A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology

今天讀的文章是2010年發(fā)表在Nature的文章介返，主要講的是假基因?qū)δ芑?蛋白質(zhì)編碼基因)的調(diào)節(jié)以調(diào)控腫瘤的生長發(fā)育。

本文提出的ceRNA假說：PTEN抑癌基因—PTENP假基因—miRNA

作者提出了競爭性內(nèi)源RNA(ceRNA)作用機(jī)制假說铐刘，并且可以延伸到lncRNA上弯蚜，提出了lncRNA-miRNA-mRNA的可能性肝谭。

miRNA的結(jié)合位點(diǎn)也位于ORF序列：之前了解到miRNA作用于mRNA的3‘UTR區(qū)，不知道也可作用于ORF序列，需要學(xué)習(xí)一下.

ORF：理論上編碼區(qū)

CDS：蛋白質(zhì)編碼區(qū)

不是所有的ORF都可以編碼蛋白巾兆。

摘要：

作者描述了由PTEN抑癌基因及其假基因（PTENP1）產(chǎn)生的mRNA之間的功能關(guān)系蒂萎，以及這種相互作用的關(guān)鍵結(jié)果秆吵。作者發(fā)現(xiàn)，PTENP1可以調(diào)節(jié)PTEN的表達(dá)并對細(xì)胞發(fā)揮生長抑制作用五慈。作者還表明PTENP1基因座在人類癌癥中選擇性丟失纳寂。作者分析了其他具有假基因的癌癥相關(guān)基因主穗，例如致癌性KRAS。此外毙芜，作者證明了蛋白質(zhì)編碼基因（例如PTEN）的轉(zhuǎn)錄物也具有生物活性忽媒。總之腋粥，這些發(fā)現(xiàn)將新的生物學(xué)(ceRNA)作用歸因于表達(dá)的假基因晦雨，它們可以調(diào)節(jié)編碼基因的表達(dá)，并揭示mRNA的非編碼功能隘冲。

介紹：

PENT抑癌基因是一種腫瘤抑制物闹瞧，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，阻止細(xì)胞快生長與分裂展辞，在多數(shù)癌癥中處于變異狀態(tài)奥邮。研究表明miRNA對PTEN轉(zhuǎn)錄后起調(diào)控作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生長發(fā)育罗珍。

PTENP1假基因是一種DNA片段洽腺，其相對于完整基因缺失了細(xì)胞基因表達(dá)和蛋白質(zhì)編碼能力部分功能。無啟動(dòng)子覆旱、不包含內(nèi)含子蘸朋，但是與其祖先基因共享5‘和3’ URT序列（參與miRNA調(diào)控）。

作者測試了假基因的RNA轉(zhuǎn)錄本和mRNA轉(zhuǎn)錄本是否在癌癥中具有活躍的生物學(xué)作用通殃，該作用與它們的蛋白質(zhì)編碼功能無關(guān)度液，但將依賴于它們競爭與microRNA結(jié)合的能力，從而調(diào)節(jié)microRNA靶標(biāo)的去阻抑作用画舌。

結(jié)果：

PTENP1和PTEN受到相同的miRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

在癌細(xì)胞中堕担，靶向PTEN的 microRNA miR-19b和miR-20a抑制PTEN和PTENP1 mRNA的表達(dá)(圖d)。 microRNA 抑制劑降低了PTEN和PTENP1轉(zhuǎn)錄水平(圖e)曲聂。表明PTENP1和PTEN受到相同的miRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控霹购。

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PTENP1的3'UTR 具有抑癌活性

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PTENP1的3’URT過表達(dá)導(dǎo)致PTEN mRNA和蛋白水平的升高(圖A，文中說降低Ｅ笠浮齐疙！懷疑有錯(cuò))。

圖D為過表達(dá)PTENP1的3’URT顯著降低了菌落數(shù)量旭咽。

圖E：DICER破壞了催化miRNA成熟的最后一步的酶贞奋，導(dǎo)致過表達(dá)PTENP1的3‘UTR不起作用。這反過來支持了PTENP1的3'UTR 需要成熟的miRNA才能發(fā)揮其對PTEN的功能這一觀點(diǎn)穷绵。

PTENP1在人類癌癥中的表達(dá)和損失

作者通過Tapman探針在正常人組織和前列腺腫瘤樣品中探究PTEN和PTENP1表達(dá)轿塔。發(fā)現(xiàn)PTENP1在某些情況下高于PTEN的水平表達(dá)，PTENP1轉(zhuǎn)錄水平可以調(diào)節(jié)PTEN表達(dá)

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內(nèi)源性mRNA介導(dǎo)的生物學(xué)的通用模型

作者過表達(dá)PTEN 3‘UTR后，檢測到PTENP1 的mRNA表達(dá)上升（文章說降低）勾缭，并且細(xì)胞增殖受到抑制揍障。同時(shí)有檢測了其他假基因與基因的表達(dá)水平（同上處理），得到類似的結(jié)果俩由。

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討論：

該ceRNAs機(jī)制可以不限于假基因毒嫡，還可以包括其他lncRNA：除了其作為影響其自身轉(zhuǎn)錄本穩(wěn)定性的順式調(diào)控元件之外，UTR還是通過microRNA結(jié)合的基因表達(dá)的反式調(diào)節(jié)劑幻梯。

此外兜畸，由于微小RNA的結(jié)合位點(diǎn)也位于開放閱讀框序列（21. Tay Y, Zhang J, Thomson AM, Lim B, Rigoutsos I. MicroRNAs to Nanog, Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation. Nature. 2008;455:1124–1128.），因此編碼基因的整個(gè)轉(zhuǎn)錄本碘梢，都有可能具有誘餌功能