說(shuō)在前面
我們?cè)谇皟善谕莆模?a target="_blank">張澤民老師系列文章解讀(一)叨恨；張澤民老師系列文章解讀(二)中解讀了張老師近4年的研究論文，想必讀過(guò)這兩期推文的小伙伴也會(huì)像Immugent一樣成為張老師的鐵粉了挖垛。那么本期推文痒钝，我們繼續(xù)之前兩期內(nèi)容，最后來(lái)解讀一下張老師早些時(shí)候(2018年以前)發(fā)表的重大研究痢毒。
本期推文是張澤民老師系列文章解讀的最后一期送矩，但這只是截至目前對(duì)張老師發(fā)表的科研成果進(jìn)行的解讀，未來(lái)我們會(huì)一直動(dòng)態(tài)跟蹤張老師的研究成果哪替，開(kāi)展對(duì)張老師新的研究成果的解讀推文栋荸。
2017-2018年重大研究
2018年張老師推出了一款新的追蹤腫瘤中T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化的算法：STARTRAC，這項(xiàng)研究成果發(fā)表在Nature上凭舶，篇名為“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”晌块。其對(duì)結(jié)直腸癌中的T細(xì)胞類群、功能及動(dòng)態(tài)特征進(jìn)行了深入探究库快，為進(jìn)一步發(fā)掘新的治療靶點(diǎn)和策略提供了契機(jī)摸袁。
采用這種方法，研究人員共鑒定出8個(gè)CD8+ T細(xì)胞（一種殺傷性T細(xì)胞）和12個(gè)CD4+ T細(xì)胞（輔助和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）亞群义屏， 并發(fā)現(xiàn)其各自的組織分布特征靠汁。對(duì)CD8+ T細(xì)胞的分化研究顯示，效應(yīng)T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞間存在著發(fā)育聯(lián)系闽铐，且T細(xì)胞受體會(huì)影響腫瘤浸潤(rùn)的效應(yīng)記憶T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞和功能喪失的“耗竭性T細(xì)胞”的轉(zhuǎn)化蝶怔。這一結(jié)果有助于我們理解腫瘤微環(huán)境中這些喪失戰(zhàn)斗能力的T細(xì)胞的來(lái)源，并為逆轉(zhuǎn)其狀態(tài)提供了新思路兄墅。此外踢星，基于單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，研究人員在結(jié)直腸癌組織中發(fā)現(xiàn)了兩群高表達(dá)干擾素相關(guān)基因的CD4+細(xì)胞隙咸，其中一類在微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌病人中顯著增加沐悦，可能與該類病人對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的良好響應(yīng)有關(guān)成洗。進(jìn)一步研究表明，具有未知功能的膜表面蛋白IGFLR1則可能是一種新的協(xié)同刺激因子藏否，或可作為潛在的藥物治療靶點(diǎn)瓶殃。
2018年張老師的另一項(xiàng)研究發(fā)表在Nature Medicine上，篇名為“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”副签。這項(xiàng)研究遥椿，作者對(duì)來(lái)自14例非小細(xì)胞癌初治患者外周血、癌組織及癌旁組織的12,346個(gè)的T細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序淆储」诔。刻畫了非小細(xì)胞肺癌的16個(gè)T細(xì)胞功能亞群、各亞群的組織分布特征及亞群間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系等免疫特征本砰。同時(shí)碴裙，基于T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及T細(xì)胞受體（TCR）序列，該研究鑒定出兩群跨組織分布的效應(yīng)T細(xì)胞灌具，且這兩群細(xì)胞具有潛在的遷移屬性青团，這一發(fā)現(xiàn)為新免疫療法的開(kāi)發(fā)提供了思路。
這項(xiàng)研究也給靶向抑制殺傷性免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）給免疫治療提供了一條重要思路咖楣。過(guò)去的研究通常將腫瘤內(nèi)部的Treg作為一個(gè)整體與癌旁和外周血中的Treg進(jìn)行比較督笆。而該研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TNFRSF9（又稱4－1BB）的表達(dá)可以從肺癌浸潤(rùn)Treg中區(qū)分出一群處于激活狀態(tài)的Treg诱贿，該群Treg中抑制功能相關(guān)基因的表達(dá)水平更高娃肿，暗示其為腫瘤中真正發(fā)揮抑制功能的Treg細(xì)胞。同時(shí)珠十，激活態(tài)Treg的比例與肺腺癌病人的預(yù)后相關(guān)料扰，可作為又一可靠的臨床標(biāo)志物。
2017年張老師在Cell上發(fā)表了一篇名為“Landscape of Infiltrating T Cells in Liver Cancer Revealed by Single-Cell Sequencing”的研究焙蹭，想必很多小伙伴最開(kāi)始都是因?yàn)檫@項(xiàng)研究認(rèn)識(shí)的張澤民老師晒杈，這項(xiàng)研究可謂是利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)研究腫瘤免疫微環(huán)境的典范了。
基于對(duì)單細(xì)胞TCR數(shù)據(jù)分析孔厉，研究人員發(fā)現(xiàn)肝癌內(nèi)存在大量腫瘤組織特異的克隆增生的T細(xì)胞拯钻，但是這些細(xì)胞大多處于耗竭狀態(tài)，從而揭示了腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視的原因撰豺。此外粪般，該研究還描繪了初始T細(xì)胞向耗竭狀態(tài)的發(fā)展軌跡，并在耗竭性CD8+T細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)了一類FOXP3+抑制性T細(xì)胞的存在污桦，提出了耗竭T細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成抑制性T細(xì)胞的潛在發(fā)展方向亩歹。這項(xiàng)工作是國(guó)際上首次大規(guī)模針對(duì)腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的單細(xì)胞組學(xué)研究，提供了極有價(jià)值的數(shù)據(jù)資源，為多角度理解肝癌相關(guān)的T細(xì)胞特征奠定了基礎(chǔ)小作。該項(xiàng)工作的數(shù)據(jù)積累亭姥、科學(xué)發(fā)現(xiàn)和理論推演有望促進(jìn)已有的免疫治療方案在肝癌中的臨床應(yīng)用，并有助于發(fā)現(xiàn)有效的針對(duì)肝癌治療免疫治療靶點(diǎn)躲惰，進(jìn)而加速創(chuàng)立新的肝癌免疫療法致份。同時(shí)变抽，該項(xiàng)工作也為腫瘤免疫的圖譜勾畫做出了范式础拨，為今后其他腫瘤開(kāi)展類似的研究及各類腫瘤免疫的發(fā)展提供基礎(chǔ)。
2017年以前的重大研究
張老師2017年前的研究不是很多绍载，主要是因?yàn)檫@是張老師真正意義上的過(guò)渡期诡宗，在這段時(shí)間，他主要是搭建國(guó)內(nèi)自己的實(shí)驗(yàn)室击儡。因?yàn)閺埨蠋熤霸诿绹?guó)的基因泰克/羅氏公司工作塔沃，在2014年才應(yīng)現(xiàn)任北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心主任謝曉亮之邀，加入北京大學(xué)擔(dān)任教授阳谍，所以張老師早期的科研成果主要都是算法開(kāi)發(fā)類的研究論文蛀柴。
首先要介紹的這一篇是在2014年發(fā)表在Nature biotechnology上的篇名為“A comprehensive transcriptional portrait of human cancer cell lines”的研究論文。
腫瘤來(lái)源的細(xì)胞系已成為研究腫瘤生物學(xué)的重要模型矫夯，對(duì)腫瘤細(xì)胞系的研究有助于我們對(duì)癌基因功能和治療反應(yīng)的理解鸽疾。雖然科研工作者已經(jīng)做出了大量的努力來(lái)定義癌癥細(xì)胞系面板的基因組組成，但轉(zhuǎn)錄組層面仍然有待進(jìn)一步研究训貌。這項(xiàng)研究描述了675個(gè)人類癌癥細(xì)胞株的RNA測(cè)序和單核苷酸多態(tài)性(SNP)陣列分析制肮。根據(jù)分析結(jié)果，這項(xiàng)研究提供了包括基因表達(dá)递沪、突變豺鼻、基因融合和非人類序列表達(dá)在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄組特征的綜合分析。在2200個(gè)被編目的基因融合中款慨，有1435個(gè)由以前在融合中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的基因組成儒飒，這為進(jìn)一步的研究提供了許多線索。此外檩奠，這項(xiàng)研究還以一種基于通路的方法結(jié)合多基因組和轉(zhuǎn)錄組特征桩了，以增強(qiáng)對(duì)靶向治療的反應(yīng)預(yù)測(cè)。我們的研究結(jié)果為使用癌細(xì)胞系的研究提供了寶貴的資源笆凌。
張老師最早期的一項(xiàng)重大研究是在2010年發(fā)表在Nature上的一篇名為“The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient”的文章圣猎，這項(xiàng)研究全面揭示了肺癌患者的基因突變特征。
肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因乞而，吸煙者的非小細(xì)胞肺癌是其中最主要的類型送悔。盡管以前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肺癌中重要的常見(jiàn)體細(xì)胞突變，但它們主要集中在有限的一組基因上，因此對(duì)突變譜提供了限制性的觀點(diǎn)欠啤。最近的癌癥測(cè)序工作使用了下一代測(cè)序技術(shù)荚藻，提供了白血病、乳腺癌和癌癥細(xì)胞株突變的全基因組視圖洁段。在這項(xiàng)研究中应狱，作者展示了原發(fā)性肺腫瘤(603覆蓋率)和相鄰正常組織(463覆蓋率)的完整序列。比較這兩個(gè)基因組祠丝，作者發(fā)現(xiàn)了各種各樣的體細(xì)胞變異疾呻，包括5萬(wàn)個(gè)高置信度單核苷酸變異。
作者在該腫瘤中驗(yàn)證了530個(gè)體細(xì)胞單核苷酸變異写半，包括一個(gè)在KRAS原癌基因和391個(gè)其他編碼區(qū)域岸蜗，以及43個(gè)大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異。這些構(gòu)成了一個(gè)大的新的體細(xì)胞突變集叠蝇，并產(chǎn)生了大約17.7個(gè)每兆酶全基因組的體細(xì)胞突變率璃岳。值得注意的是，與非表達(dá)基因相比悔捶，這項(xiàng)研究的工作者觀察到表達(dá)基因和所有蛋白編碼基因上游高達(dá)5千堿基的啟動(dòng)子區(qū)域?qū)ν蛔兊莫?dú)特選擇模式铃慷。此外，作者在激酶基因中觀察到更高的氨基酸改變突變率蜕该。這項(xiàng)研究對(duì)單個(gè)肺腫瘤的體細(xì)胞改變提出了一個(gè)全面的圖譜景觀圖譜犁柜，提供了關(guān)于肺癌突變選擇的第一個(gè)科研證據(jù)，并揭示了在腫瘤環(huán)境中存在明顯的選擇性壓力蛇损。
小結(jié)
好啦赁温，截止到目前，生信寶庫(kù)推出的“張澤民老師系列文章解讀”欄目就已經(jīng)告一段落了淤齐，在這個(gè)欄目中我們以倒敘時(shí)間的方式連續(xù)出了3篇推文股囊，較為全面的介紹了張澤民老師截止到目前所發(fā)表的重大研究。在后續(xù)推文中我們可能還會(huì)對(duì)張澤民老師發(fā)表的綜述進(jìn)行解讀更啄，此外還會(huì)選取其中一部分張老師開(kāi)發(fā)的生信算法進(jìn)行實(shí)操稚疹，敬請(qǐng)期待！
張老師不僅科研成果突出祭务，品德也十分高尚内狗。“假如你的親戚查出了癌癥义锥，你會(huì)怎么幫他柳沙？”每年北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究生入學(xué)，張澤民老師都會(huì)問(wèn)學(xué)生這個(gè)問(wèn)題拌倍。他放棄了美國(guó)優(yōu)渥的科研環(huán)境赂鲤，毅然決然的踏入了回國(guó)的征途噪径，就是想奉獻(xiàn)畢生所學(xué)到祖國(guó)的醫(yī)學(xué)事業(yè)，且能照顧好自己的親人数初。正所謂一個(gè)偉大科學(xué)家的成功絕對(duì)是全面的突出所造就找爱，張老師應(yīng)當(dāng)成為我們醫(yī)學(xué)科研工作者的學(xué)習(xí)模范。
高山仰止泡孩，景行行止车摄。雖不能至，然心向往之仑鸥。Immugent在未來(lái)的科學(xué)事業(yè)中會(huì)以張澤民老師為終身學(xué)習(xí)之楷模吮播，雖難以望其項(xiàng)背，但仍會(huì)砥礪德行锈候，勤于探索薄料！
