醫(yī)學(xué)界兒科頻道

維生素K1注射液在兒科臨床應(yīng)用十分廣泛臀稚，尤其是新生兒科吝岭，那么，我國維生素K1導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的概況如何吧寺？哪些因素會(huì)導(dǎo)致維生素K1產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)苍碟？如何規(guī)避維生素K1的嚴(yán)重不良反應(yīng)？

作者：兒科蠟筆小新? 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心

維生素K1注射液在兒科臨床應(yīng)用十分廣泛撮执，主要用于維生素K1缺乏引起Ⅱ微峰、Ⅶ、Ⅸ抒钱、Ⅹ凝血因子合成障礙或異常而致的出血蜓肆，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥和新生兒出血谋币，以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K1缺乏仗扬。特別是新生兒科，幾乎所有的新生兒科都會(huì)在新生兒出生的前三天常規(guī)給予維生素K1蕾额。但是早芭，維生素K1如果使用不當(dāng)可導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至過敏性休克诅蝶，需要引起足夠的重視退个。先來看一個(gè)維生素K1所致的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的臨床典型案例：

患兒，男调炬，5天语盈，體重3.2 kg，因消化道出血收入新生兒科缰泡，予維生素K1 +止血敏+5%葡萄糖注射液150 mL靜脈滴注刀荒，1 min后出現(xiàn)紫紺、呼吸困難棘钞、低血壓缠借，隨后出現(xiàn)呼吸心跳驟停等，立即予停用維生素K1宜猜，經(jīng)及時(shí)搶救后才恢復(fù)正常泼返。

那么，我國維生素K1導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的概況如何宝恶？哪些因素會(huì)導(dǎo)致維生素K1產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)符隙？如何規(guī)避維生素K1的嚴(yán)重不良反應(yīng)趴捅？

一、維生素K1所致嚴(yán)重不良反應(yīng)的概況

其實(shí)霹疫，早在2011年12月26日中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）就通報(bào)稱拱绑，“警惕維生素K1注射液的嚴(yán)重過敏反應(yīng)”。通報(bào)指出丽蝎，2004年1月1日至2011年5月31日猎拨，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)維生素K1注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告8146例，其中嚴(yán)重病例893例屠阻。

嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件中红省，全身性損害占49.2%，主要表現(xiàn)為過敏性休克（328例）国觉、過敏樣反應(yīng)吧恃、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等麻诀；呼吸系統(tǒng)損害占26.5%痕寓，主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶蝇闭、呼吸急促呻率、支氣管痙攣等；心血管系統(tǒng)損害占12.92%呻引，主要表現(xiàn)為低血壓礼仗、心悸、心動(dòng)過速等逻悠。其中過敏性休克328例元践，占嚴(yán)重病例報(bào)告的36.7%。

那么蹂风，為何近年維生素K1的不良反應(yīng)報(bào)道有增加的趨勢(shì)卢厂，甚至引起CFDA的通報(bào)和警示呢？

二惠啄、給藥途徑不當(dāng)及速度過快的重要的高危因素

維生素K1注射液說明書提示，“維生素K1注射液一般應(yīng)采用肌內(nèi)和皮下注射的給藥途徑任内，特殊情況下患者可使用靜脈注射撵渡。靜脈注射時(shí)宜緩慢，給藥速度不應(yīng)超過1 mg/分死嗦；靜注過快趋距，超過5 mg/分，可引起面部潮紅越除、出汗节腐、支氣管痙攣外盯、心動(dòng)過速、低血壓等”翼雀。

事實(shí)上饱苟，很多時(shí)候，臨床使用維生素K1時(shí)常常選擇靜脈給藥而不是肌內(nèi)或皮下注射狼渊。CFDA病例報(bào)告分析顯示箱熬，95.3％的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告為靜脈途徑給藥。有文獻(xiàn)報(bào)道狈邑，維生素K1靜脈給藥的休克發(fā)生率是肌肉注射者的5倍以上城须。因此，給藥途徑的選擇可能是導(dǎo)致不良反應(yīng)的最重要原因之一米苹。甚至許多醫(yī)生經(jīng)常采用靜脈推注的方式給藥糕伐，顯然給藥速度會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過說明書的給藥速度。

三蘸嘶、為何許多臨床醫(yī)生依然選擇靜脈給藥良瞧？

也就是說，依據(jù)說明書亏较，維生素K1推薦使用肌內(nèi)或皮下注射給藥莺褒，而事實(shí)上許多醫(yī)院對(duì)于需要使用維生素K1的患兒均主要采用靜脈推注或靜脈滴注。那么雪情，為何醫(yī)生們明知故犯呢遵岩？經(jīng)調(diào)查及文獻(xiàn)報(bào)道，主要可能為以下原因：

兒童特別是新生兒巡通，肌肉較少尘执，深部肌肉注射容易產(chǎn)生硬結(jié)，甚至引起局部紅腫及繼發(fā)感染宴凉；

對(duì)于凝血功能異常的患兒誊锭，深部肌肉注射極易因出血而引起局部血腫，進(jìn)而形成硬結(jié)及繼發(fā)感染弥锄；

雖然維生素K1的不良反應(yīng)常為嚴(yán)重的過敏性休克丧靡，但發(fā)生率不高，因此沒有引起臨床醫(yī)生的足夠重視籽暇，特別是新生兒温治；

但在醫(yī)院里的不同科室經(jīng)常在給藥途徑會(huì)存在差異。據(jù)悉戒悠，雖然大多住院患兒多采用靜脈給藥熬荆，與此截然不同的是，許多醫(yī)院的門急診和產(chǎn)房新生兒的維生素K1經(jīng)常采用肌肉注射绸狐。這背后的原因顯而易見卤恳，因?yàn)殚T急診及產(chǎn)房的患兒沒有常規(guī)留置針累盗，靜脈給藥不便。所以肌肉硬結(jié)突琳、血腫及繼發(fā)深部感染主要發(fā)生于門診病人和產(chǎn)房病人若债，而住院患兒的不良反應(yīng)則主要表現(xiàn)為過敏性休克、呼吸系統(tǒng)損害和血液系統(tǒng)損害等本今。

四拆座、為何維生素K1容易誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)？

（1）維生素K1注射液的助溶劑問題

維生素K1注射液的輔料中含有一種非離子型表面活性物質(zhì)——聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯冠息，簡(jiǎn)稱聚山梨酯-80挪凑，又稱吐溫-80。吐溫-80的靜脈制劑容易引起類過敏反應(yīng)近年越來越受到關(guān)注逛艰。有研究表明躏碳，吐溫-80可引起RBL-2H3細(xì)胞脫落顆粒釋放炎性介質(zhì)，當(dāng)受到抗原和非抗原物質(zhì)刺激時(shí)散怖，RBL-2H3細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的顆粒會(huì)釋放其所含有的活性物質(zhì)菇绵，如：組胺、β-氨基己糖苷酶等镇眷，從而產(chǎn)生一系列的病理生理反應(yīng)咬最。有文獻(xiàn)報(bào)道，吐溫-80靜脈制劑的過敏反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)5-40%欠动。維生素K1的其他助溶劑永乌，如多乙氧基化蓖麻油等也與吐溫-80一樣的問題。這可能是維生素K1偶可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的原因之一具伍。

（2）維生素K1的免疫學(xué)特性

維生素K1嚴(yán)重不良反應(yīng)中主要為過敏性休克翅雏，而過敏為機(jī)體對(duì)外來抗原的變態(tài)學(xué)反應(yīng)。維生素K 1是一種脂溶性維生素人芽，其基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌望几，與血液中蛋白結(jié)合后有較強(qiáng)的免疫原性。維生素 K 1的這種免疫原性可刺激機(jī)體使淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體（IgE）吸附于組織的肥大細(xì)胞和血液中的嗜堿性細(xì)胞萤厅，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)橄抹。若患者以前接觸過化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)，機(jī)體則已產(chǎn)生與之可以特異結(jié)合的抗體惕味。當(dāng)患者再次接觸抗原時(shí)害碾，抗原即與 IgE 結(jié)合而導(dǎo)致肥大細(xì)胞釋放大量變態(tài)反應(yīng)物質(zhì)，如組胺赦拘、 5- 羥色胺、緩激肽等芬沉，使血管收縮和舒張功能紊亂躺同，致使多系統(tǒng)臟器的循環(huán)灌注不足而引起過敏性休克阁猜。因此仿畸，患兒以前接觸過化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)也是導(dǎo)致過敏性休克原因之一书蚪。

（3）超說明書用藥

維生素K1注射液說明書明確指出，用于“維生素K1缺乏引起的出血黔漂，如梗阻性黃疸捎谨、慢性腹瀉等所致出血民效，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥涛救，新生兒出血以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素k缺乏”畏邢。CFDA的病例報(bào)告分析顯示，52.4%的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告检吆，維生素K1注射液用于呼吸道和消化道疾病舒萎，緩解氣管、腸道蹭沛、膽道平滑肌痙攣臂寝。

此外，維生素K1注射液說明書用法中沒有明確指出應(yīng)該用多少生理鹽水或葡萄糖稀釋摊灭，是否由于存在藥物濃度過高現(xiàn)象而導(dǎo)致不良反應(yīng)也難以判斷咆贬。

五、怎樣預(yù)防維生素K1的嚴(yán)重不良反應(yīng)帚呼？

筆者據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的維生素K1不良反應(yīng)進(jìn)行分析掏缎，要最大程度避免維生素K1的不良反應(yīng)需注意以下問題：

給藥方式按說明書要求，盡量選擇肌內(nèi)或皮下注射給藥的方式萝挤，不推薦靜脈給藥御毅；

如果非采用靜脈給藥的話，注意嚴(yán)格按照說明書要求控制給藥速度怜珍；

避免超說明書用藥端蛆，按照說明書所示的適應(yīng)證和給藥劑量進(jìn)行治療；

維生素K1需密閉酥泛、遮光和防凍貯藏今豆，防止因貯藏不當(dāng)導(dǎo)致藥品質(zhì)量問題；

應(yīng)在有搶救設(shè)備的條件下使用含有吐溫-80等助溶劑的藥物時(shí)柔袁，應(yīng)密切觀察患兒情況呆躲；

雖然維生素K1有解痙作用，但由于作用較弱捶索，療效不肯定插掂，建議不應(yīng)用于解痙；

嚴(yán)重肝功能損傷的患者慎用維生素K1注射液；

增加不良反應(yīng)的警示辅甥，維生素K1注射液國外說明書有黑框警告酝润，提示靜脈注射和肌內(nèi)注射曾有出現(xiàn)過包括死亡在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)×可見國外對(duì)藥品安全性重視程度較高要销，而國內(nèi)的說明書僅在不良反應(yīng)項(xiàng)下說明“偶見過敏反應(yīng)，曾有快速靜脈注射致死的報(bào)道”等字樣夏块，建議應(yīng)增加對(duì)維生素K1注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)的警示疏咐，以提高醫(yī)務(wù)人員的用藥警惕性，明確用藥指征脐供，減少不合理用藥浑塞。

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