上海交通大學(xué)教授趙立平領(lǐng)銜的國(guó)際團(tuán)隊(duì)瑟匆，今天凌晨在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)通過提供豐富多樣的膳食纖維，能夠使人體腸道有益菌群特異性地增加愁溜，從而改善2型糖尿病的臨床癥狀疾嗅。
課題組還鑒定出了一組有利于胰島素分泌增加和胰島素敏感性提高的特定腸道細(xì)菌。通過合理設(shè)計(jì)的高膳食纖維飲食冕象，科學(xué)家能特異性地促進(jìn)這“群”細(xì)菌的生長(zhǎng)代承，這或可成為未來糖尿病營(yíng)養(yǎng)治療的新途徑。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)渐扮，人的腸道菌群與代謝性疾病的發(fā)生论悴、發(fā)展關(guān)系密切，可以被看作是維護(hù)人體健康必需的“生態(tài)功能群”墓律。而且膀估，科學(xué)家已經(jīng)能夠通過調(diào)控腸道菌群來治療肥胖，那是否能夠通過改變腸道菌群來治療2型糖尿病呢耻讽？
課題組通過開放式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)合元基因組學(xué)分析察纯，發(fā)現(xiàn)增加大量多樣化的膳食纖維，可通過改變菌群結(jié)構(gòu)针肥，從而顯著改善2型糖尿病人的胰島素分泌和胰島素敏感性饼记。
尤其重要的是，盡管為腸道菌群提供了化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣的膳食纖維作為能源慰枕，但在所有具備發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌中具则，只有一小部分能夠從這些新的營(yíng)養(yǎng)中獲益，并成為有益人體的短鏈脂肪酸的主要提供者捺僻。研究組在菌株水平鑒定出了可被膳食纖維特異性增高的腸道細(xì)菌乡洼，發(fā)現(xiàn)其豐度和多樣性恢復(fù)得越高，2型糖尿病主要臨床結(jié)局指標(biāo)——糖化血紅蛋白就降低得就越多匕坯。
而且束昵，這15個(gè)“被富集者”菌株的分類地位很龐雜，來自三個(gè)不同的“門”葛峻，其中有些是以前研究不多的細(xì)菌锹雏，而另一些則是很有名的有益菌，比如雙歧桿菌和乳桿菌术奖。盡管分類地位大不相同礁遵，這一組細(xì)菌“以類似的方式利用相同類型的環(huán)境資源”可以認(rèn)為是生態(tài)學(xué)上的“功能群”
趙立平實(shí)驗(yàn)室分離培養(yǎng)的腸道細(xì)菌
趙立平說，這些被富集的細(xì)菌“生態(tài)功能群”很可能是通過發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸來改變腸道環(huán)境抑制有害菌的生長(zhǎng)采记。當(dāng)這些短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌維持一定的種群水平時(shí)佣耐，它們的代謝物能夠創(chuàng)造一個(gè)積極的腸道環(huán)境，比如減低腸道pH值唧龄、增加丁酸鹽水平以及強(qiáng)化競(jìng)爭(zhēng)性抑制兼砖，從而壓低病菌及有害菌生長(zhǎng)，恢復(fù)和維持一個(gè)“健康”的腸道生態(tài)系統(tǒng)，支持宿主的健康讽挟。
趙立平曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了首例能夠引起肥胖的腸道病原菌株懒叛。此次成果是他與上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院彭永德教授、上海交通大學(xué)微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張晨虹博士共同組織了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室耽梅、上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院和泗涇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心薛窥、江蘇省啟東市人民醫(yī)院以及美國(guó)羅格斯大學(xué)的專家團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成的。
腸道菌群是復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)眼姐，包含了數(shù)百種細(xì)菌诅迷。人體保持健康的關(guān)鍵就在于同這個(gè)生活在自己體內(nèi)的微生物生態(tài)系統(tǒng)保持友好互利的“共生關(guān)系”。腸道有益菌利用膳食纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是維持人體身體健康必需的代謝產(chǎn)物众旗。
趙立平介紹稱竟贯，“腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維為宿主提供短鏈脂肪酸”是最能體現(xiàn)這種“人-菌”共生關(guān)系的例子。食物中有一類碳水化合物人類自己不能消化吸收逝钥，俗稱“膳食纖維”。這一看似對(duì)人體無用的成分卻可以促進(jìn)一類腸道有益菌的生長(zhǎng)拱镐。
這些有益菌利用膳食纖維獲得生長(zhǎng)需要的能量艘款，然后，釋放出一類叫“短鏈脂肪酸”的代謝物沃琅。
短鏈脂肪酸對(duì)人體健康非常重要哗咆，它可以為人的腸道細(xì)胞提供生長(zhǎng)所需能量，可以幫助人體消除炎癥益眉，也可以增加飽腹感等等晌柬。
腸道里短鏈脂肪酸生產(chǎn)不足與包括2型糖尿病在內(nèi)的很多疾病發(fā)生發(fā)展都有關(guān)系。
臨床研究發(fā)現(xiàn)郭脂，通過增加食物里的膳食纖維年碘，可以改善2型糖尿病，但不同試驗(yàn)的治療效果差別很大展鸡。
因?yàn)槟c道里有數(shù)百種細(xì)菌都能把碳水化合物發(fā)酵成短鏈脂肪酸屿衅，趙立平團(tuán)隊(duì)的前期研究表明，即使同一“種”細(xì)菌里的不同菌株對(duì)增加膳食纖維的反應(yīng)也會(huì)不一樣莹弊。
因此涤久，腸道生態(tài)系統(tǒng)的成員面對(duì)增加的碳水化合物新資源時(shí)，在菌株水平會(huì)做出什么樣的反應(yīng)忍弛？相互之間會(huì)是何種“相生相克”的關(guān)系响迂？哪些成員對(duì)疾病的改善是真正有貢獻(xiàn)的？
想要提高膳食纖維改善糖尿病的臨床效果细疚，就一定得把這些問題搞清楚才行蔗彤。
糖尿病人的血糖調(diào)節(jié)受損主要是因?yàn)橐葝u素分泌不足和胰島素受體敏感性下降。膳食纖維如何增加胰島素分泌和提高胰島素受體的敏感性從而改善糖尿病的臨床癥狀，也需要更深入的機(jī)制研究幕与。
為了證明單增加膳食纖維就能改善糖尿病挑势，課題組把糖尿病人隨機(jī)分成兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)啦鸣，多樣化的膳食纖維特異性地富集了一組短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌潮饱，是影響糖尿病營(yíng)養(yǎng)干預(yù)效果的關(guān)鍵因素。
對(duì)照組接受中國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)的飲食指南的指導(dǎo)诫给，處理組則接受一種高膳食纖維的飲食香拉。
在兩組病人的熱量和營(yíng)養(yǎng)素的攝入保持一致的前提下，處理組攝入大量多樣化的膳食纖維中狂。所有的病人都使用可以減少淀粉分解吸收的阿卡波糖作為基礎(chǔ)降糖藥物凫碌。
3個(gè)月的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)試驗(yàn)表明，攝入更多的多樣化膳食纖維的處理組比對(duì)照組更加顯著地降低了糖化血紅蛋白和空腹血糖的水平胃榕。在降低體重和血脂等指標(biāo)方面盛险，處理組也有明顯優(yōu)勢(shì)。高纖維膳食可使受試者餐后胰島素分泌和胰島素敏感性都顯著增加勋又。
處理組在保持乙酸不降低的前提下苦掘，顯著升高了丁酸。乙酸和丁酸的增加又升高了可以增加胰島素分泌的腸道激素“胰高血糖素樣肽-1”的水平楔壤，表明膳食纖維可能通過變成短鏈脂肪酸驅(qū)動(dòng)胃腸肽激素分泌來參與調(diào)節(jié)血糖鹤啡。
通過把同一個(gè)患者干預(yù)前后的菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，課題組發(fā)現(xiàn)蹲嚣，被膳食纖維改變的菌群的確具有更好的改善血糖調(diào)節(jié)的能力递瑰，但是，攜帶短鏈脂肪酸相關(guān)功能基因的腸道細(xì)菌對(duì)高膳食纖維干預(yù)具有不同響應(yīng)模式隙畜。
通過對(duì)大規(guī)模元基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的挖掘抖部，課題組重構(gòu)了占菌群總量約60%的優(yōu)勢(shì)菌的高質(zhì)量基因組草圖，其中的141個(gè)菌株帶有至少一個(gè)短鏈脂肪酸產(chǎn)生的關(guān)鍵基因议惰，都是有短鏈脂肪酸產(chǎn)生潛力的細(xì)菌您朽。但是，在增加了大量多樣化的膳食纖維后换淆，其中的79個(gè)菌株豐度并沒有變化哗总，是“無響應(yīng)者”；47個(gè)菌株干預(yù)后顯著降低倍试，是“被抑制者”讯屈；僅有15個(gè)菌株干預(yù)后顯著增加，是“被富集者”县习。
分析這15個(gè)被顯著富集的細(xì)菌與腸道生態(tài)系統(tǒng)中其他成員之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)涮母，這15個(gè)“被富集者”的升高與“被抑制者”的下降存在相關(guān)性谆趾，也就是說，這15個(gè)被富集者相比于其他的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌有更強(qiáng)的生態(tài)競(jìng)爭(zhēng)力叛本，很可能是由于其利用植物來源的淀粉沪蓬、菊粉和阿拉伯木聚糖的基因潛能高、發(fā)酵同樣量的膳食纖維能產(chǎn)生更多的能量和短鏈脂肪酸以及對(duì)于酸化的腸道環(huán)境耐受能力強(qiáng)来候。
而那些被高纖維膳食抑制的細(xì)菌跷叉，例如多形擬桿菌等種類，更傾向于利用動(dòng)物來源的碳水化合物营搅，而且對(duì)于酸性腸道環(huán)境耐受差云挟，可能是其在高膳食纖維干預(yù)時(shí)競(jìng)爭(zhēng)失敗的原因。
更重要的是转质，一些“被抑制者”的基因組中同時(shí)攜帶產(chǎn)生例如內(nèi)毒素园欣、吲哚和硫化氫等有害代謝物所必需的基因。處理組志愿者血液中的內(nèi)毒素和糞便中的吲哚和硫化氫也的確減少休蟹。內(nèi)毒素可以引起炎癥進(jìn)而降低胰島素受體的敏感性沸枯。吲哚和硫化氫會(huì)抑制腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1，從而減少胰島素的分泌赂弓。因此這些有害菌群數(shù)量及其產(chǎn)物的下降辉饱，有助于改善胰島素分泌和胰島素受體的敏感性，對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的改善有貢獻(xiàn)拣展。
課題組發(fā)現(xiàn)，用這15個(gè)關(guān)鍵功能菌的豐度和多樣性構(gòu)成的“短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌活躍指數(shù)”與糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系缔逛，有可能用干預(yù)早期的這個(gè)系數(shù)的高低來推測(cè)干預(yù)效果备埃，有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的糖尿病營(yíng)養(yǎng)治療。
影響人類健康的“生態(tài)功能群”褐奴，也是腸道“生態(tài)系統(tǒng)服務(wù)提供者”按脚，可成為防治2型糖尿病新靶標(biāo)。這15個(gè)“被富集者”菌株的分類地位很龐雜敦冬，來自3個(gè)不同的“門“辅搬，其中有些是以前研究不多的細(xì)菌，而另一些則是很有名的有益菌脖旱，比如雙歧桿菌和乳桿菌堪遂。盡管分類地位大不相同，這一組細(xì)菌“以類似的方式利用相同類型的環(huán)境資源”可以認(rèn)為是生態(tài)學(xué)上的“功能群”萌庆。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)溶褪，盡管為腸道菌群提供了化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣的膳食纖維作為能源，但在所有具備發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌中只有一小部分能夠從這些新的營(yíng)養(yǎng)中獲益践险，并成為主要的短鏈脂肪酸提供者猿妈。
趙立平說吹菱，這些被富集的細(xì)菌“生態(tài)功能群”很可能是通過發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸來改變腸道環(huán)境抑制有害菌的生長(zhǎng)。當(dāng)這些短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌維持一定的種群水平時(shí)彭则，它們的代謝物能夠創(chuàng)造一個(gè)積極的腸道環(huán)境鳍刷，比如減低腸道pH、增加丁酸鹽水平以及強(qiáng)化競(jìng)爭(zhēng)性抑制俯抖，從而壓低病菌及有害菌生長(zhǎng)输瓜，恢復(fù)和維持一個(gè)“健康”的腸道生態(tài)系統(tǒng)，支持宿主的健康蚌成。
腸道生態(tài)系統(tǒng)可以為人體健康提供很多必不可少的重要功能前痘，統(tǒng)稱為“生態(tài)系統(tǒng)服務(wù)”。研究表明担忧，像2型糖尿病這樣的慢性病很可能是由于腸道生態(tài)系統(tǒng)無法提供必要的服務(wù)功能所導(dǎo)致的芹缔，比如發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸的功能不足。
趙立平說瓶盛，通過增加功能活躍的“生態(tài)系統(tǒng)服務(wù)提供者”來恢復(fù)或增強(qiáng)腸道生態(tài)系統(tǒng)中失去或減少的重要功能最欠，是重建健康腸道菌群的關(guān)鍵，從而幫助宿主改善疾病表型惩猫。以這些活躍的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌為靶點(diǎn)進(jìn)行個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)很可能是通過調(diào)控腸道菌群防治2型糖尿病的生態(tài)學(xué)新手段芝硬，也有推廣到其他相關(guān)疾病防治中去的潛力。
