細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase, CDK）參與調(diào)節(jié)細胞周期舅逸，為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點之一。CDK抑制劑可以阻斷細胞的周期皇筛，控制細胞的增殖琉历，從而達到抗腫瘤的目的（圖一）。20世紀90年代，就已有CDK小分子抑制劑的報道旗笔，其中CDK4和CDK6更是被作為確證靶點用于抗腫瘤藥物的研發(fā)彪置。2015年，輝瑞研發(fā)的CDK4/CDK6抑制劑Palbociclib被FDA批準上市换团，該產(chǎn)品2016年在美國的銷售額已突破20億美元悉稠，隨著未來市場的開拓宫蛆，該產(chǎn)品銷售額還將保持高速增長艘包。本文將對當前處于臨床階段的CDK抑制劑簡要綜述，供對該領(lǐng)域感興趣的同行參考耀盗。
以“CDK”為關(guān)鍵詞在clinicaltrials.gov網(wǎng)站進行檢索，共得到163條結(jié)果叛拷，分布范圍如下：
如上表格所示舌厨，除輝瑞的Palbociclib之外，諾華和禮來的產(chǎn)品臨床進展較快忿薇，當前均已處于臨床III期裙椭。值得一提的是，美國FDA于去年授予諾華的Ribociclib突破性療法認定署浩，可聯(lián)合來曲唑用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體陽性揉燃、HER2陰性乳腺癌。上述部分抑制劑的結(jié)構(gòu)如下所示筋栋。
從以上部分抑制劑結(jié)構(gòu)來看炊汤，當前處于臨床的小分子抑制劑都含有平面雜芳烴結(jié)構(gòu)。這些抑制劑從作用機制來看弊攘，皆屬于ATP競爭性抑制劑抢腐。有鑒于ATP競爭性抑制劑已有多個分子進入臨床階段，未來CDK抑制劑的研發(fā)也有希望在諸如變構(gòu)調(diào)節(jié)劑襟交、底物競爭抑制劑迈倍、干擾PPI的抑制劑、共價抑制劑等方面取得突破捣域，讓我們拭目以待啼染。
資料來源：
- BMCL, 25(2015) 3420-3435
- clinicaltrials.gov
- 丁香園，藥渡等
