原創(chuàng) [Autophagy]

自噬信號(hào)通路

• · 自噬，實(shí)際上就是細(xì)胞自己吃掉自己，廢物再利用的代謝過(guò)程旨枯；

• · 在正常情況下，自噬維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)混驰；

• · 在外界壓力攀隔、饑餓、缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等特殊情況下栖榨，自噬則是一種自我生存機(jī)制昆汹；

• · 自噬機(jī)制的受損與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病婴栽、代謝相關(guān)疾病满粗、免疫性疾病等）發(fā)病過(guò)程密切相關(guān)。

解析信號(hào)通路

按圖索驥愚争，找找看映皆，讓大隅良典教授獲得諾獎(jiǎng)的Atg13蛋白靶點(diǎn)在信號(hào)通路中嗎？

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接下來(lái)轰枝，讓我們深入淺出捅彻，5分鐘看懂這個(gè)信號(hào)通路。

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mTOR 激酶是自體吞噬誘導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵的分子鞍陨，激活mTOR的通路如Akt和MAPK信號(hào)通路抑制自體吞噬步淹，負(fù)調(diào)控mTOR的通路如AMPK和p53信號(hào)通路促進(jìn)自體吞噬。

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ULK是自噬關(guān)鍵核心蛋白中唯一一個(gè)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的蛋白诚撵。在自噬溶酶體組裝前自噬信號(hào)是通過(guò)由ULK1或ULK2缭裆、FIP200和mATG13組成的ULK復(fù)合物的活化介導(dǎo)的。ULK1復(fù)合物在體內(nèi)是連接上游營(yíng)養(yǎng)或能量感受器mTOR和 AMPK與下游自噬體形成的橋梁砾脑。磷酸化的ULK1一直以來(lái)都被認(rèn)為是自噬的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子幼驶，目前發(fā)現(xiàn)AMPK和mTOR這兩個(gè)激酶可催化ULK1的磷酸化，這在自噬中起著十分重要的作用韧衣。在饑餓條件下AMPK活化盅藻，mTOR失活，活化的AMPK催化ULK1第317畅铭、467氏淑、555、574硕噩、637和777位絲氨酸發(fā)生磷酸化從而促進(jìn)自噬假残。在營(yíng)養(yǎng)充足的情況下AMPK失活，mTOR可與ULK1第757位絲氨酸結(jié)合抑制ULK1-AMPK的相互作用，導(dǎo)致ULK1的失活辉懒，最終關(guān)閉自噬信號(hào)阳惹。

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III級(jí)PI3K復(fù)合體，包括了hVps34眶俩，Beclin-1 (酵母Atg6的哺乳動(dòng)物同源物)莹汤，p150 (酵母Vps15的哺乳動(dòng)物同源物)和Atg14-like 蛋白(Atg14L 或 Barkor) 或抗紫外線(xiàn)照射相關(guān)基因 (UVRAG)，都是自體吞噬誘導(dǎo)所需要的颠印。

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Atg基因通過(guò)Atg12-Atg5 和 LC3-II (Atg8-II) 復(fù)合物控制自噬體的形成.

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Atg12以需要Atg7和Atg10(分別為E1 和 E2樣酶)的泛素樣反應(yīng)與Atg5偶聯(lián)纲岭。然后，Atg12–Atg5連接物與Atg16非共價(jià)反應(yīng)形成更大的復(fù)合物线罕。

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LC3/Atg8的C端被Atg4蛋白酶酶切后生成細(xì)胞質(zhì)LC3-I止潮。LC3-I 與磷脂酰乙醇胺(PE)也以泛素樣反應(yīng)的方式連接，這個(gè)反應(yīng)需要Atg7 和 Atg3 (分別為E1 和 E2樣酶). LC3的脂質(zhì)形式钞楼，即LC3-II喇闸，吸附在自噬體膜上。

凋亡和自噬之間同時(shí)有正的和負(fù)的聯(lián)系窿凤，兩個(gè)過(guò)程間存在廣泛信號(hào)“交談”仅偎。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，自噬具有促細(xì)胞生存的功能雳殊，但是過(guò)多的自噬會(huì)導(dǎo)致自噬性細(xì)胞死亡橘沥，這是在形態(tài)上和凋亡不同的過(guò)程。

一些促凋亡信號(hào),如 TNF, TRAIL和FADD,同樣誘導(dǎo)自噬夯秃。另外Bcl-2能抑制Beclin-1依賴(lài)的自噬座咆，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

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We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, for reviewing this diagram.