三.腫瘤的生長(zhǎng)

(一).腫瘤的生長(zhǎng)方式

1.膨脹性生長(zhǎng)(expansive growth):腫瘤生長(zhǎng)緩慢轩触，不侵襲周圍正常組織，與周圍組織分界清楚家夺。這種生長(zhǎng)方式對(duì)組織器官的影響主要是擠壓和阻塞脱柱。

2.外生性生長(zhǎng)(exophytic growth):體表和體腔或者管道器官的腫瘤，常向表面生長(zhǎng)并形成突起拉馋，呈乳頭狀榨为，息肉狀，蕈傘狀或菜花狀煌茴。良性和惡性腫瘤都有外生性生長(zhǎng)随闺，但惡性基底部往往有浸潤(rùn)，腫瘤中央部壞死形成惡性潰瘍蔓腐。

3.浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(invasive growth):腫瘤細(xì)胞沿組織間隙或淋巴管向周圍組織伸展矩乐，就像樹(shù)根長(zhǎng)入泥土，浸潤(rùn)并破壞周圍組織回论，使腫瘤組織和周圍正常組織界限不清绰精。

(二).腫瘤生長(zhǎng)的微觀視角

1.腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的倍增時(shí)間(doubling time):從一個(gè)細(xì)胞分裂增殖為兩個(gè)子細(xì)胞所需要的時(shí)間撒璧。

2.腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)(growth fraction):腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖狀態(tài)(S＋G2期)的細(xì)胞比例。DNA的復(fù)制期在S期進(jìn)行笨使，分裂在M期卿樱，G1為S期做準(zhǔn)備，G2為M期做準(zhǔn)備硫椰。

3.腫瘤細(xì)胞的生成和丟失繁调，是影響腫瘤生長(zhǎng)速度的一個(gè)重要因素。

4.腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病(cell cycle disease)靶草，基因的突變蹄胰，導(dǎo)致了細(xì)胞周期失控，使細(xì)胞獲得以增殖過(guò)多奕翔，凋亡過(guò)少為主要形式的失控性生長(zhǎng)特征裕寨。生長(zhǎng)因子，凋亡活化基因p53派继，Bax宾袜，以及凋亡抑制基因bcl-2參與其中。bcl-2高表達(dá)明顯增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物如氮芥驾窟，卡鉑庆猫，甲氨蝶呤，阿糖胞苷绅络，多柔比星月培，環(huán)磷酰胺等的耐受性。

5.腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell CSC)是腫瘤細(xì)胞群中恩急，具有分化產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞能力的少量細(xì)胞杉畜。只要CSC存在，腫瘤就不可能消除或可以重新增長(zhǎng)衷恭，現(xiàn)階段腫瘤學(xué)治療藥物均針對(duì)或滅殺處于增殖活躍階段的腫瘤子代細(xì)胞此叠，這種方式只能使腫瘤暫時(shí)縮小。腫瘤團(tuán)塊可以認(rèn)為是一種畸形的器官匾荆，腫瘤起源于單一克隆細(xì)胞，卻產(chǎn)生了具有無(wú)限增殖能力杆烁，有限增殖能力和無(wú)增殖能力的各種細(xì)胞亞群牙丽，提示CSC的分化演進(jìn)過(guò)程和正常干細(xì)胞類似。

6.CSC的演變兔魂。CSC同正常干細(xì)胞類似正常情況下處于G0期烤芦，不對(duì)稱分裂使一個(gè)干細(xì)胞進(jìn)入增殖分化，另一個(gè)干細(xì)胞成為G0期的自我儲(chǔ)備細(xì)胞析校，這使得針對(duì)滅殺增殖階段腫瘤細(xì)胞的治療策略無(wú)效构罗，CSC是純天然的放化療抵抗細(xì)胞铜涉，但并非所有的CSC都對(duì)放化療不敏感。外科手術(shù)根治擴(kuò)大切除惡性腫瘤組織遂唧，部分患者數(shù)年內(nèi)有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移芙代，是因?yàn)檠h(huán)系統(tǒng)中存在微轉(zhuǎn)移CSC。腫瘤團(tuán)塊增長(zhǎng)到一定程度盖彭，會(huì)產(chǎn)生對(duì)稱分裂用來(lái)擴(kuò)大CSC細(xì)胞池纹烹，機(jī)體多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤每個(gè)病灶至少具備一個(gè)CSC才能形成。

7.腫瘤小生境(niche):腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程中需要與周圍環(huán)境中的其他細(xì)胞和細(xì)胞因子相互影響召边，適應(yīng)后才能獲得自我更新與增殖分化能力铺呵，這一環(huán)境成為小生境，或龕隧熙。CSC適應(yīng)小生境能力越強(qiáng)片挂，腫瘤增殖越快，轉(zhuǎn)移越早贞盯。腫瘤小生境中的微小血管和淋巴管為主要結(jié)構(gòu)音念。

四.細(xì)胞的死亡。

1.細(xì)胞死亡的標(biāo)準(zhǔn):(1)細(xì)胞喪失細(xì)胞膜完整性邻悬，體外活性染料能夠滲入(2)細(xì)胞徹底碎裂成離散的小體(3)在體內(nèi)症昏，細(xì)胞殘骸被臨近細(xì)胞吞噬。細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物體發(fā)育和維持自身穩(wěn)態(tài)的重要生理過(guò)程和調(diào)節(jié)方式父丰。

2.細(xì)胞死亡的分類肝谭，根據(jù)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分為凋亡(apoptosis)，壞死(necrosis)蛾扇，自噬(autophagy)攘烛，有絲分裂災(zāi)難(mitotic catastrophe)。根據(jù)功能分為程序性細(xì)胞死亡和非程序性細(xì)胞死亡镀首。

3.凋亡(apoptosis):具有特殊形態(tài)特征的細(xì)胞死亡坟漱，凋亡的特征是細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜內(nèi)測(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻更哄，細(xì)胞膜起泡和染色體凝集芋齿，邊緣化。 凋亡對(duì)器官和組織的重塑成翩，維持正常機(jī)體自身穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用觅捆。 凋亡的失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病，細(xì)胞凋亡信號(hào)異陈榈校可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生栅炒，目前比較清楚的是TP53突變，Bcl-2家族蛋白表達(dá)增加及TNF受體家族的突變。? ? ? ? ? ? 對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡分子機(jī)制的研究成為藥物開(kāi)大的新思路赢赊，酪氨酸激酶抑制物伊馬替尼乙漓，可通過(guò)上調(diào)促凋亡Bcl-2家族成員而殺傷慢性髓系白血病細(xì)胞，這是目前唯一能特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的小分子藥物释移。

4.壞死(necrosis):細(xì)胞受到環(huán)境中的物理或化學(xué)因素刺激所發(fā)生的細(xì)胞被動(dòng)死亡叭披，主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹，細(xì)胞膜的快速崩解秀鞭，細(xì)胞器的崩潰趋观。壞死性細(xì)胞死亡的機(jī)制有(1)死亡受體誘導(dǎo)的壞死(2)病原體識(shí)別受體誘導(dǎo)的壞死(3)DNA損傷誘導(dǎo)的壞死(4)壞死性細(xì)胞死亡涉及多種介質(zhì)，如活性氧分子(ROS)锋边，Ca離子皱坛，鈣蛋白酶，組織蛋白酶豆巨，磷脂酶剩辟，神經(jīng)酰胺等。ROS修飾蛋白質(zhì)使其喪失正常功能往扔，誘導(dǎo)脂類過(guò)氧化影響線粒體重要功能發(fā)揮贩猎，導(dǎo)致質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，溶酶體內(nèi)膜不穩(wěn)定萍膛。? ? 雖然凋亡是組織重塑必不可少的吭服，但壞死在一定情況下可替代凋亡來(lái)清除不必要的細(xì)胞。? ? ? 可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死的手段包括光動(dòng)力療法PDT和DNA烷基化損傷藥物蝗罗。PDT療法是將外源性光敏劑注入患者血管中艇棕，光敏劑能動(dòng)態(tài)地濃集于生長(zhǎng)異常的組織中如腫瘤，經(jīng)光激發(fā)后光敏劑可產(chǎn)生ROS從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡串塑。

5.自噬(autophagy)是一種進(jìn)化保守的代謝途徑沼琉，使真核細(xì)胞能夠降解并回收細(xì)胞組分進(jìn)行再利用，典型特征是胞內(nèi)存在用來(lái)包裹被降解物的雙層膜囊泡桩匪。

6.促炎性細(xì)胞死亡(pyroptosis)是一種受控的細(xì)胞死亡形式打瘪，在多種病原體感染的單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中均存在促炎性細(xì)胞死亡傻昙。

7.有絲分裂災(zāi)難(mitotic catastrophe):有絲分裂調(diào)定點(diǎn)有缺陷的細(xì)胞發(fā)生異常有絲分裂時(shí)發(fā)生的細(xì)胞死亡闺骚。特點(diǎn)是染色體異常或不均勻地復(fù)制并分裂為兩個(gè)細(xì)胞妆档。? ? ? 在腫瘤細(xì)胞中有絲分裂災(zāi)難很常見(jiàn)僻爽，破壞微管系統(tǒng)和引起DNA損傷的藥物均可導(dǎo)致有絲分裂災(zāi)難。

五.腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

(一)腫瘤的血管生成和抗血管治療

1.血管生成(Angiogenesis):從已存在的血管床產(chǎn)生新血管的過(guò)程过吻。? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 血管發(fā)生(vasculogenesis):在沒(méi)有血管存在的情況下进泼，內(nèi)皮前體細(xì)胞移行和分化，從頭產(chǎn)生新血管的過(guò)程纤虽。

2.促血管生成活性內(nèi)源性分子:血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)乳绕，血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF),血管生成素(Ang)逼纸⊙蟠耄抗血管生成分子，包括血管抑素杰刽，內(nèi)皮抑素菠发。血管生成在原有微血管基礎(chǔ)上通過(guò)芽生方式形成新生毛細(xì)血管。腫瘤新生血管的血管壁并不完全由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成贺嫂，可能部分由腫瘤細(xì)胞組成滓鸠，稱為血管鑲嵌，甚至血管壁完全由細(xì)胞組成第喳，稱為血管擬態(tài)糜俗。

3.腫瘤血管的結(jié)構(gòu):結(jié)構(gòu)紊亂，管腔高度無(wú)序曲饱，迂曲悠抹，粗細(xì)不均，分支過(guò)多扩淀，進(jìn)一步導(dǎo)致血流紊亂楔敌，缺氧和酸性物質(zhì)堆積。

4.腫瘤的抗血管治療:主要針對(duì)腫瘤血管形成的調(diào)控分子及關(guān)鍵步驟進(jìn)行干預(yù)驻谆，包括(1)抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管形成因子(2)抗體介導(dǎo)的阻斷血管形成因子和受體結(jié)合(3)抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷移(4)干擾內(nèi)皮細(xì)胞分化成完整的毛細(xì)血管及防止新生血管和宿主細(xì)胞之間的吻合形成卵凑。

5.臨床應(yīng)用的抗血管生成藥物:(1)單克隆抗體類藥物，如貝伐單抗是人源化VEGF抗體(2)小分子靶向藥物旺韭，如酪氨酸激酶抑制劑TKI能夠抑制VEGF-R磷酸化從而阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖(3)蛋白類藥物氛谜，如內(nèi)皮抑素，腫瘤抑素(4)化療藥物区端，如沙利度胺值漫，來(lái)那度胺具有抗血管生成的活性。

6.實(shí)驗(yàn)階段的抗血管生成治療:(1)抗血管免疫治療(2)抗血管生成基因治療织盼，通常將有毒性的基因或免疫放化療致敏基因?qū)肽[瘤細(xì)胞治療腫瘤杨何，如內(nèi)皮抑素重組腺病毒的臨床試驗(yàn)(3)血管破壞藥物，如秋水仙堿沥邻，長(zhǎng)春堿危虱。

(二)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

1.侵襲(invasion):腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤并破壞和分布于周圍組織及間隙的過(guò)程。? ? ? ? ? 2.轉(zhuǎn)移(metastases):惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)部位唐全，在體內(nèi)通過(guò)各種途徑轉(zhuǎn)運(yùn)埃跷，到達(dá)與原發(fā)部位不連續(xù)的組織繼續(xù)生長(zhǎng)蕊玷，并形成與原發(fā)腫瘤同樣病理性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的過(guò)程。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移途徑主要包括血路轉(zhuǎn)移弥雹，淋巴道轉(zhuǎn)移垃帅，種植轉(zhuǎn)移。