陳峰和川口康夫和Masakazu Toi1
接收日期：2019年8月14日
接受日期：2019年12月19日
日本乳腺癌學(xué)會(huì)2020

• 摘要

細(xì)胞DNA不斷受到內(nèi)源性和外源性因子的攻擊严就，導(dǎo)致DNA損傷剪决。在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中魁巩，細(xì)胞形成復(fù)雜的DNA損傷修復(fù)防御系統(tǒng)，以維持基因組的穩(wěn)定性履腋。DNA損傷修復(fù)過(guò)程中的缺陷可能導(dǎo)致各種疾病，包括腫瘤。因此评也，DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)已成為一種新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。迄今為止灭返，許多與DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)相關(guān)的抑制劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)盗迟，特別是對(duì)于BRCA1和BRCA2突變的腫瘤。由合成致死性開(kāi)發(fā)的聚ADP核糖聚合酶抑制劑廣泛應(yīng)用于個(gè)體化腫瘤治療熙含。在這篇綜述中罚缕，我們簡(jiǎn)要介紹了DNA損傷修復(fù)的機(jī)制，特別是在乳腺癌中怎静，并且主要關(guān)注針對(duì)乳腺癌DNA損傷修復(fù)途徑的新療法邮弹。
DNA損傷修復(fù)黔衡；BRCA1/2parp抑制劑；合成殺傷力

• 介紹

乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥腌乡，通常是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家婦女癌癥相關(guān)死亡率的主要原因盟劫。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，估計(jì)在2018有超過(guò)2000000個(gè)新病例与纽，超過(guò)600000的患者死于乳腺癌侣签，約占女性癌癥死亡的15%。為了提高乳腺癌患者的預(yù)后和生存率急迂，正在探索和研究新的有效治療策略影所。以往的研究表明，DNA損傷修復(fù)（DDR）機(jī)制在乳腺癌的發(fā)生僚碎、發(fā)展和治療效果中起著重要作用猴娩。近年來(lái)，一些臨床和臨床前研究證明听盖，DDR途徑抑制劑可能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或總生存期（OS）[1]胀溺。

• DDR的機(jī)制

DDR系統(tǒng)通過(guò)修復(fù)內(nèi)源性和外源性因素引起的不同類型的DNA損傷（如單鏈斷裂、嘧啶二聚體皆看、a-G或T-C錯(cuò)配仓坞、DNA鏈間交聯(lián)和雙鏈斷裂）來(lái)維持基因組的完整性和穩(wěn)定性，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞防御機(jī)制中發(fā)揮著重要作用腰吟。不同的DNA修復(fù)機(jī)制涉及不同類型的損傷无埃，包括堿基切除修復(fù)（BER）、核苷酸切除修復(fù)（NER）毛雇、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）嫉称、同源重組修復(fù)（HRR）和非同源末端連接（NHEJ）[2，3]灵疮。DNA雙鏈斷裂（DSBs）是最嚴(yán)重的DNA損傷织阅，可以通過(guò)HRR和NHEJ修復(fù)。DDR系統(tǒng)對(duì)預(yù)防腫瘤發(fā)生至關(guān)重要（圖1）震捣。DDR基因表達(dá)缺陷和基因組不穩(wěn)定與乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)荔棉，是乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要原因[3，4]蒿赢。治療性靶向DDR治療的發(fā)展顯著提高了有缺陷DDR患者的PFS润樱。靶向HHR缺陷的Poly（AdPbBoSE）聚合酶（PARP）抑制劑實(shí)現(xiàn)了最深刻的益處。

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DNA損傷類型及其修復(fù)途徑羡棵。內(nèi)源性和外源性因素可能導(dǎo)致不同類型的DNA損傷壹若。其中一些是與DDR機(jī)制和相關(guān)蛋白相匹配的例子

• 乳腺癌的DDR

乳腺癌的遺傳易感性主要是由BRCA1或BRCA2的種系突變引起的[5]。研究表明50-80%的遺傳性乳腺癌病例與這些突變相關(guān)。雖然體細(xì)胞BRCA1突變很少發(fā)生在非遺傳性乳腺癌患者中店展，但有30%的患者由于BRCA1啟動(dòng)子甲基化或功能失調(diào)的上游通路（調(diào)節(jié)BRCA1表達(dá)）而表現(xiàn)出低水平的BRCA1养篓。積累的研究表明，BRCA1參與了DSBs的5′-3′切除形成3′ssDNA懸突和RAD51在ssDNA上的負(fù)載過(guò)程赂蕴。另一方面觉至，BRCA2蛋白可能在HR中將Rad51裝載到ssDNA上。Holstege和他的同事發(fā)現(xiàn)56-100%的TP53突變發(fā)生在BRCA1相關(guān)的遺傳性乳腺癌中睡腿，這表明這兩種突變對(duì)家族性乳腺癌的發(fā)展具有協(xié)同作用[8]。提出了BRCAness的概念來(lái)描述這一現(xiàn)象峻贮，并對(duì)近十年來(lái)BRCAlike表型進(jìn)行了解釋席怪。最近的研究改進(jìn)了BrCANESS型的概念，這提高了我們對(duì)BrAcess和PARP抑制劑抗性的理解纤控。BRCAness是指單個(gè)基因中損害HRR的缺陷挂捻，而不僅僅是BRCA1或BRCA2突變。在HR中涉及的ATM船万、ATR刻撒、CDK12、CHEK2和FANCA等基因的丟失或丟失也被認(rèn)為是BrAcess基因耿导，并可能改變PARP抑制劑和鉑的治療效果〔9〕声怔。對(duì)BRCAness基因的重新評(píng)估推動(dòng)了針對(duì)HRR功能障礙的癌癥治療方法的改進(jìn)。先前的研究發(fā)現(xiàn)PALB2突變發(fā)生在遺傳性乳腺癌也增加了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)舱呻。此外醋火，先前的發(fā)現(xiàn)表明，PALB2是一個(gè)乳腺癌易感基因箱吕，有助于BRCA2修復(fù)DSB[3]芥驳。
許多研究已經(jīng)確定了乳腺癌易感基因，包括ATM茬高、ATR兆旬、DNA-PKcs、BRIPS怎栽、CHK1和RAD51丽猬，這些基因可能在不同程度上增加乳腺癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，但上述乳腺癌易感基因除外婚瓜。當(dāng)這些基因功能失調(diào)時(shí)宝鼓，由于DDR缺乏，乳腺癌的易感性增加巴刻。我們?cè)诒?中總結(jié)了乳腺癌中DDR功能的基因/蛋白質(zhì)愚铡。

• 乳腺癌DDR途徑靶向治療的新途徑

由于個(gè)體損傷修復(fù)能力差異的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)，DDR基因多態(tài)性不僅是乳腺癌的遺傳易感因素，而且為乳腺癌靶向治療提供了新的途徑沥寥，已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)碍舍。
DDR抑制劑用于靶向參與受損DNA修復(fù)或與修復(fù)蛋白相互作用的分子。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種藥物用于臨床治療邑雅，如奧拉帕里和他唑帕里片橡。一些有前途的抑制劑也經(jīng)歷了臨床或臨床前試驗(yàn)[1]。我們?cè)诒?中總結(jié)了DDR抑制劑在乳腺癌臨床或臨床前發(fā)展中的作用

• PARP抑制劑（PARPI）
• 帕皮函數(shù)

先前的研究結(jié)果表明淮野，當(dāng)一個(gè)DNA修復(fù)途徑在腫瘤中有缺陷時(shí)捧书，其他修復(fù)途徑的抑制可能導(dǎo)致合成殺傷性[25，26]骤星。在合成致死理論中经瓷，即使參與DDR途徑的兩個(gè)特定基因中有一個(gè)功能失調(diào)，細(xì)胞也可能存活洞难。然而舆吮，當(dāng)這兩個(gè)基因同時(shí)被抑制時(shí)，細(xì)胞死亡可能會(huì)被誘導(dǎo)[27]队贱。一個(gè)臨床應(yīng)用涉及用聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）抑制劑有效治療BRCA1和/或BRCA2突變的乳腺癌色冀。PARP-1是DNA單鏈斷裂的BER途徑的關(guān)鍵因素〔25, 28〕。PARP-1抑制劑可能抑制PARP的BER功能柱嫌，導(dǎo)致未修復(fù)的單鏈斷裂的數(shù)量增加锋恬，從而導(dǎo)致折疊復(fù)制叉的形成和DSB〔29〕的形成。缺乏BRCA1和/或BRCA2的細(xì)胞不能修復(fù)DNA損傷并發(fā)生凋亡编丘。因此伶氢，含有BRCA1／2突變的乳腺癌患者受益于PARP-1抑制劑的治療[ 26 ]。此外瘪吏，以往的研究表明BRCA1突變與TP53突變密切相關(guān)癣防。大多數(shù)BRCA1相關(guān)的乳腺癌有TP53突變。因此掌眠，聚二磷酸核糖聚合酶抑制劑不僅可用于治療BRCA1相關(guān)的乳腺癌蕾盯，還可用于選擇性靶向P53缺陷細(xì)胞[8]。有一些臨床前證據(jù)表明PARP抑制劑在BRCA1／2突變攜帶者之外的乳腺癌患者中表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療效果[ 30 ]蓝丙。此外级遭，PARP和PD-L1/PD1免疫檢查點(diǎn)軸之間的串?dāng)_已經(jīng)被證明，并且證據(jù)支持聯(lián)合PARPIPD-L1/PD1免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）作為乳腺癌的潛在治療[31 ]渺尘。PARPI作為一類潛在的高效和毒性較低的藥物挫鸽，為BRCA1/BRCA2種系突變相關(guān)的乳腺癌提供了一種前景化、針對(duì)性的治療方法鸥跟，為乳腺癌的其他基因突變提供了一種新的治療策略丢郊。

• 臨床或臨床前試驗(yàn)進(jìn)展

美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種PARPI用于臨床治療盔沫。迄今為止，試驗(yàn)表明枫匾，奧拉帕立比標(biāo)準(zhǔn)化療更能延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌患者的PFS架诞，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。2018年1月干茉，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)奧拉帕林口服片治療gBRCA突變和HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[34]谴忧。廣泛的臨床前研究表明，尼拉帕利作為口服帕皮角虫，類似于奧拉帕利沾谓，可以抑制腫瘤生長(zhǎng)的模型與BRCA或PTEN功能障礙。臨床試驗(yàn)也報(bào)道了尼拉帕瑞與BRCA突變患者或散發(fā)性癌癥患者的抗癌活性相關(guān)[35]戳鹅。最近的III期試驗(yàn)表明搏屑，在BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，他拉唑帕利也可能比單藥化療延長(zhǎng)PFS[36]粉楚。維利帕利，另一種口服帕皮亮垫，可能通過(guò)血-腦屏障模软，正在研究在I期-III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)還表明饮潦，額外的veliparib聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）或卡鉑/紫杉醇治療可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌和BRCA突變攜帶者的臨床預(yù)后[37燃异，38]。另一項(xiàng)研究報(bào)告稱继蜡，在TNBC患者中回俐，veliparibcarboplatin加標(biāo)準(zhǔn)療法比單純標(biāo)準(zhǔn)療法更有效[39]。TNBC患者對(duì)PARP抑制劑治療相對(duì)敏感的原因可能是BRCA突變的乳腺腫瘤更可能具有TNBC表型稀并。在最近的一項(xiàng)研究中仅颇，BRCA1樣乳腺癌患者對(duì)PARPI治療與化療結(jié)合顯示出有效的反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著臨床治療的重大進(jìn)展碘举。不僅有BRCA突變的乳腺癌患者忘瓦，其中大部分是TNBC，而且有BRCA樣特征的乳腺癌患者引颈，如 :

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一些DDR抑制劑已經(jīng)進(jìn)行了臨床和臨床前試驗(yàn)耕皮，其中大多數(shù)已經(jīng)證明了它們?cè)谥委熑橄侔┓矫娴囊嫣帲黄渌难芯空谶M(jìn)行中
PARPi Poly（ADP-核糖）聚合酶抑制劑蝙场、ATMi ATM serine /蘇氨酸激酶抑制劑凌停、ATRi ATR serine /蘇氨酸激酶抑制劑、DNAKKCSI DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位抑制劑售滤、BRCA乳腺癌基因罚拟、XRCC1 X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白
1，PTEN磷酸酶和張力蛋白同源物
作為HR陽(yáng)性的亞型，HER2陰性舟舒，受益于PARPI治療〔40〕拉庶。BRCA1相關(guān)癌癥和散發(fā)的三陰性腫瘤都具有高度的基因組不穩(wěn)定性，這意味著修復(fù)DNA損傷的能力受損秃励。BRCA1相關(guān)腫瘤和散發(fā)性三陰性腫瘤均為典型的高級(jí)別腫瘤氏仗，且常有p53抑癌基因突變。先前的研究表明夺鲜，PARPI-7皆尔、BRCA1IN和MP2簽名可作為生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)PARPI治療與乳腺癌患者聯(lián)合化療的反應(yīng)，這對(duì)個(gè)體化治療的臨床決策有影響[ 41 ]币励。一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慷蠕，在gBRCA突變的乳腺癌患者中，靜脈注射（i.v.）或口服rucaparib沒(méi)有客觀反應(yīng)率（ORR）食呻；但是流炕，一些患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制[42，43]仅胞。
基于廣泛報(bào)道的臨床前和臨床數(shù)據(jù)每辟，很明顯PARPI，包括奧拉帕利干旧、尼拉帕利渠欺、Talasopabb、VeliPARIB和Rucabib椎眯，是有效的靶向藥物挠将，單獨(dú)或聯(lián)合化療，對(duì)于乳腺癌和其他延長(zhǎng)PFS的腫瘤编整，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)舔稀，穩(wěn)定疾病。

• 抗PARPI的機(jī)制

先前和最近的研究掌测，包括臨床前試驗(yàn)和臨床病例報(bào)告镶蹋，已經(jīng)提出了幾種可能的抗PARP抑制劑的機(jī)制，可分為不同的類型赏半。
最廣泛報(bào)道的解釋是贺归，對(duì)PARPI的抗性與通過(guò)次級(jí)突變恢復(fù)同源重組修復(fù)功能相關(guān)[44 - 47 ]。盡管已經(jīng)報(bào)道了導(dǎo)致HRR功能恢復(fù)的幾種不同機(jī)制断箫，但最被認(rèn)可的解釋是BRCA1/2功能的恢復(fù)是通過(guò)遺傳事件發(fā)生的拂酣，遺傳事件失去了由原始突變引起的移碼并恢復(fù)了開(kāi)放閱讀框（ORF），導(dǎo)致功能性全長(zhǎng)蛋白的表達(dá)仲义，或通過(guò)遺傳突變的遺傳逆轉(zhuǎn)而導(dǎo)致全長(zhǎng)野生型蛋白的表達(dá)[48]婶熬。
BRCA1或RAD51啟動(dòng)子的去甲基化可以部分地賦予PARPI抗性剑勾。一些患者具有BRCAness表型，這是由于BRCA1或RAD51C啟動(dòng)子的高甲基化赵颅，導(dǎo)致這些基因的mRNA和蛋白表達(dá)較弱虽另。通過(guò)BRCA1或RAD51C啟動(dòng)子高甲基化的喪失以及mRNA和功能蛋白表達(dá)的恢復(fù)，可以迅速獲得對(duì)治療的抵抗力[49]饺谬。
其他耐藥機(jī)制包括癌細(xì)胞依賴于PARP和通過(guò)細(xì)胞生長(zhǎng)途徑增加細(xì)胞內(nèi)信號(hào)〔45〕捂刺。雖然在PARPi monotherapy（或與化療結(jié)合）中對(duì)PARPI的耐藥機(jī)制似乎已經(jīng)被闡明，但是在一些BRCA突變患者中募寨，初級(jí)耐藥的機(jī)制仍不清楚族展，這些患者沒(méi)有從PARPi獲益。

• ATM抑制劑（ATMi）和ATR抑制劑（ATRi）

ATM和ATR基因是DSB修復(fù)的HR通路的關(guān)鍵組成部分拔鹰。ATM參與了DSB修復(fù)的啟動(dòng)仪缸，DSB修復(fù)通過(guò)暴露的DNA雙鏈末端被激活并被招募到這些末端。ATM通過(guò)磷酸化幾個(gè)關(guān)鍵蛋白觸發(fā)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)[50]列肢。ATR是磷酸肌醇3激酶（PI3K）相關(guān)蛋白激酶家族的成員恰画。ATR在許多方面與ATM具有生化和功能上的相似性（并相互協(xié)作）。然而瓷马，ATM和ATR在DDR[51]中具有重疊但非冗余的功能拴还。
新出現(xiàn)的臨床前試驗(yàn)表明，BRCA1缺陷乳腺癌細(xì)胞對(duì)ATMi單獨(dú)和聯(lián)合順鉑敏感[52]决采。臨床前也有報(bào)道ATM抑制劑誘導(dǎo)XRCC1缺陷細(xì)胞的合成殺傷作用。先前的研究表明坟奥，XRCC1是SSB修復(fù)BER的關(guān)鍵組成部分树瞭，而NHEJ是DSB修復(fù)BER的備份[23]。最近的臨床前研究表明爱谁，ATM抑制劑對(duì)PTEN缺乏的乳腺癌細(xì)胞具有協(xié)同抗腫瘤活性晒喷，并有助于PTEN缺乏的細(xì)胞對(duì)順鉑的快速敏感性[53]。
AZD6738是ATRi的口服制劑访敌，據(jù)報(bào)道與順鉑合用對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞具有合成殺傷作用[54]凉敲。雖然ATR抑制劑已經(jīng)進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)，但目前可用于乳腺癌的信息有限寺旺。
總之爷抓，這些研究結(jié)果表明ATM和ATR是DSB修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子，并且表明強(qiáng)效ATMi和ATR單獨(dú)或與化療聯(lián)合使用阻塑，都可能導(dǎo)致特定基因缺陷細(xì)胞的合成性死亡蓝撇。然而，對(duì)ATM和ATR基因在乳腺癌中的作用的研究尚處于臨床前階段陈莽，還有待于進(jìn)一步研究和回答渤昌。在乳腺癌的臨床研究中也很少有ATMi和ATRi的報(bào)道虽抄。

• DNA-PKcs抑制劑（DNA-PKcsi）

DNA-PKcs（DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位）是磷脂酰肌醇3激酶相關(guān)激酶（PIKK）家族的另一個(gè)重要成員，與PI3Ks（磷脂酰肌醇3激酶）具有相似的序列独柑，在DSB修復(fù)所需的NHEJ通路中起著重要作用迈窟。
臨床前研究結(jié)果表明，BRCA1基因缺陷的乳腺癌細(xì)胞對(duì)DNA-PKcsi的敏感性高于BRCA1基因缺陷的乳腺癌細(xì)胞忌栅。先前的研究也提供了證據(jù)车酣，證明DNA-PKcs抑制劑對(duì)BRCA1缺陷細(xì)胞具有合成殺傷作用[52]。臨床前研究證實(shí)DNA-PKcs抑制劑可導(dǎo)致XRCC1缺陷細(xì)胞的合成致死[23]狂秘。此外骇径，DNA-PKcsi在常規(guī)放射治療中被認(rèn)為可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性[55]。
最近一項(xiàng)研究報(bào)道雷公藤甲素是一種新的抗癌藥物者春，從雷公藤屬植物中提取破衔，通過(guò)下調(diào)XRC1/PARP1的水平來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，從而干擾SSB修復(fù)和BER途徑钱烟，從而在三陰性乳腺癌（TNBC）的情況下對(duì)順鉑起到敏化作用晰筛。此外，雷公藤內(nèi)酯醇可能通過(guò)降低RAD51的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)HR通路[56]拴袭。

• 結(jié)論和觀點(diǎn)

大量的數(shù)據(jù)表明读第，DDR系統(tǒng)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展拥刻、預(yù)后怜瞒、治療等方面起著至關(guān)重要的作用。針對(duì)DDR通路的臨床試驗(yàn)般哼，例如典型的PARP抑制劑吴汪，揭示了DNA損傷反應(yīng)抑制劑延長(zhǎng)PFS或OS。然而蒸眠，預(yù)測(cè)哪些病人會(huì)有有效的反應(yīng)是有困難的漾橙。因此，對(duì)DDR機(jī)制的進(jìn)一步研究可能有助于更好地了解乳腺癌（及其他腫瘤）的病因楞卡，從而支持針對(duì)個(gè)別患者的特異性靶向治療的設(shè)計(jì)霜运。