Nature | 多尺度集成高分辨率蛋白空間圖譜系統(tǒng)分析亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)定位和相互作用

原創(chuàng)?存在一棵樹?圖靈基因?2022-02-11 10:30

收錄于話題#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

撰文：存在一棵樹

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開發(fā)了一種結(jié)合顯微鏡垢箕、生物化學(xué)和人工智能（AI）的技術(shù)——尺度集成細(xì)胞（MuSIC）技術(shù)歌焦，實(shí)現(xiàn)了直接從細(xì)胞顯微鏡圖像繪制細(xì)胞圖譜葱她，從而發(fā)現(xiàn)了大量未知的胞內(nèi)蛋白。

2021年11月24日，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校Trey Ideker課題組（第一作者為博士生秦越）與瑞典皇家理工學(xué)院以及斯坦福大學(xué)Emma Lundberg課題組聯(lián)合在在《Nature》上發(fā)表了一篇名為“A multi-scale map of cell structure fusing protein images and interactions”的文章从藤。將來(lái)自于人類蛋白質(zhì)圖譜（Human Protein Atlas）的免疫熒光圖像與BioPlex數(shù)據(jù)庫(kù)中親和純化結(jié)果進(jìn)行整合，構(gòu)建了多維度細(xì)胞整合圖譜MuSIC1.0（Multi-scale integrated cell）漓摩，對(duì)人類細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)層次進(jìn)行了統(tǒng)一化的分析调衰，從而解析出69個(gè)亞細(xì)胞系統(tǒng)膊爪，為整合各種各樣不同類型的數(shù)據(jù)來(lái)創(chuàng)建全蛋白細(xì)胞模型鋪平了道路。

真核細(xì)胞由多種大的組分組成嚎莉，比如細(xì)胞器米酬、凝聚體或者蛋白質(zhì)復(fù)合體，從而形成一個(gè)多維度的結(jié)構(gòu)趋箩。人類蛋白圖譜系統(tǒng)性地對(duì)人類細(xì)胞中蛋白質(zhì)在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中定位進(jìn)行了全面解析赃额，同時(shí)質(zhì)譜與親和純化（AP-MS）技術(shù)將臨近標(biāo)記引入蛋白質(zhì)組學(xué)探究之中，從而能夠快速檢測(cè)蛋白和蛋白之間的相互作用叫确。因此跳芳，如果能將蛋白質(zhì)成像與生物物理之間的關(guān)聯(lián)結(jié)合起來(lái)，便可以對(duì)細(xì)胞結(jié)果進(jìn)行更進(jìn)一步地解析竹勉。

如圖1所示飞盆，這里作者展示了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法。通過(guò)分析蛋白質(zhì)圖像和交互數(shù)據(jù)以生成每種蛋白質(zhì)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)嵌入次乓；隨后基于成像或生物物理聯(lián)系將蛋白質(zhì)投影到少數(shù)維度吓歇；確定了每個(gè)平臺(tái)的蛋白質(zhì)坐標(biāo)后，則會(huì)校準(zhǔn)蛋白質(zhì)之間的成對(duì)距離檬输，并將其組合以顯示不同尺度的組件照瘾。

該團(tuán)隊(duì)組裝了來(lái)自?HPA的?AP-MS?數(shù)據(jù)的匹配數(shù)據(jù)集，兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)資源都基于人類胚胎腎（HEK293）細(xì)胞丧慈，產(chǎn)生?661?種具有兼容成像的蛋白質(zhì)析命。如圖2所示，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析這661種蛋白質(zhì)之間的所有距離逃默，確定相互鄰近的蛋白質(zhì)群落鹃愤，從而顯示出不同的成分。其中大約有46%?與?Gene Ontology?中記錄的細(xì)胞成分量重疊完域，而剩余的?54%?注釋則被推定為新穎的软吐。

MuSIC?系統(tǒng)的物理尺寸是根據(jù)它們的成對(duì)蛋白質(zhì)距離估計(jì)的，并與早期未在校準(zhǔn)中使用的九個(gè)特征良好的細(xì)胞成分的已知直徑進(jìn)行比較吟税，其中之一是預(yù)催化剪接體凹耙。如圖3所示，免疫熒光和?AP-MS?數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)預(yù)催化剪接體的直徑約為48 nm肠仪，而其已公布的直徑為42 nm肖抱；這里對(duì)于所有九個(gè)組件，估計(jì)的直徑都非常接近文獻(xiàn)中的實(shí)際測(cè)量值异旧，驗(yàn)證了MuSIC?捕獲亞細(xì)胞成分和預(yù)測(cè)直徑的準(zhǔn)確性意述。

在建立起該整合圖譜后，該團(tuán)隊(duì)希望對(duì)MuSIC系統(tǒng)進(jìn)行一個(gè)全局性的評(píng)估。MuSIC圖譜中有370個(gè)蛋白以前未在AP-MS實(shí)驗(yàn)中用于親和標(biāo)記進(jìn)行相互作用因子的釣取荤崇。因此拌屏，作者們對(duì)134個(gè)獵物蛋白進(jìn)行標(biāo)記進(jìn)行AP-MS實(shí)驗(yàn)，從而檢測(cè)到339個(gè)相互作用配對(duì)术荤，進(jìn)而對(duì)該整合圖譜的準(zhǔn)確性進(jìn)行了全面的驗(yàn)證倚喂。如圖5所示，該團(tuán)隊(duì)利用44?個(gè)?MuSIC系統(tǒng)對(duì)新的相互作用進(jìn)行了豐富喜每，選定了共23?個(gè)候選者务唐。通在過(guò)附加?AP-MS?數(shù)據(jù)驗(yàn)證的候選者中，有一個(gè)估計(jì)直徑為?81 nm的七種蛋白質(zhì)組裝體带兜，作者們將此系統(tǒng)命名為前體核糖體RNA加工組裝復(fù)合體（Pre-ribosomal RNA processing assembly枫笛，PRRPA）。為了對(duì)PRRPA復(fù)合體在前體rRNA加工中的作用進(jìn)行確認(rèn)刚照，作者們使用siRNA對(duì)每個(gè)蛋白進(jìn)行了敲低刑巧，發(fā)現(xiàn)所有的敲低都會(huì)在一定程度上破壞核糖體RNA的成熟；除此之外還使用RNA免疫共沉淀定量qPCR對(duì)這些蛋白結(jié)合45S前體rRNA的能力進(jìn)行檢測(cè)无畔，再次證明了這些蛋白質(zhì)在前體rRNA加工過(guò)程中的作用啊楚。以上表明該團(tuán)隊(duì)建立的MuSIC系統(tǒng)可以對(duì)一些蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行更為全面的認(rèn)識(shí)，包括發(fā)現(xiàn)已知蛋白的全新功能和未知蛋白的潛在功能浑彰。

綜上所述恭理，該工作通過(guò)聯(lián)合蛋白質(zhì)熒光成像與蛋白質(zhì)生物物理特性兩方面的優(yōu)點(diǎn)構(gòu)建了多尺度細(xì)胞整合圖譜MuSIC 1.0，進(jìn)一步地提高了現(xiàn)有蛋白質(zhì)熒光圖像中信息的分辨率郭变，也為蛋白質(zhì)相互作用提供了空間維度的信息颜价，為人類細(xì)胞中蛋白質(zhì)組研究提供了更為全面的認(rèn)識(shí)。

教授介紹

Trey Ideker诉濒，博士周伦，現(xiàn)任加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)、生物工程和計(jì)算機(jī)科學(xué)教授未荒，也是前遺傳學(xué)主任专挪。目前指導(dǎo)或聯(lián)合指導(dǎo)國(guó)家網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)資源以及癌細(xì)胞圖譜和精神病學(xué)細(xì)胞圖譜計(jì)劃。Trey在麻省理工學(xué)院獲得計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)士和碩士學(xué)位片排，在華盛頓大學(xué)獲得基因組科學(xué)博士學(xué)位寨腔，師從?Lee Hood和?Dick Karp?博士。Trey是基因組學(xué)率寡，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析以及系統(tǒng)生物學(xué)理論和實(shí)踐的先驅(qū)迫卢，曾創(chuàng)立并繼續(xù)開發(fā)廣泛使用的Cytoscape網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)；其實(shí)驗(yàn)室還創(chuàng)建了Hannum表觀遺傳時(shí)鐘勇劣，這是第一個(gè)使用DNA甲基化測(cè)量人類衰老率的時(shí)鐘；曾被《技術(shù)評(píng)論》評(píng)為十大創(chuàng)新者，獲得了2009年ICSB奧弗頓獎(jiǎng)比默，并且是AAAS和AIMBE研究員幻捏。其實(shí)驗(yàn)室的研究重點(diǎn)是使用基因組規(guī)模的測(cè)量（基因組，蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)）來(lái)構(gòu)建細(xì)胞過(guò)程和疾病的計(jì)算機(jī)輔助模型命咐，這些模型有可能通過(guò)提供正常和患病細(xì)胞功能的全面藍(lán)圖篡九，并允許研究人員在人類測(cè)試之前很久就模擬藥物對(duì)細(xì)胞的影響，從而徹底改變生物學(xué)和醫(yī)學(xué)醋奠。

參考文獻(xiàn)

1榛臼、Qin, Y., Huttlin, E.L., Winsnes,C.F. et al. A multi-scale map of cell structure fusing protein images andinteractions. Nature 600, 536–542 (2021).