自從2013年cGAS被發(fā)現(xiàn)空郊，cGAS-STING通路在檢測和應(yīng)對病毒和細菌感染等外部威脅和癌癥發(fā)展等內(nèi)部威脅中的作用已經(jīng)越來越多的被提及挣输。cGAS-STING通路幾乎無處不在，它可以監(jiān)測細胞質(zhì)中的dsDNA悄窃，而dsDNA是病原體感染、細胞損傷和癌癥等多種威脅的危險信號。cGAS識別dsDNA后被激活產(chǎn)生細胞質(zhì)內(nèi)第二信使cGAMP肌括，后者結(jié)合STING后 激活干擾素（IFNs）基因表達【1】诅福。雖然cGAS-STING需要對導(dǎo)致細胞質(zhì)內(nèi)高水平dsDNA的威脅做出有效的反應(yīng)，但是該通路還必須能夠耐受本底水平的低含量dsDNA身堡。細胞質(zhì)中dsDNA的基礎(chǔ)低水平的可能來源包括了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件邓尤、日常細胞損傷和衰老等。如果缺乏這種耐受贴谎，STING的長期激活會導(dǎo)致狼瘡汞扎、AGS綜合征和神經(jīng)變性【2-4】。目前擅这，對于cGAS-STING通路本身在感知dsDNA后是否具有一定的靈活性或容忍性澈魄，以處理細胞質(zhì)內(nèi)dsDNA正常水平的波動仍然未知。
近日仲翎，來自美國斯坦福大學(xué)的Lingyin Li課題組在Molecular Cell上發(fā)表了研究論文PELI2是STING信號傳導(dǎo)的負調(diào)節(jié)因子痹扇，在病毒感染期間被動態(tài)抑制。在本研究中溯香，作者發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶PELI2是STING通路的負調(diào)控因子鲫构，它能防止該通路被基礎(chǔ)水平的細胞質(zhì)dsDNA激活，而在受到高水平dsDNA威脅時玫坛，PELI2會被下調(diào)结笨，激活STING的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，形成一個正反饋回路湿镀。此外炕吸，PELI2在自身免疫性疾病中的錯誤下調(diào)可能是導(dǎo)致這些患者炎癥反應(yīng)的一個誘因。
在先前的研究中勉痴，作者通過全基因組水平CRISPR篩選鑒定了STING信號通路的調(diào)控因子赫模，他們發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶PELI2是排名最高的負調(diào)控因子之一。在本研究中蒸矛，作者接著探究PELI2是如何負調(diào)控cGAS-STING信號通路的瀑罗。對cGAMP激活STING及其下游TBK1和IRF3的能力收否受到PELI2調(diào)控進行研究后，作者發(fā)現(xiàn)PELI2通過抑制STING信號下游IRF3的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)雏掠，同時增強NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)斩祭，特異性的改變了STING信號的下游轉(zhuǎn)錄響應(yīng)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)磁玉，PELI2抑制STING-IRF3信號軸的作用依賴于其自身的FHA結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸蘇氨酸殘基的能力停忿，而被激活后STING的C末端CTT區(qū)包含多個被磷酸化的蘇氨酸位點。PELI2可以結(jié)合磷酸化的STING蛋白蚊伞，從而發(fā)揮抑制STING-IRF3信號軸的作用席赂。
PELI2的FHA結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了與磷酸化的STING結(jié)合吮铭，那么PELI2又是如何抑制STING向IRF3進行的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)呢？考慮到PELI2本身的E3泛素連接酶作用颅停，作者推測PELI2可能介導(dǎo)了IRF3的泛素化降解谓晌。為了驗證這一假設(shè)，作者構(gòu)建了表達PELI2 E3泛素連接酶功能缺陷型突變體的細胞癞揉，研究發(fā)現(xiàn)纸肉，PELI2突變體仍能與磷酸化的STING結(jié)合，但是卻唯獨缺失了抑制IRF3信號軸的功能喊熟。令人驚訝的是柏肪，PELI2并非介導(dǎo)IRF3的多泛素化，而是介導(dǎo)了TBK1的泛素化芥牌。這些結(jié)果表明烦味，TBK1磷酸化STING后，PELI2可以結(jié)合磷酸化的STING壁拉，使得PELI2能夠接近TBK1谬俄，導(dǎo)致TBK1被多泛素化進而活性降低，因此也抑制了下游IRF3信號軸的轉(zhuǎn)導(dǎo)弃理。
在明確了PELI2是如何抑制STING-IRF3信號軸的具體機制后溃论，作者接下來研究了PELI2的抑制功能在應(yīng)對各種威脅時的作用。作者首先對病毒感染時的作用進行了研究痘昌，結(jié)果表明一旦病毒感染激活STING超過一定的閾值钥勋，就會產(chǎn)生足夠的IFNβ來下調(diào)PELI2的表達，以此提高STING通路的敏感性讓細胞做好應(yīng)對高水平威脅的準備控汉。另一方面笔诵，作者研究了PELI2是否能抑制自身免疫性疾病中出現(xiàn)的慢性低水平STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)返吻。結(jié)果表明姑子，在STING長期激活的條件下，PELI2能極大地抑制IRF3-ISG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)测僵，并且PELI2在控制由DNA損傷響應(yīng)相關(guān)基因突變引起的STING長期激活中也發(fā)揮了抑制作用街佑。更加重要的是，作者分析了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的角質(zhì)形成細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)捍靠，發(fā)現(xiàn)PELI2的表達明顯低于健康對照組沐旨，并且PELI2表達量與IFNβ及ISGs表達呈負相關(guān)榨婆，這表明在自身免疫性疾病患者中PELI2水平的降低可能導(dǎo)致自身免疫性疾病患者對dsDNA的高敏感性。此外谊迄，PELI2在其他自身免疫性疾病患者和多種癌癥組織中的表達量都不同程度的降低，這一發(fā)現(xiàn)支持了PELI2在病原感染统诺、自身免疫性疾病和癌癥中下調(diào)以促進STING激活的觀點。
總的來說婿失，這篇文章揭示了PELI2作為STING-IRF3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)負調(diào)控因子的作用機制豪硅。具體來說PELI2作為STING激活的閾值設(shè)定因子挺物，在正常狀態(tài)下抑制干擾素的產(chǎn)生，而在病毒感染時會迅速下調(diào)以啟動先天免疫反應(yīng)嵌溢。重要的是，PELI2的這一功能可以預(yù)防基礎(chǔ)炎癥蹋岩。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.06.001
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