SWI/SNF復(fù)合體是四大類染色質(zhì)調(diào)控因子家族中的重要一類干旁。SWI/SNF復(fù)合體又可細分為三個成員，稱為cBAF，pBAF以及ncBAF。這些復(fù)合體都是由10-15個亞基組成氨菇，而且大部分亞基都有多個同源蛋白。在不同的組織中或不同的發(fā)育階段妓湘，這些亞基排列組合查蓉，產(chǎn)生多種不盡相同的SWI/SNF復(fù)合體，參與不同的基因調(diào)控多柑。SWI/SNF復(fù)合體就像“樂高積木”拼成的扳手奶是，利用ATP的水解，調(diào)控DNA在組蛋白上的滑動或使DNA脫離組蛋白竣灌，最終或者使DNA變得致密而阻礙轉(zhuǎn)錄，或者使DNA變得松散而促進轉(zhuǎn)錄秆麸。不同組織不同基因位點的染色質(zhì)重塑結(jié)果會有不同初嘹，這些重塑決定了基因表達的特異性【1,2】。

在過去的十年時間里沮趣，對SWI/SNF的研究越來越多屯烦。這是因為SWI/SNF的亞基突變在幾乎所有癌癥中都有觀察到，而且它們的突變非常多，其頻率可以和PI3K驻龟，PTEN温眉，P53這些經(jīng)典的癌癥相關(guān)基因的突變頻率相比肩【3】。cBAF是SWI/SNF中豐度最高的復(fù)合體翁狐，ARID1A和ARID1B是cBAF中互為同源的最大的亞基类溢，其長度大于2000個氨基酸。ARID1A基因的突變頻率是SWI/SNF所有亞基中最高的露懒。在一些癌癥類型中闯冷，ARID1A的突變頻率可高達50-60%。

在尋找應(yīng)對攜帶ARID1A突變的癌癥的策略時懈词，人們多利用了“合成致死”效應(yīng)蛇耀。這種效應(yīng)的原理是，在一個基因失去活性的基礎(chǔ)上（絕大部分突變使ARID1A失去功能）坎弯，如果合并了另外一個基因的失活纺涤，則細胞致死。雖然多個ARID1A的合成致死基因已經(jīng)被報道抠忘，但大部分沒有進一步跟隨研究洒琢，多為孤立報道，因此離臨床實踐還比較遠褐桌。最先報道和最被認可的ARID1A合成致死基因是ARID1B衰抑，即ARID1A的同源基因【4】。ARID1A或ARID1B通常以互斥的方式存在于同一細胞中的cBAF復(fù)合體中荧嵌。細胞水平的研究發(fā)現(xiàn)呛踊，ARID1A突變細胞系如果敲除或敲低了ARID1B，會使細胞生長受到很大抑制啦撮。這一現(xiàn)象雖然非常吸引人谭网，但在動物水平是否也是如此并不清楚。而且一些癌癥樣本同時攜帶了ARID1A和ARID1B兩個突變赃春，使得這種治療策略變得更加有風險愉择。

除了合成致死效應(yīng)，對于SWI/SNF的基礎(chǔ)的生物學了解還很缺乏织中。首先锥涕，SWI/SNF的失活是如何促進或抑制癌癥發(fā)生的并不清楚。其次狭吼，SWI/SNF因為部分亞基的突變或缺失而失活后层坠，復(fù)合體在分子水平上發(fā)生了什么樣的變化并不清楚。第三刁笙，發(fā)生變化后的SWI/SNF僅僅失去了原有活性還是獲得了不應(yīng)該存在的異称苹ǎ活性并不清楚谦趣。這些未知一方面歸因于對復(fù)合體發(fā)生變化后的分子水平的描述還不完整，另一方面歸因于這些變化和相關(guān)的細胞或動物表型聯(lián)系的缺失座每。

2020年9月7日前鹅，德州大學西南醫(yī)學中心的Hao Zhu團隊（第一作者為王子曦博士）在Nature Cancer上發(fā)表了文章Dual ARID1A/ARID1B loss leads to rapid carcinogenesis and disruptive redistribution of BAF complexes，從動物模型到分子水平系統(tǒng)探索了ARID1A和ARID1B同時缺失的影響峭梳。

文章重點關(guān)注了肝臟的表型舰绘，做了肝臟中ARID1A和ARID1B雙缺失的小鼠模型，因為全身缺失ARID1A或ARID1B任意一個基因都是致死的延赌。肝臟中除盏，缺失ARID1A或ARID1B在動物正常生長過程中都和野生型幾乎相同（在年老的動物中，ARID1A的缺失可能會增加肝臟形成腫瘤的概率和肝臟的大写煲浴）者蠕。肝臟雙敲除ARID1A和1B的小鼠有約三分之一在斷奶前死亡，說明的這兩個基因?qū)Πl(fā)育的重要性掐松。但存活下來的小鼠能夠正常的活到成年踱侣。雙敲除小鼠在一個半月的時候就能觀察到肝臟明顯增大并伴有囊腫，到10個月的時候肝臟遍布腫瘤大磺，有些小鼠還存在肺和脾的轉(zhuǎn)移瘤抡句。這些雙敲除小鼠隨著腫瘤惡化和肝臟功能喪失，多在一年內(nèi)死亡杠愧。這一觀察說明雙敲除在動物中更有可能導致癌癥而不是合成致死待榔。mRNA-seq和qPCR證實夯接，雙敲除的肝細胞發(fā)生了去分化過程尤辱，參與肝臟代謝的酶類表達下調(diào)，表現(xiàn)為AST著洼，ALT等肝功指標異常以及黃疸绳瘟。而細胞周期相關(guān)基因表達則大大增加雕憔。

為了進一步證實雙敲除的致癌效應(yīng)，研究人員利用了全身條件性敲除的小鼠模型（UBC-CreER）糖声。在低劑量tamoxifen誘導下斤彼，成年小鼠全身組織內(nèi)發(fā)生了部分細胞的ARID1A和1B敲除。在短短2-3個月的時間里蘸泻，小鼠的耳部琉苇，口鼻部，四肢等毛發(fā)較少的皮膚區(qū)域產(chǎn)生了惡性的鱗狀細胞癌蟋恬。另外翁潘，在ARID1A和1B天然雙缺失的癌細胞系中重新表達任意ARID1A或1B蛋白都將導致細胞生長完全停滯。這些證據(jù)進一步表明在一些細胞中歼争，雙敲除具有促癌而不是抑癌效應(yīng)拜马。

接著，研究人員從分子層面探索了SWI/SNF在ARID1A和ARID1B缺失后的變化沐绒。因為ARID1A和1B只存在于SWI/SNF家族中的cBAF復(fù)合體中俩莽，研究人員首先分析了cBAF的變化。缺失了ARID1A和1B后乔遮，cBAF解離成了數(shù)個不同的亞復(fù)合體扮超，主要包括以下三種形式：1. 只是缺失了ARID1A和1B，而其它亞基相對保持完整的亞復(fù)合體蹋肮；2. 包括BAF170/155/60/57/47亞基在內(nèi)的亞復(fù)合體出刷；3. 包括Brg1/BAF53在內(nèi)的亞復(fù)合體。其中坯辩，第一種亞復(fù)合體相對完整馁龟，最有可能保留了原始功能或者獲得了異常活性漆魔。對第一種亞復(fù)合體的ChIP-seq發(fā)現(xiàn)坷檩，缺失了ARID1A和1B后，cBAF的功能是失活且沒有獲得異掣穆眨活性矢炼。

有意思的一個觀察是，在ARID1A和1B缺失后阿纤，pBAF的寡聚狀態(tài)發(fā)生了變化句灌。雖然Arid1A和1B不屬于pBAF的組成部分，但pBAF可能受到了影響欠拾。在ARID1存在或缺失的情況下胰锌，對pBAF質(zhì)譜分析提示，因ARID1缺失而解離的cBAF很可能非特異性的粘附在pBAF上清蚀，導致pBAF寡聚狀態(tài)的改變匕荸。ARID1的缺失很可能使cBAF中其它蛋白的疏水面暴露，而cBAF和pBAF又共享很多相同的亞基枷邪，在結(jié)構(gòu)上具有很大的相似性榛搔，這導致暴露的疏水面傾向于結(jié)合pBAF。ChIP-seq發(fā)現(xiàn)东揣，寡聚狀態(tài)改變后的pBAF對目標DNA的靶向能力大大減弱践惑。基于之前報道的pBAF的抑癌功能嘶卧，因ARID1缺失而導致的pBAF功能損害很可能也參與了癌癥的發(fā)展尔觉。

最后，研究人員系統(tǒng)探索了ARID1A和1B蛋白參與cBAF組裝的結(jié)構(gòu)域芥吟，以及這些結(jié)構(gòu)域中的癌癥突變對蛋白功能的影響侦铜。ARID1蛋白通過C端兩個保守區(qū)域來組裝cBAF復(fù)合體专甩。而C端第二個保守區(qū)域內(nèi)，圍繞LxxLL基序產(chǎn)生的錯義突變更可能使蛋白失活钉稍〉佣悖基于C端序列的保守性，幾乎所有無義突變都會使蛋白失活贡未。

總之种樱，這篇文章探索了ARID1A突變的癌癥的治療策略，為區(qū)分驅(qū)動突變（driver mutations）和乘客突變（passenger mutations）提供了理論基礎(chǔ)俊卤。

https://doi.org/10.1038/s43018-020-00109-0

參考文獻

1.Kadoch, C. & Crabtree, G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics.Sci Adv1, e1500447 (2015).

2.Mashtalir, N. et al. Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes.Cell175, 1272-1288 e1220 (2018).

3.Kadoch, C. et al. Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy. Nat Genet 45, 592-601 (2013).

4.Helming, K.C. et al. ARID1B is a specific vulnerability in ARID1A-mutant cancers.Nat Med20, 251-254 (2014).

來源：
Nat Cancer | SWI/SNF染色質(zhì)重塑因子突變與癌癥|細胞|蛋白|亞基

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