在神經(jīng)系統(tǒng)中隆檀，不論感覺(jué)傳導(dǎo)還是運(yùn)動(dòng)控制龄广，抑或是思想形成和記憶儲(chǔ)存惰赋，都離不開(kāi)一種強(qiáng)有力的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)-谷氨酸宰掉。雖然大腦中還有其他興奮性遞質(zhì)的存在呵哨，但論分布最廣儲(chǔ)量最大的絕對(duì)非谷氨酸莫屬。
在大腦中,谷氨酸不僅量大轨奄，而且效果異常威猛孟害！在神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)中，極微量的谷氨酸僅需幾毫秒的時(shí)間就可完成下游神經(jīng)元細(xì)胞的激活挪拟。若是突觸間隙中谷氨酸的釋放量稍微大點(diǎn)兒挨务，停留時(shí)間稍微長(zhǎng)點(diǎn)兒，下游神經(jīng)細(xì)胞就可能會(huì)因過(guò)度興奮而死玉组！這就是傳說(shuō)中的“興奮性毒性”谎柄！就像喝酒一樣，小酌怡情惯雳，大醉傷身朝巫！
神經(jīng)元細(xì)胞在遭受打擊后，如果破裂解體吨凑，其胞內(nèi)的谷氨酸會(huì)大量釋放出來(lái)捍歪。就好比一筐雞蛋，其中一顆碎了鸵钝，蛋黃就會(huì)淌出來(lái)糙臼，而這蛋黃還有毒。周圍的雞蛋沾著即傷恩商，碰著就死变逃。一傳十，十傳百怠堪，自我毀滅的浪潮如沖擊波一般向四周擴(kuò)散揽乱！惡性循環(huán)在原發(fā)性損傷發(fā)生后可持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天。
有沒(méi)有辦法來(lái)打破這種惡性循環(huán)呢粟矿？在谷氨酸已知的三種受體中凰棉，NMDA受體的鈣離子通透性最高！神經(jīng)細(xì)胞壞死凋亡主要是由NMDA受體被谷氨酸過(guò)度激活后鈣離子大量?jī)?nèi)流而形成鈣超載造成的陌粹。如果能在這種情況下適度地抑制NMDA受體的通透性撒犀，就可以大大減少谷氨酸對(duì)周圍神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用。
這其實(shí)不是什么新發(fā)現(xiàn)掏秩，早在三十幾年前各大藥廠就在研究這個(gè)課題了或舞。當(dāng)時(shí)的大熱門(mén)是MK-801，美金剛根本不被看好蒙幻。因?yàn)镸K-801是NMDA受體的競(jìng)爭(zhēng)性強(qiáng)拮抗劑映凳，親和力比美金剛高很多倍，一旦和NMDA受體結(jié)合上就再也不下來(lái)了邮破。雖然MK-801在動(dòng)物研究中看到了不錯(cuò)的神經(jīng)保護(hù)效果诈豌，但是進(jìn)入臨床試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)了大問(wèn)題仆救。健康受試者在用了MK-801之后，輕則嗜睡矫渔，重則昏迷派桩。最后NMDA受體拮抗劑里面，也只有美金剛經(jīng)受了所有考驗(yàn)成功上市蚌斩。
美金剛是中等親和力的NMDA受體拮抗劑铆惑，對(duì)NMDA受體的適度抑制，相當(dāng)于給細(xì)胞帶上了防毒面罩送膳，細(xì)胞可呼吸過(guò)濾后的無(wú)毒空氣员魏；而MK-801對(duì)NMDA受體是完全抑制，相當(dāng)于給細(xì)胞套上了塑料袋叠聋，毒氣是進(jìn)不去了撕阎，空氣也隔絕了。在動(dòng)物研究中碌补，大腦中動(dòng)脈結(jié)扎2小時(shí)后使用美金剛虏束，依然可以減少近50%的神經(jīng)元壞死。
之前我一直很好奇一個(gè)問(wèn)題厦章，美金剛減少興奮性毒性作用镇匀，卻不影響正常生理功能，一個(gè)藥物怎么可能這么智能袜啃？它是怎么做到的汗侵？后來(lái)明白了，其實(shí)這牽涉到美金剛的另外兩個(gè)藥理學(xué)特點(diǎn)群发，一個(gè)是非競(jìng)爭(zhēng)性抑制晰韵，另一個(gè)就是中等親和力。在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中保持美金剛的濃度穩(wěn)定熟妓，不斷提高NMDA的濃度雪猪，發(fā)現(xiàn)隨著NMDA濃度不斷升高，美金剛對(duì)NMDA受體的阻斷程度也隨之升高（見(jiàn)下圖1）起愈。而在正常生理濃度NMDA的情況下只恨，美金剛對(duì)NMDA受體的拮抗不超過(guò)10%，所以并不會(huì)影響正常生理功能告材。這種遇強(qiáng)則強(qiáng)的特點(diǎn)恰恰就是非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的典型表現(xiàn)坤次。因?yàn)槊澜饎偛⒉慌c谷氨酸爭(zhēng)奪激活位點(diǎn)古劲，相反斥赋，只有當(dāng)谷氨酸成功激活打開(kāi)了NMDA受體通道的情況下，美金剛才有機(jī)會(huì)進(jìn)入通道并堵塞通道产艾。而因?yàn)槊澜饎偟闹械扔H和力疤剑，在正常生理情況下滑绒，它不會(huì)大量聚集在NMDA受體的周圍。只有當(dāng)大量谷氨酸使得NMDA受體通道保持持續(xù)開(kāi)放的狀態(tài)時(shí)隘膘，它才會(huì)有更大的概率進(jìn)入通道之中發(fā)揮阻斷作用疑故，于是便出現(xiàn)了這種典型的遇強(qiáng)則強(qiáng)的現(xiàn)象。真是太有意思啦:-)
文章出處：Current Drug Targets, 2007, 8, 621-632
