袁串，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)(一種針對腫瘤和自體免疫癥狀的烷基化試劑)彪标，特定形式的放射性療法倍权，光動力療法(一種依賴于給予光敏試劑耦合光照射的干預(yù))，及硼替佐米(bortezomib)(一種治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑)捞烟。
ICD誘導(dǎo)因子被視為傳統(tǒng)形式的抗癌療法薄声，通過細胞抑制或細胞毒機制發(fā)揮抗腫瘤作用，但是累積的證據(jù)顯示這些分子治療潛能的充分發(fā)揮依賴于主體免疫系統(tǒng)题画。因此默辨，ICD誘導(dǎo)因子應(yīng)該歸類為主動腫瘤免疫療法。
11.?其他
2005年苍息，來那度胺(lenalidomide, Revlimid, 瑞復(fù)美)被FDA批準(zhǔn)和地塞米松聯(lián)用用于治療多發(fā)性骨髓瘤缩幸，以及單藥治療具有5q細胞遺傳學(xué)異常的底或中等風(fēng)險的骨髓增生異常綜合癥(myelodysplastic syndrome, MDS)。2013年竞思，適應(yīng)癥又?jǐn)U展到套細胞淋巴瘤(MCL)表谊。來那度胺是沙利度胺(thalidomide)的衍生物，仍然保有一定程度的致畸性盖喷。來那度胺被認(rèn)為屬于“免疫調(diào)節(jié)藥物(immunomodulatory drug, IMiD)”爆办，目前分子層面的機理仍不清楚。近期發(fā)現(xiàn)IMiD的治療活性至少部分程度上依賴于它們與E3泛素連接酶小體(E3 ubiquitin ligase cereblon, CRBN)的結(jié)合能力传蹈，從而促進B細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子IKAROS家族鋅指1(IKZF1)和3(IKZF3)的蛋白酶體降解押逼。雖然具有內(nèi)在抗腫瘤活性，IMiD應(yīng)該被視為主動免疫療法惦界。
迄今挑格，還有處于試驗中的免疫治療方案通過刺激自體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞進行新型(或釋放現(xiàn)有的)免疫應(yīng)答。這些包括如下幾類沾歪。
（1）耗盡循環(huán)性骨髓源抑制細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)漂彤，一種通常在腫瘤進展過程中積累的血源性的未成熟、免疫抑制的髓系細胞，如INmune Bio的MDSC抑制劑INB03已經(jīng)處于臨床研發(fā)挫望；
（2）阻斷CD47的單抗立润，一種在腫瘤細胞表面表達的主要抗吞噬受體，如Celgene(賽爾金)的CC-90002正處于臨床研發(fā)媳板，信達生物的IBI-181和恒瑞醫(yī)藥的SHR-1603都已獲得臨床批件桑腮；
（3）包含經(jīng)過基因改造，在表達免疫刺激分子(如GM-CSF)后即失活或裂解的癌細胞株的疫苗蛉幸，如GVAX(K562/GM-CSF)破讨。
對于腫瘤免疫療法的區(qū)別分類，有助于更加清晰地理解和記憶其具體作用機制奕纫，對于產(chǎn)品開發(fā)也有一定的參考意義提陶。希望研究者和投資者能夠根據(jù)臨床需求和實際市場情況，合理選擇開發(fā)的靶點和途徑匹层，而不是扎堆于某些類型或靶點隙笆，導(dǎo)致現(xiàn)在的臨床資源和人才的爭奪，以及未來市場的過度競爭升筏。限于篇幅撑柔，對于一些近期的熱點療法，如CD47抑制劑仰冠，IDO抑制劑就不展開詳述了乏冀。對于本文所述的腫瘤免疫療法分類蝶糯，總結(jié)如下洋只。
References
?[1] The future ofcancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551685/)
[2]Immunotherapy Treatment Types (https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/treatment-types)
[3]Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A PotentEffector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer (http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/23/5008.figures-only)
[4]Bispecific T-Cell Engaging Antibodies for Cancer Therapy (http://cancerres.aacrjournals.org/content/69/12/4941)
[5]K562/GM-CSF immunotherapy reduces tumor burden in chronic myeloid leukemiapatients with residual disease on imatinib mesylate (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20048335)
[6] 最近被刷爆的腫瘤免疫治療，再不了解就真的沒法兒混科研了(https://www.sohu.com/a/229054257_170798)
[7] 《中國腫瘤免疫治療產(chǎn)業(yè)圖譜》發(fā)布(http://med.sina.com/article_detail_103_2_32920.html)
[8] 火石研究院 | 腫瘤免疫治療的前世今生 (https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20180815/content-1031438.html)
