提到免疫宋欺，總會(huì)讓人聯(lián)想到由免疫失調(diào)引起的疾病，例如病毒感染胰伍，自身免疫病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎迄靠，癌癥等。實(shí)際上喇辽，機(jī)體的免疫應(yīng)答受到嚴(yán)格的調(diào)控掌挚，并存在多種機(jī)制預(yù)防對(duì)自身蛋白的免疫反應(yīng)。
在過去的 20 年中菩咨，已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞外“檢查點(diǎn)分子” (免疫檢查點(diǎn))吠式，如 CTLA-4、PD-1抽米、LAG-3特占、TIM-3，它們不僅調(diào)節(jié) T 細(xì)胞對(duì)機(jī)體自身蛋白的反應(yīng)云茸，也在慢性感染和腫瘤中起作用是目。
圖 1. 常見的免疫檢查點(diǎn)刺激途徑和抑制途徑[3]
免疫檢查點(diǎn)在機(jī)體內(nèi)起著復(fù)雜的制衡作用，它們組成了維持自身耐受和協(xié)助免疫反應(yīng)的抑制和刺激途徑标捺，刺激途徑可促進(jìn) T 細(xì)胞的激活懊纳，以及效應(yīng)、記憶和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞反應(yīng)亡容。抑制途徑則抑制 T 細(xì)胞激活嗤疯，并具有調(diào)節(jié)炎癥、耐受性和體內(nèi)平衡多種作用闺兢。
T 細(xì)胞刺激途徑和抑制途徑取決于兩種信號(hào)：
圖 2. 已知檢查點(diǎn)分子信號(hào)通路[9]
信號(hào) 1：抗原特異性信號(hào)茂缚，由腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤性APCs(抗原呈遞細(xì)胞)?上的pMHC(主要組織相容性復(fù)合物)?呈遞的肽抗原與 TCR 結(jié)合產(chǎn)生，將細(xì)胞外結(jié)合事件轉(zhuǎn)化為高度協(xié)調(diào)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)屋谭。
TCR 包含與配體結(jié)合的可變 TCRαβ?異二聚體脚囊，以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基 CD3γ、CD3δ桐磁、CD3??和 CD3ζ悔耘，它們包含基于免疫受體酪氨酸的激活基序?(ITAM)。pMHC 與 TCR 結(jié)合后所意，通過 Lck 誘導(dǎo) CD3ζ 亞基的 ITAM 磷酸化淮逊，然后觸發(fā)包括 ZAP70 活化和?LAT(接頭蛋白) 的磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件催首，最終激活 ERK、JNK 等途徑泄鹏，并涉及到多個(gè)細(xì)胞過程郎任，例如增殖、分化备籽、運(yùn)動(dòng)舶治、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和存活车猬。此時(shí)霉猛，T 細(xì)胞還需要第二種共刺激信號(hào)才能擺脫這種 T 細(xì)胞無能狀態(tài) (Anergy)。
信號(hào) 2：抗原非特異性信號(hào)珠闰，具體分為共刺激信號(hào)和共抑制信號(hào)惜浅，而免疫檢查點(diǎn)又是重要的共刺激和共抑制受體/配體。
共刺激信號(hào)伏嗜，以典型的 APC 表面配體 CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2)?和 T 細(xì)胞表面的共刺激性受體 CD28 作用為例：CD28 與 CD80/CD86 結(jié)合產(chǎn)生坛悉，并激活共刺激下游通路如 PI3K/AKT，T 細(xì)胞被激活承绸。T 細(xì)胞被激活后裸影，機(jī)體會(huì)阻止 T 細(xì)胞持續(xù)活化。
同樣军熏，T 細(xì)胞活性減弱也受到兩種信號(hào)的調(diào)控轩猩。一種還是上述的信號(hào) 1，另一種是共抑制信號(hào)荡澎，即當(dāng) T 細(xì)胞激活后均践，T 細(xì)胞開始表達(dá)共抑制信號(hào)，如 CTLA-4 和 PD-1衔瓮。和 CD28 一樣浊猾，CTLA-4 也結(jié)合 CD80 或 CD86，不過親和力更高热鞍。CTLA-4 與 CD80 或 CD86 的結(jié)合能抑制共刺激，并阻止持續(xù)的 T 細(xì)胞活化衔彻，切斷 TCR 和 CD28 下游信號(hào)通路薇宠。
和 CTLA-4 與 CD28 競爭模型不同，PD1 與配體 PD-L1 結(jié)合會(huì)直接抑制 TCR 受體信號(hào)艰额。
具體來說澄港，PD1 在 PD-L1 結(jié)合后，PD-1 細(xì)胞質(zhì)尾部的兩個(gè)酪氨酸殘基也被磷酸化柄沮，SHP-2 (或 SHP-1) 被募集到 PD-1 的 ITSM (基于免疫受體酪氨酸的開關(guān)基序)?處回梧，導(dǎo)致 TCR 和 CD28 近端信號(hào)分子 (如 ZAP70废岂、PKCθ)?去磷酸化，最終抑制 TCR 信號(hào)以及共刺激下游信號(hào)傳導(dǎo)狱意，如 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK/ERK 通路湖苞，導(dǎo)致糖酵解和氨基酸代謝的下調(diào)以及促進(jìn)脂肪酸氧化。
圖 3. PD-1?主要信號(hào)通路[7]
在癌癥中详囤，癌細(xì)胞通過不同的機(jī)制來逃避免疫監(jiān)視财骨，包括激活抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)途徑。例如藏姐，PD-L1 經(jīng)常在腫瘤或腫瘤微環(huán)境中表達(dá)隆箩，以 PD-1/PD-L1?為靶標(biāo)的抑制劑能使腫瘤部位的T 細(xì)胞恢復(fù)活力。
在過去十幾年中羔杨，基于 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 開發(fā)的抑制劑已經(jīng)在癌癥治療中取得巨大成功捌臊，如 PD-1 抑制劑 Nivolumab (納武利尤單抗/納武單抗)、Pembrolizumab (帕博利珠單抗) 和 CTLA-4 抑制劑 Ipilimumab (伊匹單抗)兜材。因此娃属，靶向免疫檢查點(diǎn)可以說是免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的革命性里程碑。
CTLA-4 和 PD-1/PD-L 是目前研究最廣泛的抑制性檢查點(diǎn)途徑护姆，通過阻斷免疫檢查點(diǎn)來治療惡性腫瘤的研究已經(jīng)擴(kuò)展到 CTLA-4 和?PD-1/PD-L1 之外矾端，如 LAG-3、TIM-3卵皂、TIGIT秩铆、VISTA、B7/H3?等抑制性檢查點(diǎn)和?OX40灯变、ICOS殴玛、GITR、4-1BB添祸、CD40 等刺激性檢查點(diǎn)的靶向藥物正處于研發(fā)階段滚粟。
圖 4. 基于免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合治療[9]
大量證據(jù)表明，在一些腫瘤和慢性感染中刃泌，多個(gè)免疫檢查點(diǎn)分子在 T 細(xì)胞上共表達(dá) (如 PD-1 常與其他免疫檢查點(diǎn)分子的共表達(dá))凡壤。因此，除了靶向單個(gè)的免疫檢查點(diǎn)外耙替，基于免疫檢查點(diǎn)的組合治療也顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性亚侠。例如，分子靶向療法和靶向免疫檢查點(diǎn)的組合治療俗扇，在結(jié)直腸癌中 MEK 抑制劑? (如?Cobimetinib) 與 PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療硝烂，在非小細(xì)胞癌中進(jìn)行 KRAS 抑制劑 (如 AMG 510) 與 PD-1/L1 抑制劑聯(lián)合治療等。即使免疫檢查點(diǎn)治療顯示出有效的抗腫瘤活性铜幽，但一些通過免疫檢查點(diǎn)治療介導(dǎo)的不良事件也不容忽視滞谢。
總之串稀，隨著新的免疫抑制劑，新的免疫檢查點(diǎn)以及合理的聯(lián)合策略的發(fā)現(xiàn)狮杨，免疫療法將會(huì)帶來更快母截、更好的癌癥治療效果。
小 M?的思考
盡管存在著爭議禾酱，免疫檢查點(diǎn)在抗腫瘤方向仍有著不可忽視的地位微酬，并且被寄予厚望。其實(shí)颤陶，無論是免疫檢查點(diǎn)療法還是其他治療技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展颗管，都代表著一種希望，相信隨著科學(xué)不斷的發(fā)展滓走，終有一天垦江，我們的研究人員能夠攻克腫瘤這道難題。
相關(guān)化合物抑制劑及其作用機(jī)制
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收錄了 3900+ 種抗腫瘤化合物，主要靶向激酶姨涡、細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵蛋白衩藤，腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號(hào)通路等，是篩選抗腫瘤藥物的有用工具
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