1、生物等效性研究相關(guān)要求

關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗實行備案管理的公告（2015年第257號）

CDE關(guān)于發(fā)布《注冊分類4妄呕、5.2類化學(xué)仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）

《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

《生物等效性研究的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》

（1）化學(xué)藥BE備案的適用范圍

適用范圍：①仿制已上市的參比制劑周偎，其活性成分抹剩、給藥途徑、劑型蓉坎、規(guī)格應(yīng)與參比制劑相一致吧兔。參比制劑應(yīng)為原研藥品。

②已批準在境內(nèi)上市袍嬉，需通過BE試驗開展相應(yīng)變更研究的藥品境蔼。

③已在境內(nèi)上市，需通過BE試驗與參比制劑進行質(zhì)量和療效一致性評價的藥品伺通。參比制劑應(yīng)為原研藥或國際公認的仿制藥箍土。

屬于下列情形的化學(xué)藥，如需開展BE試驗罐监，可按照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定申報受理和審評審批：

①放射性藥品吴藻、麻醉藥品、第一類精神藥品弓柱、第二類精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品沟堡。?細胞毒類藥品侧但。

②不適用BE試驗方法驗證與參比制劑質(zhì)量和療效一致的藥品。

③不以境內(nèi)注冊申請或仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的進行BE試驗藥品航罗。

④注冊申請人認為BE試驗可能潛在安全性風(fēng)險需要進行技術(shù)評價的藥品禀横。

（2）化學(xué)仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品的要求（批量、規(guī)格等）

批量

①對于片劑和膠囊劑（包括緩釋制劑粥血、咀嚼片柏锄、口崩片等），BE研究批次樣品批量（以投料量計复亏，下同）應(yīng)不得低于10萬制劑單位趾娃；對于散劑、顆粒劑缔御，BE研究批次樣品批量應(yīng)不得低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10抬闷。

②不符合上述要求的，應(yīng)按照上述要求進行批量放大的補充研究耕突。原則上饶氏，放大研究應(yīng)在同一生產(chǎn)線上進行。如生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變有勾，生產(chǎn)設(shè)備的工作原理應(yīng)保持一致疹启。

③應(yīng)將放大后的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑進行全面的質(zhì)量一致性對比研究。經(jīng)綜合評估后認為放大研究批次樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的蔼卡，認可放大研究批次的批量為商業(yè)化生產(chǎn)的最大批量喊崖；否則，采用符合批量要求的樣品重新進行BE研究雇逞。

④特殊情況下荤懂，如用于罕見病治療的藥物、按國家規(guī)定進行管制的藥物塘砸，BE研究批次的樣品批量可低于上述要求节仿，但該批量應(yīng)在實際生產(chǎn)線的正常批量范圍內(nèi)。

規(guī)格

①對于常釋片劑和膠囊掉蔬，建議采用申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空腹及餐后BE研究廊宪。

②若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險，在同時滿足如下條件的情況下女轿，可采用非最高規(guī)格的制劑進行BE研究：1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學(xué)特征箭启；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性蛉迹。

③若同時滿足以下條件傅寡，其他規(guī)格制劑的BE試驗可豁免：1）試驗規(guī)格制劑符合BE要求；2）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似荐操。

含量：建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%芜抒。

（3）BE統(tǒng)計分析基本要求

生物等效性集（BES）：通常包括至少一個周期且具有至少一個可評價藥代動力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計分析集。本數(shù)據(jù)集是推斷受試制劑和參比制劑是否生物等效的主要數(shù)據(jù)集托启。

對首個樣品為Cmax宅倒，且未采集早期（給藥后5—15分鐘）樣品的受試者數(shù)據(jù)，一般不納入整體數(shù)據(jù)分析驾中。

因出現(xiàn)嘔吐而需剔除數(shù)據(jù)的情況：如果受試者服用常釋制劑后，在Tmax中位數(shù)值兩倍的時間以內(nèi)發(fā)生嘔吐模聋，則該受試者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性評價肩民。

對于服用調(diào)釋制劑的受試者，如果在服藥后短于說明書規(guī)定的服藥間隔時間內(nèi)發(fā)生嘔吐链方，則該受試者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性評價持痰。

（4）注意事項

納入BE統(tǒng)計分析的受試者例數(shù)應(yīng)符合要求。

確保BE相關(guān)的各報告之間祟蚀、各報告內(nèi)前后文等數(shù)據(jù)真實可靠工窍，且具有一致性。

原則上前酿，方法學(xué)驗證和生物樣品分析的方法應(yīng)一致患雏。如有差異，需針對差異進行驗證或評估罢维，確保該差異對檢測無影響淹仑。