Cell | 三陰乳腺癌的COP1敲除增強抗腫瘤免疫反應(yīng)
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撰文：風不止步
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大規(guī)模的體內(nèi)CRISPR篩選顯示，癌細胞中COP1的敲除可以穩(wěn)定C/ebpδ蛋白，抑制巨噬細胞的浸潤冗美，增強抗腫瘤免疫力益老。
??體內(nèi)CRISPR篩選確定調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的新免疫靶標
??癌細胞中的COP1敲除增強抗腫瘤免疫
??COP1調(diào)節(jié)趨化因子分泌和巨噬細胞浸潤到腫瘤中
??COP1通過?Trib2?靶向C/ebpδ降解并影響ICB響應(yīng)
2021年9月27日倔丈，丹娜-法伯癌癥研究所的X. Shirley Liu博士等人在《Cell》上發(fā)表了一篇“In vivo CRISPR screens identify the E3 ligase COP1 as a modulator of macrophage infiltration and cancer immunotherapy target”的文章渊抄。
在美國节仿，乳腺癌是與癌癥有關(guān)的發(fā)病率和死亡率的主要原因之一钧惧。三陰性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌病例的15%暇韧，在分子亞型中預(yù)后最差，促使人們努力尋找新的治療方案浓瞪。免疫檢查點阻斷（ICB）對皮膚癌锨咙、肺癌和結(jié)直腸癌患者顯示出顯著的臨床效益，提高了ICB有效治療乳腺癌的可能性追逮。TNBC具有免疫抑制性TME酪刀，阻礙了對ICB療法的有效反應(yīng)。迫切需要確定新的靶點來重新規(guī)劃抑制性的TNBC TME钮孵，以提高免疫治療的效果骂倘。在研究中使用大規(guī)模的CRISPR KO篩選來發(fā)現(xiàn)使TNBC在微環(huán)境能力不同的宿主小鼠中對抗腫瘤免疫力敏感的基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)巴席，E3泛素連接酶COP1通過適配器蛋白Trib2調(diào)節(jié)TF C/ebpδ的蛋白豐度历涝。C/ebpδ轉(zhuǎn)錄抑制了癌細胞的巨噬細胞螯合劑釋放。在TNBC中抑制COP1會導致巨噬細胞浸潤減少，對抗PD-1治療的敏感性增加荧库，并在小鼠模型中獲得更好的生存堰塌。同時觀察到COP1表達、巨噬細胞浸潤水平和許多人類癌癥類型的臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)分衫。研究確立了COP1在調(diào)節(jié)巨噬細胞對腫瘤的浸潤和抑制免疫療法效果方面的作用场刑。
長期以來，人們認為癌細胞中IFNg信號通路的激活有助于T細胞抗原識別和激活T細胞的細胞毒性蚪战。矛盾的是牵现，乳腺癌細胞因Jak1、Stat1或Irf1（IFNg信號通路的下游效應(yīng)器）功能的喪失而對免疫療法敏感邀桑。在乳腺癌和黑色素瘤模型中的研究也發(fā)現(xiàn)瞎疼，持續(xù)的IFNg激活可以產(chǎn)生與短期IFNg治療相反的效果，誘發(fā)對免疫療法的抵抗壁畸。因此贼急，IFNg的抗腫瘤和促腫瘤功能可能取決于腫瘤背景、微環(huán)境因素捏萍、信號傳導強度和信號傳導時間竿裂。
在過去的十年中，人們發(fā)現(xiàn)COP1在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用照弥。一些潛在的COP1降解底物已被確定腻异，包括Tp53、c-Jun这揣、Cebpa悔常、Mek1、p65/RelA给赞、Mkk4机打、Acc1、Mta1片迅、Foxo1残邀、Troc2和Pea3「躺撸基于Dependency Map項目中數(shù)百個癌細胞系的CRISPR篩選芥挣，對COP1本質(zhì)性的分析顯示，在體外對人類癌細胞系的細胞生長影響普遍較弱耻台。這與在體外生長的小鼠乳腺癌（4T1）和結(jié)直腸癌（MC38）細胞中觀察到的COP1 KO表型一致空免。同時，與裸鼠相比盆耽，COP1 KO明顯抑制了腫瘤的生長蹋砚，并延長野生型小鼠的存活時間扼菠，特別是用ICB治療的小鼠。這表明坝咐，COP1對腫瘤進展的影響是通過TME重編程和免疫反應(yīng)作用的循榆，這意味著COP1是一個免疫治療靶點。然而墨坚，由COP1-C/ebpδ途徑調(diào)控的細胞因子和趨化因子不僅可能影響巨噬細胞秧饮，也可能影響TME中的其他免疫細胞類型。例如框杜，Ccl2被發(fā)現(xiàn)是巨噬細胞的化學誘導劑浦楣，但它在特定條件下也能吸引單核細胞袖肥、MDSCs咪辱、淋巴細胞和中性粒細胞。因此椎组，探索由COP1-C/ebpδ調(diào)節(jié)的細胞因子對其他免疫細胞類型的影響將是很重要的油狂。同時，我們注意到COP1不僅在癌細胞中表達寸癌，也在免疫細胞和正常組織中表達专筷。因此，未來的研究必須評估COP1抑制在體內(nèi)或人類癌癥中的系統(tǒng)效應(yīng)蒸苇，特別是當采用COP1的小分子抑制劑時磷蛹。
雖然C/ebpδ蛋白的水平是COP1 KO后變化最明顯的CEBP家族成員，但它并不是蛋白水平受到影響的唯一CEBP家族成員溪烤。在其他癌癥類型或免疫細胞中味咳，其他CEBP家族成員具有抑制巨噬細胞浸潤和腫瘤生長的功能。此外檬嘀，RNA-seq槽驶、ATAC-seq和蛋白質(zhì)組學分析表明，AP-1家族的TFs可能與C/ebpδ相互作用鸳兽，或在COP1 KO后介導二次效應(yīng)掂铐。需要進一步的研究來確定參與的特定AP-1家族成員，并闡明這種互動及其影響揍异。
目前可用的ICB抗體全陨，如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA4衷掷，旨在促進淋巴細胞識別癌細胞并增加T細胞的細胞毒性烤镐。然而，大多數(shù)人類腫瘤，特別是來自乳腺癌、前列腺癌乡括、結(jié)腸癌和肺癌频蛔，其細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）水平較低去件，而且大多數(shù)腫瘤普遍引起低免疫活性眠饮。因此必孤，最近的癌癥免疫學研究和免疫腫瘤學藥物開發(fā)都集中在通過殺死免疫抑制性成纖維細胞或巨噬細胞來重新規(guī)劃TME蓖救，以幫助T細胞浸潤侣肄。研究工作證明體內(nèi)CRISPR篩選在識別這種癌細胞內(nèi)在TME調(diào)節(jié)器方面的有效性旧困。然而，在TME中稼锅，來自癌細胞的細胞因子對免疫細胞的影響可能是短程的吼具；那么，細胞因子的異質(zhì)性是影響細胞外在影響的一個潛在原因矩距。
觀察表明拗盒，TNBC癌細胞中E3泛素連接酶COP1的缺失會減少巨噬細胞相關(guān)趨化因子的分泌，減少腫瘤巨噬細胞的浸潤锥债，增強抗腫瘤免疫力陡蝇，并加強ICB反應(yīng)。COP1對基因表達的影響主要是由C/ebpδ蛋白的蛋白酶體降解介導的哮肚，但C/ebpδ對下游基因表達的調(diào)控機制需要更好地表征登夫。初步數(shù)據(jù)顯示，在C/ebpδ-KO細胞中允趟，與C/ebpδ結(jié)合度最高的基因可以被上調(diào)或下調(diào)恼策，這表明基因表達的調(diào)節(jié)與環(huán)境有關(guān)，需要進一步的研究來闡明其調(diào)節(jié)機制潮剪。然而涣楷，最近的研究已經(jīng)為其他多個E3泛素連接酶開發(fā)了小分子和/或PROTAC抑制劑，如MDM2鲁纠，cIAP总棵，RIM24，和DCAF16改含。期望在不久的將來能開發(fā)出針對COP1的抑制劑情龄，以增強TNBC的ICB治療效果。
教授介紹
X. Shirley Liu劉曉樂捍壤，博士丹娜-法伯癌癥研究所
教育職稱：哈佛大學陳曾熙公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計學教授骤视；聯(lián)合主任，功能性癌癥表觀遺傳學中心鹃觉，丹娜—法伯癌癥研究所专酗；DF/HCC?計劃隸屬關(guān)系；癌癥數(shù)據(jù)科學會員盗扇。
研究介紹：X. Shirley Liu是一名計算生物學家祷肯，擅長癌癥表觀遺傳學沉填。研究重點是通過整合ChIP-seq、RIP-seq佑笋、DNase-seq翼闹、MNase-seq，RNA-seq和其他高通量基因組學數(shù)據(jù)來模擬轉(zhuǎn)錄因子蒋纬、染色質(zhì)調(diào)節(jié)器和lncRNAs在腫瘤發(fā)展猎荠、進展、藥物反應(yīng)和抗性中的特異性和功能蜀备。她的實驗室開發(fā)了一些廣泛使用的算法关摇，用于轉(zhuǎn)錄因子圖案的尋找、ChIP-chip/seq和DNase-seq數(shù)據(jù)的分析碾阁。在表觀遺傳學方面输虱，她和同事在人類基因組中產(chǎn)生了第一個高通量核糖體圖譜，并首次使用核糖體和DNase超敏性的動態(tài)變化來預(yù)測生物過程中的驅(qū)動轉(zhuǎn)錄因子及其全基因組的結(jié)合瓷蛙。在癌癥生物學方面悼瓮，她和同事確定了雌激素受體戈毒、雄激素受體和FoxA1在乳腺癌和前列腺癌中的功能艰猬，發(fā)現(xiàn)了NOTCH1在T-LL中的直接靶點，并報告了EZH2在激素獨立的前列腺癌中從作為PRC2一部分的轉(zhuǎn)錄抑制器轉(zhuǎn)換為轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活器埋市。
參考文獻
XiaoqingWang,CollinTokheim et al. In vivoCRISPR screens identify the E3 ligase COP1 as a modulator of macrophageinfiltration and cancer immunotherapy target(2021)
