早在1960年代，生物學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特別反常識(shí)的現(xiàn)象。這個(gè)現(xiàn)象告訴我們铝侵，血糖調(diào)節(jié)遠(yuǎn)沒(méi)有我們想的那么簡(jiǎn)單。

他們測(cè)試了兩個(gè)讓血糖升高的辦法：一個(gè)是給人吃饅頭触徐、米飯這樣的主食咪鲜，讓人消化吸收食物里的葡萄糖；另一個(gè)是把葡萄糖直接裝進(jìn)針管注射到血管里撞鹉。結(jié)果兩種辦法相比疟丙，吃饅頭颖侄、米飯反而比直接注射葡萄糖，胰島素的分泌快得多享郊，血糖下降得也要快得多览祖。這就有點(diǎn)奇怪了。吃下去的食物炊琉，要先經(jīng)過(guò)消化系統(tǒng)的破碎展蒂、消化、吸收苔咪，才會(huì)變成血管里的葡萄糖锰悼。一般來(lái)說(shuō)，這個(gè)消化吸收的過(guò)程要持續(xù)一兩個(gè)鐘頭团赏。照這么說(shuō)箕般，吃東西刺激胰島素分泌的速度，應(yīng)該比注射葡萄糖刺激胰島素分泌的速度慢得多才對(duì)啊舔清。

不合常理的現(xiàn)象丝里，在科學(xué)史上往往是重要發(fā)現(xiàn)的前奏。

這其實(shí)只有一個(gè)合理的解釋——食物在消化吸收的過(guò)程中鸠踪，在還沒(méi)有變成葡萄糖之前丙者，就已經(jīng)能喚醒胰島素的分泌了。而且很可能营密，消化系統(tǒng)就能直接激活胰島素的釋放械媒。

在1980年代末，生物學(xué)家們就從哺乳動(dòng)物的消化系統(tǒng)里——更具體點(diǎn)說(shuō)评汰，是小腸部位——找到了一個(gè)蛋白質(zhì)分子纷捞。它由30幾個(gè)氨基酸組成，比胰島素分子還小被去。每次吃飯的時(shí)候主儡，小腸一開(kāi)始蠕動(dòng)，這個(gè)蛋白質(zhì)分子就開(kāi)始釋放惨缆。它能精確地找到胰腺beta細(xì)胞糜值，督促胰島素分泌。從某種程度上可以說(shuō)坯墨，這套信號(hào)系統(tǒng)是腸道直接在和胰腺對(duì)話(huà)：一大波血糖正在路上寂汇，請(qǐng)?zhí)崆白龊脺?zhǔn)備。

因?yàn)檫@套預(yù)警系統(tǒng)的存在捣染，吃飯時(shí)胰島素的釋放當(dāng)然就快多了骄瓣。

而這個(gè)神奇的蛋白質(zhì)分子的名字就叫“胰高血糖素樣肽-1，簡(jiǎn)稱(chēng)GLP-1耍攘。既然2型糖尿病人對(duì)胰島素敏感度下降了榕栏，也就是說(shuō)畔勤，他們體內(nèi)的胰島素相對(duì)來(lái)說(shuō)不夠用了；恰好GLP-1能促進(jìn)胰島素快速釋放扒磁、降低血糖庆揪，那干脆把GLP-1做成藥給病人打一針，不就好了么妨托？想法很好但事情沒(méi)那么簡(jiǎn)單嚷硫。GLP-1是一個(gè)作用時(shí)間窗口極其短暫的分子，它在人體內(nèi)的半衰期只有短短的一兩分鐘始鱼，很快就會(huì)被徹底分解。直接拿它做藥脆贵，根本就是白費(fèi)功夫医清。GLP-1雖然生存期特別短暫，但是它的用處是實(shí)實(shí)在在的卖氨，確實(shí)能降低血糖会烙。那能不能想點(diǎn)辦法，讓GLP-1在人體內(nèi)的存活時(shí)間長(zhǎng)一點(diǎn)筒捺、作用周期長(zhǎng)一點(diǎn)呢柏腻？沒(méi)錯(cuò)。藥物開(kāi)發(fā)者發(fā)現(xiàn)系吭，如果對(duì)天然的GLP-1進(jìn)行一點(diǎn)定向的化學(xué)修飾五嫂，就能讓它在人體內(nèi)的半衰期從幾分鐘延長(zhǎng)到十幾個(gè)小時(shí)，甚至一周肯尺。這樣一來(lái)沃缘，2型糖尿病患者只需要定期給自己打一針就夠了。這種經(jīng)過(guò)改進(jìn)的GLP-1则吟，也就真正具備了藥用價(jià)值槐臀。

在2018年，丹麥諾和諾德公司推出的一天一針的GLP-1藥物諾和力（Victoza）和美國(guó)禮來(lái)公司推出的一周一次的GLP-1藥物Trulicity氓仲，全球銷(xiāo)售額都超過(guò)了30億美元水慨，在臨床和市場(chǎng)上都取得了巨大的成功。

既然我們知道GLP-1在人體中會(huì)被快速地降解敬扛，那如果我們找出來(lái)到底是什么東西破壞了GLP-1晰洒，然后有針對(duì)性的設(shè)計(jì)藥物阻止它破壞GLP-1，不是也能延長(zhǎng)GLP-1的作用時(shí)間么舔哪？

在1990年代欢顷，生物學(xué)家們找到了負(fù)責(zé)讓GLP-1降解的元兇——一個(gè)叫作“二甲基肽酶”蛋白質(zhì)剪刀，英文名叫DPP-4捉蚤。在人體中抬驴，它能夠精確地剪掉GLP-1末端的兩個(gè)氨基酸炼七，讓它失去功能。在那之后布持，大大小小的制藥公司陸續(xù)開(kāi)發(fā)出了幾十種針對(duì)DPP-4的新藥豌拙。這些藥物能夠像鑰匙插入鎖孔一樣，精確地結(jié)合這把蛋白質(zhì)剪刀题暖，讓它不能再去破壞GLP-1按傅。如今這些藥物已經(jīng)成為2型糖尿病的首選藥物之一，特別是如果患者吃二甲雙胍副作用太大胧卤，這一類(lèi)新藥就成了他們的救命稻草唯绍。而這類(lèi)抑制DPP-4的藥物，化學(xué)名稱(chēng)一般結(jié)尾都是“格列汀”（gliptin）枝誊，比如什么西格列汀况芒、維格列汀、沙格列汀等叶撒。

如果血糖實(shí)在太高绝骚，得不到控制，最終這些血糖能去哪兒呢祠够？

你可能會(huì)想到“尿”压汪，畢竟糖尿病這個(gè)名字就已經(jīng)提示答案了嘛。確實(shí)古瓤，糖尿病患者的高血糖如果得不到控制止剖，相當(dāng)一部分血糖會(huì)通過(guò)尿液排出體外。但是這樣一來(lái)就出現(xiàn)了一個(gè)反常識(shí)的問(wèn)題：如果糖分可以通過(guò)尿液排出落君，那為什么糖尿病患者的血糖仍然很高呢滴须？一個(gè)直接的回答就是：血液里的物質(zhì)其實(shí)不會(huì)暢通無(wú)阻的進(jìn)入尿液，否則我們的尿液都應(yīng)該是紅通通的叽奥，和血液顏色一樣了扔水。在尿液生成的過(guò)程里，有一個(gè)人體器官起到了過(guò)濾和回收的功能朝氓，就是腎臟魔市。

血液流經(jīng)腎臟時(shí)，腎臟會(huì)通過(guò)兩個(gè)步驟生產(chǎn)尿液赵哲。第一步是過(guò)濾待德，先把紅細(xì)胞、白細(xì)胞留下枫夺，把血液里的水分和水里面溶解的物質(zhì)過(guò)濾出來(lái)将宪；第二步是重新回收，把水分里面的有用物質(zhì)，包括鹽分较坛、氨基酸和葡萄糖印蔗，都給重新提取出來(lái)、放回血液丑勤。這樣一來(lái)华嘹，尿液里就濃縮了一大堆人體不需要的廢物，一泡尿就把它們都排泄出去了法竞。

因此在正常條件下耙厚，尿液里幾乎不會(huì)有葡萄糖。這么寶貴的能量物質(zhì)岔霸，不能白白浪費(fèi)了薛躬。只有得了糖尿病的時(shí)候，血液里的葡萄糖實(shí)在太多了呆细，腎臟的功能又受到影響泛豪，怎么開(kāi)足馬力也不足以回收所有的葡萄糖，病人的尿液才會(huì)出現(xiàn)大量的糖侦鹏。

有了腎臟這套血糖的回收裝置，血液里的葡萄糖不可能都跑到尿液里排泄掉臀叙，大部分還是會(huì)被回收略水、重新利用。這對(duì)于健康人來(lái)說(shuō)當(dāng)然是件好事了劝萤，但是對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)渊涝，這套回收裝置反而顯得有點(diǎn)多余。因?yàn)槿绻麤](méi)有它床嫌，尿液不就可以排泄更多的葡萄糖了么跨释？血糖不就能降下來(lái)了么？沿著這個(gè)思路厌处，在過(guò)去七八年的時(shí)間里鳖谈，有一批功能類(lèi)似的藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)推向市場(chǎng)，比如恩格列凈阔涉、達(dá)格列凈缆娃、卡格列凈——名字帶有“格列凈”三個(gè)字的差不多都是這類(lèi)藥物。

這些藥物的打擊目標(biāo)瑰排，都是腎臟里負(fù)責(zé)回收血糖的一種叫作“SGLT-2”的蛋白質(zhì)贯要，中文叫“鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”。

這些藥物一起作用椭住，這種蛋白質(zhì)就會(huì)停工崇渗，腎臟就不能回收血糖了，所以過(guò)剩的血糖隨著尿液排出，糖尿病人的血糖就降下來(lái)了宅广。而一旦血糖得到了控制葫掉，糖尿病的后續(xù)危害，特別是那些兇險(xiǎn)的并發(fā)癥乘碑，當(dāng)然就能得到控制了挖息。

這就是生命科學(xué)研究和理性制藥的魅力。