程序性細(xì)胞死亡(Programmed Cell Death, PCD)驰后，是指細(xì)胞接受某種信號(hào)或受到某些因素刺激后酷窥，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動(dòng)性消亡過(guò)程吨凑。凋亡贪婉、自噬、細(xì)胞程序性壞死闪幽、細(xì)胞焦亡都是是程序性死亡的表現(xiàn)形式啥辨。

一、細(xì)胞焦亡概述

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種最新發(fā)現(xiàn)的炎癥細(xì)胞程序性死亡方式盯腌，主要通過(guò)炎癥小體介導(dǎo)包含Caspase-1在內(nèi)的多種Caspase的激活溉知，造成包括GSDMD在內(nèi)的多種Gasdermin家族成員發(fā)生剪切和多聚化，造成細(xì)胞穿孔腕够，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡级乍。相比于細(xì)胞凋亡（apoptosis），細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快帚湘，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放玫荣。

細(xì)胞發(fā)生焦亡時(shí)，細(xì)胞會(huì)發(fā)生腫脹大诸，在細(xì)胞破裂之前捅厂，細(xì)胞上形成凸出物（圖A）贯卦，之后細(xì)胞膜上形成孔隙，使細(xì)胞膜失去完整性焙贷，釋放內(nèi)容物撵割，引起炎癥反應(yīng)，此時(shí)辙芍，細(xì)胞核位于細(xì)胞中央（圖B）啡彬，隨著形態(tài)學(xué)的改變，細(xì)胞核固縮故硅，DNA斷裂庶灿。

二、細(xì)胞焦亡信號(hào)通路

分為依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑和依賴Caspase-4吃衅、5往踢、11的非經(jīng)典途徑。

（1）依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑

在細(xì)菌徘层，病毒等信號(hào)的刺激下菲语，細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體作為感受器，識(shí)別這些信號(hào)惑灵，通過(guò)接頭蛋白ASC與Caspase-1的前體結(jié)合山上，形成多蛋白復(fù)合物，使Caspase-1活化英支，活化的Caspase-1一方面切割Gasdermin D佩憾，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段，誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔干花，細(xì)胞破裂妄帘，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)池凄；另一方面抡驼，活化的Caspase-1對(duì)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18肿仑，并釋放到胞外致盟，募集炎癥細(xì)胞聚集，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)尤慰。

（2）依賴Caspase-4馏锡、5、11的非經(jīng)典途徑

在細(xì)菌等信號(hào)的刺激下伟端，Caspase-4杯道、5、11被活化责蝠，活化的Caspase-4党巾、5萎庭、11切割Gasdermin D，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段齿拂，一方面誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔擎椰，細(xì)胞破裂，釋放內(nèi)容物创肥，引起炎癥反應(yīng)；另一方面值朋，誘導(dǎo)Caspase-1的活化叹侄，對(duì)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18昨登，并釋放到胞外趾代，募集炎癥細(xì)胞聚集，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)丰辣。

三撒强、細(xì)胞焦亡的檢測(cè)方法

（1）形態(tài)變化

①掃描電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)

②TUNEL染色

③免疫熒光染色（GSDMD/GSDME）

（2）檢測(cè)焦亡相關(guān)蛋白

①q-PCR/Western Blot方法檢測(cè)焦亡相關(guān)基因或蛋白的表達(dá)水平

（例如，Caspase-1笙什、4飘哨、5、11琐凭；GSDMD ; CleavedCASP-3等）

②ELISA試劑盒檢測(cè)IL-1β芽隆、IL-18等炎癥因子的水平

③MTT法測(cè)定細(xì)胞活力

四、細(xì)胞焦亡的研究領(lǐng)域

細(xì)胞焦亡是機(jī)體重要的免疫反應(yīng)统屈，在拮抗感染和內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)中發(fā)揮重要作用胚吁。廣泛參與腫瘤、感染性疾病愁憔、代謝性疾病腕扶、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展。

（1）細(xì)胞焦亡與感染性疾病

在病原體感染時(shí)吨掌，適度的細(xì)胞焦亡可清除致病微生物半抱，而過(guò)度的細(xì)胞焦亡在導(dǎo)致細(xì)胞死亡的同時(shí)，釋放炎癥因子膜宋，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)代虾，造成發(fā)熱，低血壓激蹲、敗血癥等癥狀棉磨。以敗血癥為例，敗血癥是由致病菌侵入血液系統(tǒng)学辱，并在其中生長(zhǎng)繁殖乘瓤，產(chǎn)生毒素环形，引起全身性感染，最新研究表明衙傀，細(xì)胞自噬相關(guān)基因Atg7沉默后抬吟，可激活細(xì)胞焦亡途徑。

（2）細(xì)胞焦亡與代謝性疾病

因代謝障礙或代謝旺盛等原因引起的疾病稱為代謝性疾病统抬，常見(jiàn)的有糖尿病火本、痛風(fēng)、糖尿病性心肌病等聪建。以糖尿病性心肌病為例钙畔，由心肌細(xì)胞死亡引起，最新的研究顯示高血糖可以造成活性氧的產(chǎn)生增加金麸，進(jìn)而上調(diào)NF-κB和TXNIP擎析，NF-κB又可以上調(diào)NLRP3、IL-1β前體以及IL-18前體的表達(dá)挥下；TXNIP通過(guò)改變NLRP3的結(jié)構(gòu)激活Caspase-1揍魂，活化的Caspase-1一方面切割Gasdermin D，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段棚瘟，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞膜穿孔现斋、破裂，釋放內(nèi)容物偎蘸，引起炎癥反應(yīng)步责；另一方面，活化的Caspase-1對(duì)IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割禀苦，形成有活性的IL-1β和IL-18蔓肯，并釋放到胞外，募集炎癥細(xì)胞聚集振乏，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)蔗包。

（3）細(xì)胞焦亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括腦損傷，癲癇等慧邮。以癲癇為例调限，研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作可通過(guò)鉀離子外流等途徑激活NLRP1炎癥體误澳，進(jìn)而激活依賴Caspase-1的焦亡途徑耻矮，導(dǎo)致癲癇進(jìn)一步發(fā)展。

（4）細(xì)胞焦亡與動(dòng)脈粥樣硬化

在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中忆谓，炎癥被認(rèn)為是啟動(dòng)和驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素裆装。在高血脂、氧化修飾的低密度脂蛋白等幾次下，激活Caspase-1哨免，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞茎活、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的焦亡與炎癥反應(yīng)琢唾，導(dǎo)致血管擴(kuò)張功能障礙载荔、壞死中心的形成，粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定采桃，最終造成動(dòng)脈粥樣硬化懒熙。

（5）細(xì)胞焦亡與腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，在ROS及細(xì)胞毒素的作用下普办，JNK激酶被激活并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)工扎，促進(jìn)焦亡相關(guān)基因的表達(dá)，啟動(dòng)焦亡的形成泌豆，控制腫瘤的發(fā)展。

五吏饿、區(qū) 別

2005年踪危，Susan L. Fink1、Brad T. Cookson在Infect Immun發(fā)表文章猪落，表示發(fā)現(xiàn)并定義了細(xì)胞焦亡現(xiàn)象贞远。

截止到今天，在PubMed中可以搜索6000多篇相關(guān)研究笨忌，其中大于5分的文章超過(guò)1/3蓝仲；同時(shí)，從今年命中的國(guó)自然項(xiàng)目中官疲，我們也可以發(fā)現(xiàn)袱结，在多種疾病或研究領(lǐng)域均有細(xì)胞焦亡的相關(guān)研究即將受到國(guó)自然基金委的資助。

細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死途凫，是一種程序性細(xì)胞壞死垢夹，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)维费。半胱氨酸蛋白酶Caspases通過(guò)切割gasermin D（GSDMS）的氨基端和羧基端的連接體果元，從而調(diào)控了細(xì)胞焦亡。

細(xì)胞焦亡是先天免疫系統(tǒng)對(duì)病原體產(chǎn)生的重要免疫反應(yīng)犀盟，其與炎性小體有非常密切的關(guān)系而晒，炎性小體的活化能夠促進(jìn)細(xì)胞焦亡。

那么阅畴，想要了解細(xì)胞焦亡倡怎，讓我們從“炎性小體”和“細(xì)胞壞死”的經(jīng)典綜述著手。

The Inflammasomes

DOI 10.1016/j.cell.2010.01.040

炎性小體是由多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，此概念由Tschopp研究小組于2002年首次提出诈胜。炎性小體能夠調(diào)節(jié)胱冬肽酶-1（caspase-1）的活化進(jìn)而在天然免疫防御的過(guò)程中促進(jìn)細(xì)胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的切割成熟豹障。其還能調(diào)節(jié)caspase-1依賴的細(xì)胞焦亡。

這篇綜述中焦匈，介紹了正常的炎性小體和疾病中異常調(diào)控的炎性小體的功能血公。并詳細(xì)討論了含有傳感蛋白NLRP1、NLRP3缓熟、IPAF累魔、AIM2炎性小體的激活機(jī)制。

Recognition of Bacteria by Inflammasomes

doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095944

這篇綜述是介紹含有NLR够滑、PYHIN傳感蛋白的炎性小體垦写，在探察細(xì)菌感染以及啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答的不同機(jī)制。

炎性小體在觸發(fā)內(nèi)源性免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用彰触，其作為激活炎癥半胱天冬酶蛋白酶的平臺(tái)梯投。Capase1通過(guò)切開(kāi)IL-1beta和IL-18啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答，促進(jìn)其激活和釋放况毅。有一些已經(jīng)被報(bào)道過(guò)的含有特定傳感蛋白的炎性小體分蓖，可以探測(cè)并快速啟動(dòng)固有免疫應(yīng)對(duì)多種的以及快速進(jìn)化的細(xì)菌。

Inflammasomes in health and disease

doi:10.1038/nature10759

炎性小體是一類包裹著NLRP3尔许、NLRC4么鹤、AIM2、NLRP6蛋白復(fù)合物味廊，其可以通過(guò)炎性小體識(shí)別多種微生物蒸甜、應(yīng)激以及損傷信號(hào)，然后直接激活Capase1余佛，隨后誘發(fā)促炎因子的分泌柠新，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。在細(xì)菌感染以及調(diào)控代謝及免疫應(yīng)答過(guò)程中辉巡，炎性小體都起著很重要的作用登颓。

在細(xì)菌感染或自發(fā)炎癥疾病中，炎癥小體調(diào)控炎癥反應(yīng)

代謝綜合征中的炎性小體的作用

炎性小體調(diào)控多種組織的體內(nèi)平衡以及粘膜中的免疫應(yīng)答

Mechanisms and Functions of Inflammasomes

doi: 10.1016/j.cell.2014.04.007

已經(jīng)有相關(guān)研究報(bào)道了炎性小體在應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)時(shí)分泌IL-1beta红氯、IL-18的精細(xì)調(diào)控機(jī)制框咙。激活經(jīng)典或非經(jīng)典的Caspase1、11炎性小體痢甘，依然能觸發(fā)細(xì)胞焦亡以應(yīng)對(duì)感染喇嘱。在臨床上，抗IL-1的藥物已經(jīng)開(kāi)發(fā)用于控制自身免疫性疾病塞栅。

引發(fā)并激活NLRP3炎性小體的信號(hào)通路

Roles of Caspases in Necrotic Cell Death

doi:10.1016/j.cell.2016.11.047

Caspase在介導(dǎo)炎癥應(yīng)答以及細(xì)胞凋亡中起著重要作用者铜。而現(xiàn)在已經(jīng)報(bào)道其可以介導(dǎo)了另外兩種程序性細(xì)胞死亡：細(xì)胞焦亡、細(xì)胞壞死。

Programmed cell death as a defence against infection

doi:10.1038/nri.2016.147

真核細(xì)胞受到物理傷害會(huì)觸發(fā)細(xì)胞壞死作烟。而細(xì)胞本身也會(huì)由不同的信號(hào)通路介導(dǎo)的程序性死亡調(diào)控愉粤。這篇綜述介紹了細(xì)胞焦亡相關(guān)通路。

在應(yīng)激感染的細(xì)胞焦亡過(guò)程中的調(diào)控通路

Ref：

1 Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways.

2 Programmed necrosis in inflammation: Toward identification of the effector molecules.

3 Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic deion of dead and dying eukaryotic cells