身體自身可以適應不斷變化的條件以及生理需求的能力，對生存而言是至關重要的市殷。想要做到這一點愕撰，每個細胞都或多或少地要能夠處理一些受損或不必要的蛋白質(zhì)，這是一種質(zhì)量控制機制醋寝，對細胞性能和整個生物體的健康來說都至關重要搞挣。
現(xiàn)在，哈佛醫(yī)學院( Harvard Medical School )的一項研究表明音羞，劇烈運動囱桨、禁食和一系列激素可以激活細胞內(nèi)建的蛋白質(zhì)處理系統(tǒng)，增強細胞清除有缺陷黄选、有毒或不需要的蛋白質(zhì)的能力蝇摸。
圖|細胞（來源：CC0 Public Domain）
該研究結果于 2 月19日?PNAS?上發(fā)表婶肩，揭示一種被人體用來快速啟動負責清除垃圾蛋白的分子機制，這使得細胞能夠調(diào)節(jié)其蛋白質(zhì)含量貌夕，以滿足新的需求律歼。這是一種以前未知的機制。研究表明啡专，這種機制由激素水平的波動所觸發(fā)险毁，而激素水平的波動是生理條件變化一種信號。
哈佛醫(yī)學院 Blavatnik 研究所的細胞生物學教授们童，該研究的資深作者 Alfred Goldberg 表示：“我們的研究結果顯示畔况，人體‘內(nèi)置’的可以啟動負責除去廢棄蛋白質(zhì)的分子機制，這對于細胞適應新環(huán)境的能力至關重要慧库□喂颍”
細胞清潔與疾病和健康的關系
細胞蛋白質(zhì)處理機制發(fā)生故障可能會導致錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累，從而阻塞細胞齐板，干擾其功能吵瞻，并且隨著時間的推移，加速疾病的發(fā)展甘磨，其中包括神經(jīng)退行性疾病橡羞，例如肌萎縮側索硬化癥（ALS）和阿爾茨海默癥。
目前研究最為深入的細胞清除垃圾蛋白生化系統(tǒng)是泛素-蛋白酶體途徑济舆。它涉及到用泛素分子會給有缺陷或不再需要的蛋白質(zhì)打上標簽——這個過程被稱為“死亡之吻”卿泽，這標志著蛋白質(zhì)將要被細胞的蛋白質(zhì)處理單元 26 S 蛋白酶體破壞。
Goldberg 實驗室過去的研究表明滋觉，這種機制可以被藥理學試劑激活签夭，藥理學試劑可以提高一種叫做 cAMP 的分子水平，cAMP 是一種細胞內(nèi)的信使物質(zhì)椎瘟，而蛋白激酶A又依賴于 cAMP 的 覆致。研究表示，cAMP 刺激藥物可以增強對有缺陷或有毒蛋白質(zhì)的破壞肺蔚，尤其是可以導致神經(jīng)退行性疾病的突變蛋白質(zhì)煌妈。然而，新的發(fā)現(xiàn)表明宣羊，這種質(zhì)量控制過程是由生理狀態(tài)的變化和相應激素的變化持續(xù)調(diào)節(jié)的璧诵，并不是依賴于藥物。
圖|劇烈運動（來源：iStock / RomanOkopny）
過去的研究仇冯，包括 Goldberg 實驗室的工作之宿，都主要集中在控制過度活躍的蛋白質(zhì)分解——一種蛋白質(zhì)去除過多的狀態(tài)，這種狀態(tài)會導致癌癥患者的肌肉萎縮苛坚。事實上，Goldberg 和他的團隊開發(fā)的一種蛋白酶體抑制劑已經(jīng)被廣泛應用于多發(fā)性骨髓瘤的治療中。多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的血癌席赂，其特征是異常的蛋白質(zhì)積累和異常活躍的蛋白酶體枷莉。
相比之下，該研究小組的最新工作則專注于相反作用的療法——當細胞的蛋白質(zhì)處理機制過于遲緩時尺迂，該如何激活它笤妙。
“利用細胞的自然能力處理蛋白質(zhì),從而增強去除致病的有毒蛋白質(zhì)。我們相信我們的這個發(fā)現(xiàn)會促進治療的發(fā)展噪裕《着蹋”研究主要研究員 Jordan VerPlank 說道。
研究小組表示膳音，這種治療不一定要設計新的分子召衔，而是要刺激細胞的內(nèi)在控制能力。
Goldberg 說:“這確實是一種觀察我們能否打開‘廢棄蛋白質(zhì)處理中心’的新方法严蓖。之前薄嫡，我們一直認為這需要新型分子的發(fā)展氧急，但我們并沒有真正意識到颗胡，其實我們的細胞就會不斷地激活這一過程》园樱”
他補充道:“這種新療法的美妙之處在于毒姨，它可能涉及帶動天然內(nèi)源性通路，并利用人體原有的能力進行質(zhì)量控制钉寝』∧牛”
研究人員說，鍛煉有很多有益嵌纲，這是眾所周知的俘枫。但新的發(fā)現(xiàn)也暗示了一種可能性，即鍛煉和禁食還可能有助于降低罹患阿爾茨海默氏癥和帕金森癥等疾病的風險逮走。當然鸠蚪，研究小組也指出，這一觀點還需要更多的研究來佐證师溅。
在他們的實驗中茅信，研究人員分析了四名志愿者在劇烈騎車前后大腿肌肉細胞的變化。在運動后墓臭，這些細胞的蛋白酶體顯示出更多的蛋白質(zhì)降解的分子標記蘸鲸，包括更高水平的 cAMP ，這種化學觸發(fā)物可以啟動級聯(lián)反應窿锉，導致細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解酌摇。同樣的變化也出現(xiàn)在被麻醉的大鼠的肌肉中膝舅，這些大鼠的后腿也曾受到反復刺激。
禁食窑多，即使是短暫的禁食铸史，對細胞的蛋白質(zhì)分解機制也產(chǎn)生了類似的效果。 12 小時不進食的小鼠怯伊，肌肉和肝細胞內(nèi)的蛋白酶體活性升高琳轿。
在另一輪實驗中，研究人員將老鼠的肝細胞暴露在胰高血糖素(glucagon)中耿芹。胰高血糖素是一種激素崭篡，在食物缺乏或血糖水平下降時，會刺激葡萄糖的產(chǎn)生吧秕，作為細胞和組織的“燃料”琉闪。研究人員觀察到，接觸胰高血糖素可以刺激蛋白酶體活性砸彬，增強細胞破壞錯誤折疊蛋白的能力颠毙。
腎上腺素會產(chǎn)生類似的效果。腎上腺素砂碉，負責刺激肝臟和肌肉蛀蜜，在生理壓力期間調(diào)動能量儲備，提高心率和肌肉力量增蹭。用腎上腺素處理的肝細胞 cAMP 明顯升高滴某，26S 蛋白酶體活性增強，蛋白降解增強滋迈。暴露在腎上腺素環(huán)境下霎奢，大鼠心臟中的蛋白酶體活性(蛋白質(zhì)降解的標志)也會提高。同樣饼灿，當研究人員將老鼠的腎臟細胞暴露在抗利尿激素(vasopressin)的環(huán)境下時幕侠，他們也觀察到蛋白質(zhì)降解水平更高“恚抗利尿激素是由下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)細胞分泌的9肽激素晤硕，有助于身體保持水分，防止脫水硕旗。
圖| （來源：pixabay)
綜上所述窗骑，這些研究結果表明，在各種組織中漆枚，隨著環(huán)境的變化创译，蛋白質(zhì)降解的速度會迅速上升和下降，而這種變化是由激素水平的波動所導致的墙基∪碜澹科學家們指出刷喜，這種反應的速度之快和持續(xù)時間之短令人吃驚。例如立砸，實驗顯示掖疮，暴露在抗利尿激素的環(huán)境下，腎臟細胞中的蛋白質(zhì)會在 5 分鐘內(nèi)分解颗祝，并在 1 小時內(nèi)下降到暴露前的水平浊闪。
經(jīng)典概念的新轉折
即使生活中是最普通的活動，例如吃飯螺戳、睡覺搁宾、鍛煉，我們體內(nèi)的細胞也會每分每秒的調(diào)整著它們的組成倔幼，以應對新的需求盖腿，這一切都是為了維持正常細胞功能以及避免傷害。新的研究表明损同，這在這個系統(tǒng)中翩腐，錯誤折疊或不需要的蛋白質(zhì)會被迅速移除，所需的新蛋白質(zhì)被迅速合成膏燃。
這項新發(fā)現(xiàn)是基于對激素生理效應的觀察茂卦，該研究由哈佛醫(yī)學院(Harvard Medical School)醫(yī)生Walter Cannon在近一個世紀前首次提出，并在他 1932 年出版的《身體的智慧》(The Wisdom of The Body)一書中優(yōu)雅地闡述了這一觀點蹄梢。Cannon發(fā)表了一些著名理論疙筹，其中包括定義荷爾蒙腎上腺素的作用機制的戰(zhàn)斗或逃跑反應，這是一種關鍵的生存機制禁炒，會在高壓力時期表現(xiàn)出一連串的生理變化。
腎上腺素是一種對細胞蛋白質(zhì)處理機制起作用的激素霍比，Goldberg 的最新研究闡明了這種激素的作用幕袱。巧合的是，Goldberg 的實驗室正好位于 Cannon 100 年前對同一種激素進行歷史性觀察的地方悠瞬。
Goldberg 表示:“我們認為们豌，我們的發(fā)現(xiàn)確實是一個新古典主義的發(fā)現(xiàn)，在近一個世紀前浅妆，這種機制就在這座大樓里被發(fā)現(xiàn)望迎，我們的研究則是建立這個基礎上×柰猓”
