這個屬于該專題的終章。

1.這個我之前文獻閱讀的文章里有煤辨，大家可以看看裳涛。Ferroptosis是細胞死亡的一種形式，它是由脂質(zhì)活性氧（ROS）的災(zāi)難性積累引起的众辨。 致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加了許多腫瘤類型中脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生端三，并被源自氨基酸半胱氨酸的代謝物所抵消。 在這項工作中鹃彻，我們表明通過系統(tǒng)xC-導(dǎo)入氧化的半胱氨酸（胱氨酸）是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的關(guān)鍵依賴性郊闯，胰腺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因。 PDAC細胞使用半胱氨酸合成谷胱甘肽和輔酶A蛛株，它們一起下調(diào)了鐵死亡团赁。 在研究基因工程小鼠時，我們發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)xC-亞基Slc7a11的缺失誘導(dǎo)了腫瘤選擇性鐵死亡并抑制了PDAC的生長谨履。 這是通過施用cyst（e）inase（一種消耗半胱氨酸和胱氨酸的藥物）復(fù)制的然痊，證明了可翻譯的方法可誘導(dǎo)PDAC中的鐵死亡。

2.由于組蛋白脫乙跆敕基酶抑制劑（HDACIs）對實體瘤的療效有限（因為組蛋白乙蹙缃化會促進靶基因表達，這里猜測是SLC7A11）矗钟，因此我們研究了氧化應(yīng)激是否以及如何參與對HDACIs的敏感性唆香，以開發(fā)出HDACIs治療的新治療選擇。 我們首先測試了谷氨酰胺剝奪對抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的還原是否會影響對市售HDACI伏立諾他和活性氧（ROS）積累的敏感性吨艇。 接下來躬它，我們使用xCT的siRNA和生物信息學(xué)分析研究了谷氨酸-胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白xCT與伏立諾他功效之間的關(guān)系。 最后东涡，我們驗證了伏立諾他和xCT抑制劑salazosulfapyridine（SASP）對ROS積累冯吓，細胞死亡誘導(dǎo)和集落形成的聯(lián)合作用。 谷氨酰胺剝奪增加了伏立諾他介導(dǎo)的細胞死亡與ROS積累疮跑。 xCT的遺傳消除改善了伏立諾他的功效组贺，這與公開數(shù)據(jù)分析的結(jié)果一致，這表明xCT表達與許多類型的癌細胞系對HDACI的不敏感性呈正相關(guān)祖娘。 伏立諾他與SASP聯(lián)合使用時會引起ROS積累失尖，可能導(dǎo)致協(xié)同增生。 我們的研究為涉及xCT的HDACI敏感性的潛在機制提供了新穎的機械學(xué)見解，這表明xCT是HDACI的有前途的預(yù)測標(biāo)志掀潮，并合理地將HDACI與xCT抑制劑聯(lián)合治療以誘導(dǎo)鐵死亡菇夸。本文介紹了一個誘導(dǎo)鐵死亡的藥物。

3.放射療法（RT）通常用于癌癥治療仪吧，但是擴大其臨床適應(yīng)癥仍然具有挑戰(zhàn)性庄新。 輻射誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)（RIBE）的潛在機制尚不清楚，也未進行治療性利用薯鼠。 我們建議择诈，RIBE主要是由輻射的腫瘤細胞釋放微粒（RT-MPs）介導(dǎo)的，該微粒誘導(dǎo)廣泛的抗腫瘤作用并主要通過鐵死亡引起免疫原性死亡人断。 使用惡性胸腔積液（MPE）的小鼠模型吭从，我們證明RT-MPs將微環(huán)境M2腫瘤相關(guān)巨噬細胞（M2-TAMs）極化為M1-TAMs，并調(diào)節(jié)TAM和腫瘤細胞之間的抗腫瘤相互作用恶迈。 在RT-MPs內(nèi)化后涩金，TAMs顯示出增加的程序性細胞死亡配體1（PD-L1）表達，增強了后續(xù)聯(lián)合抗PD-1治療的作用暇仲，從而賦予了MPE和順鉑耐藥MPE小鼠模型消融作用步做。本文介紹了放射也可以導(dǎo)致鐵死亡，看了這么多給我感覺鐵死亡只是一個結(jié)果奈附，而有很多因可以誘導(dǎo)全度，這也從側(cè)面反映出鐵死亡其實是一個保守的生物學(xué)過程。

4.Ferroptosis是一種鐵依賴性非凋亡性細胞死亡斥滤，曾在神經(jīng)退行性疾病中被提及将鸵，但其在帕金森氏病中的作用仍不清楚。 在這里佑颇，我們使用檸檬酸鐵銨（FAC）處理多巴胺能細胞顶掉，以模擬帕金森氏病（PD）進展過程中的鐵死亡挑胸。 我們發(fā)現(xiàn)痒筒，FAC濃度誘導(dǎo)的鐵死亡多巴胺能細胞的細胞死亡類型是不同的。鐵死亡首先在相對低濃度的FAC治療組中發(fā)生茬贵，然后隨著鐵劑量的增加而出現(xiàn)凋亡簿透。 此外，鐵的抑制劑可以挽救鐵過載引起的鐵死亡和凋亡解藻，但是凋亡的抑制劑并不能阻止鐵死亡的發(fā)生肛宋。 我們驗證了在α-SynA53T純合PD小鼠模型中女坑，鐵死亡發(fā)生在細胞凋亡之前执俩。 潛在的機制可能與p53信號通路有關(guān)，但與MAPK信號通路無關(guān)戳粒。?

5.這項研究報告了用于光聲（PA）成像引導(dǎo)的光熱鐵療法的鐵螯合半導(dǎo)體多聚納米顆粒（SPFeN）的開發(fā)路狮。 雜化聚合物納米劑包含鐵死亡作用引發(fā)劑（Fe3）和用作光熱納米換能器和鐵離子螯合劑的兩親性半導(dǎo)體多聚體（SPC）虫啥。 SPFeN憑借聚乙二醇（PEG）的嫁接及其小尺寸，在全身給藥后會在活體小鼠的腫瘤中蓄積奄妨，可以通過PA成像進行監(jiān)測涂籽。 在酸性腫瘤微環(huán)境中，SPFeN產(chǎn)生羥基自由基砸抛，導(dǎo)致鐵死亡评雌。 同時，在近紅外激光照射下直焙，它產(chǎn)生局部熱量景东，不僅加速了芬頓反應(yīng)，而且還進行了光熱療法奔誓。 與先前的研究相比斤吐，SPFeN的這種組合的光熱鐵治療作用可將鐵的劑量降至最低，并有效抑制活體小鼠的腫瘤生長厨喂，而對照組則無法做到和措。

6.急性肺損傷（ALI）是一種威脅生命的疾病，發(fā)病率和死亡率很高蜕煌。 活性氧和上皮細胞凋亡與急性肺損傷的發(fā)病機制有關(guān)派阱。 Ferroptosis是一種鐵依賴的非凋亡形式的細胞死亡形式，部分通過促進活性氧的積累來介導(dǎo)其作用斜纪。 在缺血/再灌注誘導(dǎo)的腎功能衰竭和心臟損傷的實驗?zāi)Ｐ椭衅赌福种畦F死亡可減輕臨床癥狀。 這項研究調(diào)查了凋亡刺激蛋白p53（iASPP）和Nrf2抑制劑在鐵死亡中的作用及其在腸缺血/再灌注引起的急性肺損傷中的潛在治療作用盒刚。 小鼠用erastin腺劣，然后用liproxstatin-1治療在野生型和Nrf2-/-小鼠中誘導(dǎo)了腸缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI。 通過western印跡伪冰，實時PCR和免疫熒光測定了缺血/再灌注誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠或缺氧/再生（HR）誘導(dǎo)的ALI小鼠肺上皮2細胞中與鐵死亡相關(guān)的因子誓酒。 Ferroptosis在體內(nèi)促進了腸缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI。 iASPP抑制了鐵死亡并減輕了腸缺血/再灌注引起的急性肺損傷贮聂，而iASPP介導(dǎo)的針對缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI的保護依賴于Nrf2信號傳導(dǎo)靠柑。 HR誘導(dǎo)的急性肺損傷在小鼠肺上皮2細胞中體外增強了鐵死亡，并且在Nrf2-/-小鼠腸道缺血/再灌注增強后調(diào)節(jié)了鐵死亡吓懈。 iASPP通過Nrf2 / HIF-1 / TF信號通路介導(dǎo)了其對急性肺損傷的保護作用歼冰。 Ferroptosis有助于腸缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI，iASPP治療部分通過Nrf2抑制Ferroptosis耻警。

7.靶向表皮生長因子受體（EGFR）的抗體西妥昔單抗在晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者中的長期療效受到耐藥性（persister）細胞的出現(xiàn)的限制隔嫡。 在其他癌癥類型中的最新研究表明甸怕，在接受靶向藥物初始治療后仍然存活的細胞通常易受細胞代謝變化（包括氧化應(yīng)激）的影響。 維生素C（VitC）是一種抗氧化劑腮恩，可以在藥理劑量下自相矛盾地觸發(fā)氧化應(yīng)激梢杭。 在這里，我們測試了VitC與西妥昔單抗聯(lián)合可以抑制CRC RAS / BRAF野生型模型對EGFR阻斷的繼發(fā)性耐藥性出現(xiàn)的假設(shè)秸滴。 我們發(fā)現(xiàn)在西妥昔單抗中添加VitC會損害藥物持久劑的出現(xiàn)武契，限制CRC類器官的生長，并顯著延遲CRC患者衍生的異種移植物中獲得性耐藥荡含。 從機理上講咒唆，蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝通量分析表明，西妥昔單抗通過阻止葡萄糖的攝取和糖酵解來鈍化碳水化合物的代謝释液，而不是促進緩慢但逐步的ROS產(chǎn)生全释。 同時，VitC破壞了鐵的體內(nèi)平衡误债，并進一步提高了ROS水平浸船，最終導(dǎo)致鐵死亡。 VitC和西妥昔單抗的組合可編排由ATP耗竭和氧化應(yīng)激觸發(fā)的合成致死性代謝細胞死亡程序找前，從而有效地限制了獲得性抗EGFR抗體的出現(xiàn)糟袁。?

8.?由于腎上腺皮質(zhì)中的相關(guān)氧化過程，我們的研究調(diào)查了鐵死亡的作用躺盛，并發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和長鏈脂肪酸CoA連接酶4（ACSL4）的腎上腺皮質(zhì)表達高）基因项戴，是促成鐵死亡的關(guān)鍵因素。 通過將MALDI質(zhì)譜成像應(yīng)用于正常和贅生性腎上腺皮質(zhì)組織槽惫，我們檢測到花生四烯酸和腎上腺酸的高含量周叮，這兩種長鏈多不飽和脂肪酸在鐵死亡的治療過程中會發(fā)生過氧化作用。 在三個可用的腎上腺皮質(zhì)細胞模型（H295R界斜，CU-ACC1和CU-ACC-2）中仿耽，對RSL3抑制GPX4的敏感性很高，記錄的EC50值為5.7×10-8各薇、8.1×10-7和2.1×10-分別為8 M项贺，而所有非類固醇生成細胞的敏感性均顯著降低。 RSL3完全阻斷GPX4的活性會導(dǎo)致鐵死亡峭判，在腎上腺皮質(zhì)細胞中可通過酮康唑抑制類固醇生成而完全逆轉(zhuǎn)开缎，而不是通過使用甲吡酮阻斷皮質(zhì)醇合成的最終步驟來完全逆轉(zhuǎn)。 盡管Ato細胞強烈誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化林螃，但Mitotane是批準(zhǔn)用于ACC的唯一藥物奕删，并未引起鐵死亡。

9.胰腺癌往往對目前的治療有很高的抵抗力疗认，并且仍然是生物醫(yī)學(xué)的巨大挑戰(zhàn)之一完残，其五年生存率非常低伏钠。 在這里，我們報道了扎西他濱谨设，一種用于人類免疫缺陷病毒感染的抗病毒藥物熟掂，可以通過誘導(dǎo)鐵死亡（一種依賴鐵的形式調(diào)節(jié)細胞死亡的形式）來抑制原發(fā)性和永生化的人胰腺癌細胞的生長。 從機制上講铝宵，這種作用依賴于扎西他濱誘導(dǎo)的線粒體DNA應(yīng)激打掘，該應(yīng)激激活了STING1 / TMEM173介導(dǎo)的DNA感應(yīng)途徑华畏，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致大自噬/自噬依賴性的鐵死亡鹏秋，但不是I型干擾素應(yīng)答。 因此亡笑，自噬依賴的受精作用途徑的遺傳和藥理失活減弱了扎西他濱在細胞培養(yǎng)和動物模型中的抗癌作用侣夷。 在一起，這些發(fā)現(xiàn)不僅為胰腺癌治療提供了一種新方法仑乌，而且還增加了我們對自噬與DNA損傷反應(yīng)在塑造細胞死亡中相互作用的理解百拓。本文關(guān)聯(lián)了線粒體自噬和鐵死亡。

10.Ferroptosis是非凋亡調(diào)節(jié)細胞死亡的新發(fā)現(xiàn)形式晰甚，其特征是鐵依賴性和脂質(zhì)過氧化作用衙传。 由于癌細胞中對鐵的依賴性增強，因此誘導(dǎo)鐵死亡正成為一種有前途的治療策略厕九。 然而蓖捶，鐵死亡的確切的潛在分子機制和調(diào)控過程仍是未知之?dāng)?shù)。 在本研究中扁远，我們證明蛋白Frataxin（FXN）是通過調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)和線粒體功能而成為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑俊鱼。 FXN表達的抑制特別抑制增殖，破壞線粒體形態(tài)畅买，阻礙Fe-S簇組裝和激活鐵饑餓壓力并闲。 此外，FXN表達的抑制通過加速自由鐵蓄積谷羞，脂質(zhì)過氧化作用顯著增強了蛋白激酶誘導(dǎo)的細胞死亡帝火，并導(dǎo)致戲劇性的線粒體形態(tài)損傷，包括片段化增強和ista消失湃缎。 此外犀填，這種類型的細胞死亡被確認為鐵死亡，因為它可以通過肥大性抑制劑Fer-1或GSH藥理恢復(fù)雁歌，但不能通過凋亡宏浩，壞死抑制劑來恢復(fù)。 反之亦然靠瞎，F(xiàn)XN的強制表達阻止鐵饑餓反應(yīng)和蛋白激酶引起的鐵死亡比庄。 更重要的是求妹，藥理或基因阻斷鐵饑餓的信號可以在體內(nèi)完全恢復(fù)FXN敲低細胞和異種移植物中對鐵銹病的抗性。?

11.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡類型佳窑，由受鐵依賴性的氧化多不飽和脂肪酸含磷脂積聚驅(qū)動制恍。 沒有可靠的方法來選擇性地對組織切片中的肥大細胞進行染色，以表征動物模型或患者樣品中鐵死亡的程度神凑。 我們通過用經(jīng)過鐵氧體誘導(dǎo)劑哌嗪雌激素處理的淋巴瘤細胞的膜對小鼠進行免疫接種净神，并篩選出約4,750的產(chǎn)生的單克隆抗體來選擇性檢測經(jīng)歷鐵氧體轉(zhuǎn)化的細胞，從而解決了這一差距溉委。 我們發(fā)現(xiàn)一種抗體鹃唯，3F3鐵蛋白膜抗體（3F3-FMA），可以有效地用作選擇性鐵死亡染色試劑瓣喊。 3F3-FMA的抗原被鑒定為人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1蛋白（TfR1）坡慌。 我們用幾種其他抗TfR1抗體驗證了這一發(fā)現(xiàn)，并將它們與其他潛在的鐵銹病檢測試劑進行了比較藻三。 我們發(fā)現(xiàn)抗-TfR1和抗丙二醛加合物抗體可有效地在多種細胞培養(yǎng)和組織環(huán)境中染色鐵死亡腫瘤細胞洪橘。本文介紹了一種鐵死亡標(biāo)記蛋白。

12.通過癌細胞中mRNA前體的交替剪接產(chǎn)生的特定蛋白質(zhì)同工型的表達棵帽，可以延長細胞的存活時間熄求。 替代剪接如何調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展以及對癌癥靶向治療的抵抗力仍然知之甚少。 在這里逗概，我們顯示了RNF113A弟晚，其功能喪失導(dǎo)致X連鎖的毛硫菌營養(yǎng)不良，在肺癌中過表達仗谆，并能防止順鉑依賴性細胞死亡指巡。 RNF113A是一種RNA結(jié)合蛋白，可調(diào)節(jié)參與細胞存活的多種候選物的剪接隶垮。 RNF113A缺乏會通過多種機制引發(fā)DNA損傷引發(fā)細胞死亡藻雪，包括通過存活蛋白MCL-1的失穩(wěn)引起的細胞凋亡，由于SAT1表達增強而引起的鐵死亡以及由于Noxa1表達改變而引起的ROS產(chǎn)生增加狸吞。 RNF113A缺乏會通過MCL-1的失穩(wěn)來避免對順鉑和BCL-2抑制劑的耐藥性勉耀，因此將剪接體抑制劑定義為治療由于MCL-1穩(wěn)定而表現(xiàn)出對特定藥物產(chǎn)生耐藥性的治療方法

13.光動力療法（PDT）結(jié)合氧合策略被廣泛用于癌癥治療中。 然而蹋偏，由于腫瘤組織產(chǎn)生的復(fù)雜性便斥，異質(zhì)性和不可逆的缺氧環(huán)境，提高氧氣的PDT未能達到理想的效果威始。 隨著Fe依賴性肥大病的出現(xiàn)枢纠，氧還具有活性氧（ROS）的細胞毒性，這種化學(xué)動力學(xué)的癌癥治療方法已引起廣泛關(guān)注黎棠。 在這項研究中晋渺，將血紅蛋白（Hb）與光敏劑二氫卟酚e6（Ce6）連接镰绎，以構(gòu)建載有索拉非尼（SRF，促肥大性啟動子）的2合1納米平臺（SRF @ Hb-Ce6）木西，并結(jié)合氧氣增強的PDT和強效鐵死亡畴栖。 受益于能夠結(jié)合氧的Fe的固有存在，血紅蛋白可同時為氧依賴性PDT提供氧和為Fe依賴性鐵死亡提供Fe八千。 此外吗讶，將兩親性MMP2響應(yīng)肽整合到納米平臺的骨架中，以確保藥物釋放特異性恋捆，從而提高安全性照皆。 相關(guān)測量結(jié)果表明，SRF @ Hb-Ce6增強了PDT和鐵死亡鸠信。 更重要的是纵寝，PDT通過募集免疫細胞分泌IFN-γ來增強肥大癥，這在我們的發(fā)現(xiàn)中可以使腫瘤對肥大癥敏感星立。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。

14.Ferroptosis是由鐵依賴性脂質(zhì)反應(yīng)性氧的積累介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細胞死亡的一種新特征葬凳，在癌癥治療中具有巨大潛力绰垂。 但是，鐵死亡的分子機制仍然很難捉摸火焰。 在這項研究中劲装，我們定義了DJ-1在鐵死亡中的整合作用。 在體外和體內(nèi)昌简，DJ-1的抑制均有效地增強了腫瘤細胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性占业。 代謝分析和代謝物拯救分析表明，DJ-1耗竭通過破壞S-腺苷高半胱氨酸水解酶四聚體的形成并削弱其活性而抑制了轉(zhuǎn)硫途徑纯赎。 因此谦疾，當(dāng)同型半胱氨酸生成減少時，會引起更多的鐵死亡犬金，這可能是阻止胱氨酸吸收后谷胱甘肽生物合成的唯一來源念恍。本文發(fā)現(xiàn)了一種鐵死亡的促進蛋白并闡明了其作用。

15.NASH是發(fā)展最快的肝臟疾病之一晚顷，可導(dǎo)致嚴重的脂肪變性峰伙，炎癥并最終導(dǎo)致肝損傷。 然而该默，NASH的病理生理機制仍不清楚瞳氓，目前尚無針對該疾病的藥物治療。 Ferroptosis是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的細胞凋亡的一種非凋亡形式栓袖。 由于NASH進展伴隨著大量脂質(zhì)積累匣摘，產(chǎn)生了脂毒性物質(zhì)锅锨，因此我們研究了鐵死亡NASH進展中的作用。RNA-seq分析表明恋沃，花生四烯酸代謝增加可促進以MCD飲食喂養(yǎng)的小鼠肝臟中的鐵死亡必搞，其進一步通過脂質(zhì)ROS積累，線粒體形態(tài)變化和細胞死亡增加來證明囊咏。 在MCD喂養(yǎng)的小鼠的肝臟和血清中檢測到鐵蓄積恕洲。 與鐵死亡相關(guān)的脂質(zhì)過氧化物的清除減少了體內(nèi)和體外的脂質(zhì)積累。 重要的是梅割，鐵死亡抑制劑可減輕MCD飲食引起的炎癥霜第，纖維化和肝損傷。 最后户辞，脂質(zhì)ROS通過促進脂質(zhì)液滴的形成來促進肝臟脂肪變性泌类。本文將鐵死亡與飲食誘導(dǎo)的NASH結(jié)合。

16.Ferroptosis是一種新發(fā)現(xiàn)的非凋亡性細胞死亡途徑底燎，由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物（LPO）的積累引起刃榨。 近來，已廣泛開發(fā)了新興的鐵基納米材料以誘導(dǎo)Fenton反應(yīng)依賴性鐵死亡用于癌癥治療双仍。 然而枢希，過少的H 2 O 2和有限的腫瘤酸度不能滿足芬頓反應(yīng)的最佳條件，這極大地限制了鐵死亡治療的療效朱沃。 在本文中苞轿，我們報道了一種新型谷胱甘肽（GSH）和鐵氧化還原對，隨后觸發(fā)了LPO生成器（LPOgener）逗物，該生成器可以直接提供不依賴Fenton反應(yīng)的鐵死亡下游執(zhí)行者進行癌癥治療搬卒。 通過利用GSH介導(dǎo)的Fe3還原和完善的鐵氧化還原對介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用，LPOgener由完整的檸檬酸鐵銨（FAC）和不飽和脂質(zhì)富集的磷脂酰膽堿構(gòu)建翎卓，并形成為載有FAC的脂質(zhì)體契邀。 LPOgener中包裹的Fe3在高GSH水平下可以有效地還原為腫瘤細胞中的Fe2。 隨后莲祸，形成的鐵氧化還原對可能引發(fā)不依賴Fenton反應(yīng)的肥大癥的過度脂質(zhì)過氧化作用蹂安。 優(yōu)異的抗癌治療效果，幾乎沒有全身毒性锐帜，這表明LPOgener是一種有效的促發(fā)鐵死亡誘導(dǎo)劑田盈，可用于癌癥治療。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究缴阎。

17.肺泡橫紋肌肉瘤（aRMS）是一種高度惡性的兒童惡性腫瘤允瞧，其特征在于特定的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也稱為融合陽性RMS（FP-RMS）述暂。 以前痹升，我們已經(jīng)確定了fenretinide（視黃酸對羥基苯胺）會影響PAX3-FOXO1表達水平以及FP-RMS細胞活力。 在這里畦韭，我們更詳細地描述了芬維A胺的作用方式疼蛾。 首先，我們證明了芬維A胺誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧（ROS）取決于線粒體呼吸鏈的復(fù)合物II艺配，因為ROS清除以及鐵的復(fù)合完全消除了細胞死亡察郁。 其次，我們將細胞與一系列特定細胞死亡途徑的藥理抑制劑共同處理转唉，包括z-vad（凋亡）皮钠，necrostatin-1（壞死性病）赠法，3-甲基腺嘌呤（3-MA）（自噬）和ferrostatin-1（芬太尼）麦轰。 令人驚訝的是，這些抑制劑均不能防止細胞死亡砖织。 凋亡和壞死性途徑（BAK款侵，BAX和RIPK1）中關(guān)鍵參與者的遺傳耗竭也證實了藥理學(xué)數(shù)據(jù)。 然而镶苞，有趣的是喳坠，用芬維A胺處理的細胞的電子顯微鏡檢查顯示細胞質(zhì)液泡的過度積累，這與自噬體不同茂蚓。 進一步的流式細胞術(shù)和熒光顯微鏡實驗表明巨胞飲過多刺激，導(dǎo)致早期和晚期內(nèi)體的積累剃幌。 出人意料的是聋涨，藥理學(xué)抑制作用以及大的發(fā)電機GTP酶的基因消耗完全消除了芬維A胺誘導(dǎo)的囊泡形成和隨后的細胞死亡，這提示了一種新形式的依賴于發(fā)電機的程序性細胞死亡负乡。 本文介紹了一種促進細胞鐵死亡的藥物牍白。

18.鐵死亡是一種新的非凋亡性細胞死亡的方式，這種方式是由鐵依賴的有毒脂質(zhì)過氧化物（脂質(zhì)-ROS）的積累引起的抖棘。 癌癥相關(guān)的成纖維細胞（CAF）通過分泌各種生物活性物質(zhì)（包括外泌體）來支持腫瘤的進展和耐藥性茂腥。 然而，CAF在調(diào)節(jié)脂類代謝以及癌細胞的肥大性中的作用仍未被探索切省，并且仍然是謎最岗。在這里，我們提供了臨床證據(jù)朝捆，表明花生四烯酸脂氧合酶15（ALOX15）與胃癌中脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生密切相關(guān)般渡，并且外泌體miR-522可作為ALOX15的潛在抑制劑。 通過使用原代基質(zhì)細胞和癌細胞，我們證明了exosome-miR-522主要來源于腫瘤微環(huán)境中的CAF驯用。 此外脸秽，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)核糖核蛋白A1（hnRNPA1）介導(dǎo)miR-522包裝到外泌體中，泛素特異性蛋白酶7（USP7）通過去泛素化穩(wěn)定了hnRNPA1蝴乔。 重要的是记餐，順鉑和紫杉醇通過激活USP7 / hnRNPA1軸來促進CAF分泌miR-522，從而導(dǎo)致ALOX15抑制并減少脂質(zhì)-ROS在癌細胞中的蓄積薇正，并最終導(dǎo)致化學(xué)敏感性降低片酝。mol cancer的文章思路就是新奇。

19.對乙酰氨基酚（APAP）過量是藥物引起的急性肝衰竭的常見原因铝穷。 盡管肝細胞死亡被認為是APAP誘導(dǎo)的肝毒性的關(guān)鍵事件钠怯，但其潛在機制仍不清楚。 Ferroptosis是一種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡類型曙聂，由細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的喪失引起晦炊。 由于谷胱甘肽（GSH）耗竭觸發(fā)了APAP誘導(dǎo)的肝毒性，因此我們研究了肥大癥在APAP誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠模型中的作用宁脊。 受鐵線蟲病特異性抑制劑鐵基他汀1（ferrostatin-1）明顯阻止了APAP誘導(dǎo)的肝毒性（以ALT断国，AST和組織病理學(xué)評分進行評估），脂質(zhì)過氧化（4-HNE和MDA）以及鐵線蟲制造者PTGS2 mRNA的上調(diào)Fer-1）榆苞。 Fer-1治療還完全預(yù)防了大劑量APAP引起的死亡率稳衬。 同樣，鐵螯合劑去鐵胺可防止APAP誘導(dǎo)的肝毒性和脂質(zhì)過氧化坐漏。 使用質(zhì)譜法薄疚，我們發(fā)現(xiàn)源自AP的n-6脂肪酸（主要是花生四烯酸）衍生的脂質(zhì)過氧化物被APAP升高，而自氧化是APAP衍生的脂質(zhì)氧化的主要機理赊琳。 踅重玻基輔酶A合成酶長鏈家族成員4或α-生育酚補充的遺傳抑制也可防止APAP誘導(dǎo)的肝毒性。 我們發(fā)現(xiàn)躏筏，肥大癥是APAP誘導(dǎo)的肝細胞死亡的原因板丽。本文說明了脂質(zhì)過氧化物來源。

20.Ferroptosis廣泛參與包括腎臟趁尼，肝臟和大腦在內(nèi)的各種組織的退行性疾病埃碱，并且在多種原發(fā)性和治療耐藥性癌癥中具有針對性。鐵死亡的標(biāo)志性和限速步驟是在細胞膜中積累氫過氧化物磷脂酥泞。 然而砚殿，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化的酶的特征仍然很差。 使用全基因組婶博，CRISPR-Cas9介導(dǎo)的抑制物篩選瓮具，我們確定細胞色素P450氧化還原酶（POR）是鐵素體肥大細胞死亡所必需的荧飞，而癌細胞在表現(xiàn)出對鐵死亡的固有和誘發(fā)敏感性。 通過癌細胞中POR的遺傳耗竭名党，我們揭示了POR有助于跨廣泛的譜系和細胞狀態(tài)叹阔，并響應(yīng)于不同的肥大癥誘導(dǎo)機制而促進鐵死亡。 使用系統(tǒng)的脂質(zhì)組分析传睹，我們進一步將POR的活性映射到肥大癥中脂質(zhì)過氧化步驟耳幢。

21.MDM2和MDMX是腫瘤抑制因子p53的負調(diào)節(jié)劑，它們可以作為異源復(fù)合物單獨起作用欧啤，以抑制p53的功能睛藻。 MDM2在獨立于p53的細胞，組織和動物中也具有促癌作用邢隧。 關(guān)于MDMX或MDM2-MDMX復(fù)合體的獨立于p53的作用的信息很少店印。 我們發(fā)現(xiàn)MDM2和MDMX促進有或沒有p53的細胞中的鐵死亡。 使用小分子倒慧，RNA干擾試劑和MDMX的突變形式按摘，我們發(fā)現(xiàn)MDM2和MDMX可能部分作為復(fù)合物起作用，通常會促進促鐵死亡纫谅。 我們觀察到MDM2和MDMX會改變細胞的脂質(zhì)分布炫贤，從而促進鐵死亡。 抑制MDM2或MDMX會導(dǎo)致FSP1蛋白水平升高付秕，從而導(dǎo)致輔酶Q10（一種內(nèi)源性親脂性抗氧化劑）水平升高兰珍。 這表明，MDM2和MDMX通常會阻止細胞針對脂質(zhì)過氧化進行適當(dāng)?shù)姆烙猓瑥亩龠M鐵死亡掠河。 此外，我們發(fā)現(xiàn)PPARα活性對于MDM2和MDMX促進鐵死亡至關(guān)重要猛计，這表明MDM2-MDMX復(fù)合物通過改變PPARα活性來調(diào)節(jié)脂質(zhì)口柳。 這些發(fā)現(xiàn)揭示了細胞對MDM2和MDMX反應(yīng)的復(fù)雜性，并表明MDM2-MDMX抑制作用可能對預(yù)防涉及鐵死亡的退行性疾病有用。 此外，他們認為MDM2 / MDMX擴增可能預(yù)測某些癌癥對促肥大病誘導(dǎo)劑的敏感性惠猿。

22.Ferroptotic死亡是失去對三個過程的控制權(quán)的懲罰偿警，這三個過程是鐵代謝，脂質(zhì)過氧化和硫醇調(diào)節(jié)苛秕，這在專業(yè)吞噬細胞發(fā)揮其功能并存活的促炎環(huán)境中很常見肌访。 我們假設(shè)15-脂氧合酶（15-LOX）的氧化還原重編程在促鐵素體信號15-氫過氧-二十碳四烯基-磷脂酰乙醇胺（15-HpETE-PE）的產(chǎn)生過程中調(diào)節(jié)鐵死亡耐受性。 在這里艇劫，我們發(fā)現(xiàn)吼驶，活化的M1（而非活化的M2）巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）/ NO?-富集調(diào)節(jié)了對鐵死亡的敏感性。 iNOS的遺傳或藥理消耗/失活賦予M1細胞敏感性，而NO?供體則賦予M2細胞抗鐵死亡的能力蟹演。 在體內(nèi)风钻，與M2吞噬細胞相比，M1吞噬細胞對藥理引起的鐵死亡具有更高的抵抗力酒请。 在腦外傷或腫瘤微環(huán)境的促炎條件下骡技，在iNOS缺陷型細胞中，這種抗性減弱羞反。 NO?供體對二十碳四烯醪茧基（ETE）-PE中間體和氧化截短物種進行的硝化作用和/或iNOS抑制劑對NO?產(chǎn)生的抑制作用代表了在促炎條件下調(diào)節(jié)鐵死亡的新型氧化還原機制。本文介紹了鐵死亡與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系昼窗。

23.癌癥干細胞（CSC）構(gòu)成實體腫瘤中的細胞亞群是趴，負責(zé)抵抗常規(guī)化學(xué)療法，轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)澄惊。 天然產(chǎn)物沙利霉素可通過與溶酶體鐵直接相互作用唆途，利用CSC中鐵穩(wěn)態(tài)的上調(diào)來選擇性地靶向該細胞生態(tài)位。 在這里缤削，已發(fā)現(xiàn)二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1（DMT1）的抑制劑通過阻斷溶酶體鐵易位而選擇性靶向CSC窘哈。 這導(dǎo)致溶酶體鐵的積累，活性氧的產(chǎn)生以及具有鐵死亡特征的細胞死亡亭敢。 DMT1抑制劑選擇性地靶向原發(fā)癌細胞和循環(huán)腫瘤細胞中的CSC滚婉，證明了該策略的生理相關(guān)性。本文介紹了一種鐵死亡促進劑在腫瘤干細胞治療中的作用帅刀。

24.能量應(yīng)激會耗盡ATP并誘導(dǎo)細胞死亡让腹。 在這里，我們確定了能量應(yīng)激對鐵死亡的意外抑制作用扣溺， 我們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)或模擬能量應(yīng)激的治療可以抑制鐵死亡和脂質(zhì)過氧化骇窍。 失活的AMP激活蛋白激酶（AMPK），一種細胞能量狀態(tài)的傳感器锥余，在很大程度上消除了能量應(yīng)激對體外受精和與受精相關(guān)的腎臟缺血再灌注損傷的保護作用腹纳。 具有較高的基礎(chǔ)AMPK激活的癌細胞對鐵死亡具有抵抗力，而AMPK失活會使這些細胞對鐵死亡敏感驱犹。 功能和脂質(zhì)組學(xué)分析進一步將AMPK的鐵死亡調(diào)節(jié)與AMPK介導(dǎo)的乙酰輔酶A羧化酶磷酸化和多不飽和脂肪酸生物合成聯(lián)系起來嘲恍。?

25.近年來，鐵死亡已成為一種鐵依賴性形式的非凋亡性細胞死亡雄驹，這也是一種受調(diào)節(jié)的壞死過程佃牛，并且是對腫瘤抑制的一種反應(yīng)。 但是医舆，還不知道ferroptosis是否與潰瘍性結(jié)腸炎（UC）有關(guān)俘侠。 這項研究的目的是調(diào)查鐵死亡是否與UC有關(guān)象缀，尤其是腸上皮細胞（IEC）的死亡，并分析核因子κBp65亞基（NF-κBp65）對鐵死亡的影響爷速。 在來自人類UC的腸粘膜樣品中評估了與鐵死亡相關(guān)蛋白的基因表達央星。 硫酸葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)UC的實驗?zāi)Ｐ汀?評估了IECs的鐵死亡，使用IEC特異的NF-κBp65缺失小鼠（p65IEC-KO）分析了NF-κBp65對鐵死亡的影響遍希，并在體內(nèi)外研究了鐵死亡信號傳導(dǎo)途徑等曼。 結(jié)果表明，UC患者和結(jié)腸炎小鼠的IEC中均明顯誘發(fā)了鐵死亡凿蒜，而鐵死亡是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激信號介導(dǎo)的禁谦。 IECNF-κBp65的特異性缺失明顯上調(diào)了鐵死亡并加劇了結(jié)腸炎，結(jié)果表明废封，磷酸化的NF-κBp65通過直接結(jié)合真核生物起始因子2α顯著抑制了ER應(yīng)力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)州泊。 這些數(shù)據(jù)表明，鐵死亡通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的IEC細胞死亡而促成UC漂洋，而NF-κBp65磷酸化抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性介導(dǎo)的IEC鐵死亡以減輕UC遥皂。

26.鐵基納米材料作為主要的促鐵死亡作用的誘導(dǎo)平臺更具前景，因為鐵本身是芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS的關(guān)鍵成分刽漂。 然而演训，為了使用SPIO NPs誘導(dǎo)基于鐵死亡的癌癥治療，F(xiàn)e劑量必須很高贝咙。 因此样悟，通過將鐵基納米材料與其他組分和治療方式相關(guān)聯(lián)來提高基于鐵死亡的癌癥治療的功效仍然是巨大的挑戰(zhàn)。 在這項研究中庭猩，索拉非尼（SRF）和超小型SPIO納米顆粒被加載到中孔和MPDA NP的表面上窟她，形成SRF @ MPDA-SPIO納米顆粒。 SPIO負載為系統(tǒng)提供了鐵供應(yīng)蔼水，使系統(tǒng)MRI可見震糖。同時，SRF能在較低Fe劑量下誘導(dǎo)癌細胞的鐵死亡趴腋。 此外吊说，由MPDA NP在激光輻照下產(chǎn)生的熱量提供了適度的PTT，以增強鐵死亡作用优炬。本文屬于鐵死亡應(yīng)用研究疏叨。

27.桑葉是日常飲食中使用的蔬菜。 它可以帶來可口的味道和多種健康益處穿剖。 但是，負責(zé)這些健康益處的化學(xué)物質(zhì)仍未公布卦溢。 在這項工作中糊余，從桑葉中分離出兩個新的異戊烯基黃酮秀又。 鑒定了它們的結(jié)構(gòu)，并命名為morachalcone D和morachalconeE贬芥。研究了這兩種化合物對HT22細胞中谷氨酸和erastin誘導(dǎo)的內(nèi)源性氧化損傷（氧化/鐵生餐抡蕖）的保護作用。 結(jié)果表明蘸劈，與對氨基苯甲酸酯E相比昏苏，對氨基甲酸酯D的預(yù)防作用更強。對氨基甲酸酯D的神經(jīng)保護作用與防止ROS產(chǎn)生威沫，谷胱甘肽消耗和鐵蓄積有關(guān)贤惯。 Morachalcone D上調(diào)涉及抗氧化劑防御的基因的表達，包括GPx4棒掠，CAT孵构，SOD2，Nrf2烟很，HMOX1和SLC7A11颈墅。本文發(fā)現(xiàn)了一種植物中抗氧化成分。

28.我們的初步工作表明雾袱，維生素D受體（VDR）的激活對順鉑誘發(fā)的急性腎損傷（AKI）具有保護作用恤筛。 據(jù)報道，鐵死亡與AKI有關(guān)芹橡。 在本研究中毒坛，我們研究了鐵死亡與VDR對順鉑誘導(dǎo)的AKI的保護作用之間的內(nèi)在聯(lián)系。 通過使用鐵死亡抑制劑ferrostatin-1并在體內(nèi)和體外測量順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中的促鐵死亡表型僻族，我們觀察到ferrostatin-1降低了血尿素氮粘驰，肌酐和組織損傷，因此證實了參與順鉑誘導(dǎo)的AKI中的鐵死亡述么。 VDR激動劑paricalcitol可以通過減少脂質(zhì)過氧化作用（Feroptosis的特征性表型）蝌数，生物標(biāo)記物4-hydroxynonenal（4HNE）和丙二醛（MDA）來功能上和組織學(xué)上減弱順鉑誘導(dǎo)的AKI，同時逆轉(zhuǎn)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）度秘，這是Ferropt的主要調(diào)節(jié)因子下調(diào)顶伞。 與野生型小鼠相比，VDR基因敲除小鼠表現(xiàn)出更多的鐵死亡和腎臟損害剑梳。 VDR缺乏在體內(nèi)和體外均顯著降低了順鉑脅迫下GPX4的表達唆貌，進一步的熒光素酶報告基因檢測表明GPX4是轉(zhuǎn)錄因子VDR的靶基因。 此外垢乙，體外研究表明锨咙，siRNA對GPX4的抑制作用大大消除了帕立骨化醇對順鉑引起的腎小管細胞損傷的保護作用。 此外追逮，paricalcitol的預(yù)處理還可以減輕Erastin（促鐵死亡的誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)HK-2細胞的細胞死亡酪刀。

29.鐵死亡是一種鐵依賴性的細胞死亡調(diào)節(jié)形式粹舵，鐵、脂質(zhì)和谷胱甘肽水平與退化過程和腫瘤抑制有關(guān)骂倘。通過全基因組激活篩選眼滤，我們確定了一組對抗鐵依賴性細胞死亡的基因，包括GTP環(huán)水解酶-1（GCH1）及其代謝衍生物四氫生物喋呤/二氫生物喋呤（BH4/BH2）历涝。由GCH1表達細胞合成BH4/BH2引起脂質(zhì)重塑诅需，通過選擇性地防止兩個多不飽和脂肪酰尾磷脂的消耗和抑制鐵死亡。GCH1在癌細胞系中的表達水平根據(jù)其在人類腫瘤樣本中的表達分層對鐵死亡的易感性荧库。GCH1-BH4-磷脂軸是鐵死亡抵抗的主調(diào)節(jié)器堰塌，控制抗氧化劑BH4的內(nèi)源性產(chǎn)生、輔酶q10的豐度和具有兩個多不飽和脂肪酰尾的異常磷脂的過氧化电爹。這證明了一種獨立于GPX4/谷胱甘肽系統(tǒng)的獨特的鐵下垂保護機制蔫仙。本文介紹了一種不依賴GPX4的鐵死亡途徑。

30.Ferroptosis是調(diào)節(jié)細胞死亡的新定義形式丐箩，其特征在于脂質(zhì)氫過氧化物的鐵依賴性積累摇邦。 Erastin是促鐵死亡的活化劑，與電壓依賴性陰離子通道VDAC2和VDCA3結(jié)合屎勘，但是用erastin處理會導(dǎo)致通道降解施籍。 在這里，作者表明Nedd4是在erastin?治療后誘導(dǎo)的概漱，導(dǎo)致泛素化和隨后的通道降解丑慎。 Nedd4的消耗限制了VDAC2 / 3的蛋白質(zhì)降解，從而增加了癌細胞對Erastin的敏感性瓤摧。通過了解erastin誘導(dǎo)細胞抵抗的分子機制竿裂，我們可以發(fā)現(xiàn)細胞如何適應(yīng)新的分子來維持體內(nèi)平衡。 此外照弥，由FOXM1-Nedd4-VDAC2/3負反饋環(huán)介導(dǎo)的erastin誘導(dǎo)的耐藥性為建立克服鐵死亡耐藥性的途徑提供了初步框架腻异。。本文是對erastin促鐵死亡原理的介紹这揣。

31.線粒體frataxin（FXN）表達減少導(dǎo)致fridreich共濟失調(diào)（FRDA）悔常，一種與2型糖尿病（T2D）嚴重共病的神經(jīng)退行性疾病给赞。棕色脂肪組織（BAT）是一種富含線粒體的抗糖尿病組織机打，它將多余的能量轉(zhuǎn)化為熱量，以維持代謝穩(wěn)態(tài)片迅。這里我們報道了FXN敲除/敲除（KIKO）小鼠表現(xiàn)出高脂血癥残邀、能量消耗減少、胰島素敏感性降低、血漿瘦素升高罐旗、T2D樣特征膳汪。FXN缺乏導(dǎo)致蝙蝠線粒體超微結(jié)構(gòu)和耗氧量的紊亂，同時導(dǎo)致脂肪的積累九秀。轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)顯示冷不耐受與鐵介導(dǎo)的細胞死亡（鐵下垂）有關(guān)。在KIKO小鼠的BAT粘我、FXN缺乏的T37i棕色脂肪細胞和原代脂肪細胞中觀察到PKA介導(dǎo)的脂解損傷和控制線粒體代謝鼓蜒、脂類分解代謝和脂肪生成的基因表達。脂肪細胞前體對鐵死亡有明顯的易感性征字，表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增加和谷胱甘肽過氧化物酶4降低都弹。總的來說，我們的數(shù)據(jù)指向了FRDA中的BAT功能障礙匙姜，并認為BAT是克服FRDA中T2D的有希望的治療靶點畅厢。

32.Ferroptosis是一種由脂質(zhì)過氧化引起的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式，最近被確定為一種天然的腫瘤抑制機制氮昧。在這里框杜，我們表明電離輻射（IR）誘導(dǎo)癌細胞中的ferroptosis。從機制上講袖肥，IR不僅誘導(dǎo)活性氧（ROS）咪辱，還誘導(dǎo)ACSL4的表達，ACSL4是ferroptosis所需的脂質(zhì)代謝酶椎组，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和ferroptosis升高油狂。AcSL4消融基本上消除IR誘導(dǎo)的鐵死亡，并促進抗輻射寸癌。IR還誘導(dǎo)ferroptosis抑制劑的表達专筷，包括SLC7A11和GPX4，作為適應(yīng)性反應(yīng)蒸苇。IR-或KEAP1-缺陷誘導(dǎo)的SLC7A11表達通過抑制鐵死亡來促進放射抗性磷蛹。用ferroptosis誘導(dǎo)劑（FINs）滅活SLC7A11或GPX4使放射抗性癌細胞和異種移植腫瘤對IR敏感。此外填渠，放射療法在癌癥患者中誘導(dǎo)鐵死亡弦聂，并且增加的鐵死亡與癌癥患者的放射療法的更好響應(yīng)和更長的存活相關(guān)。本文介紹了放射也可以導(dǎo)致鐵死亡氛什。

33.Ferroptosis是最近公認的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式莺葫，其特征在于脂質(zhì)過氧化。然而枪眉，急性免疫性肝炎（AIH）中鐵濃化的分子機制在很大程度上是未知的捺檬。在這項研究中，我們研究了伴刀豆球蛋白A（ConA）誘導(dǎo)AIH的小鼠肝臟中的經(jīng)典ferroptotic事件贸铜。用AIH鑒定顯著上調(diào)的基因吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）堡纬，并且通過遺傳缺失或IDO1的藥理學(xué)抑制在體外和體內(nèi)評估其在產(chǎn)生ferroptosis和活性氮物質(zhì)（RNS）中的作用聂受。我們觀察到ferroptosis導(dǎo)致ConA誘導(dǎo)的肝損傷，這通過ferroptosis抑制劑（ferrostatin-1）的治療效果得到證實烤镐。值得注意的是蛋济，ConA誘導(dǎo)的肝損傷中肝臟IDO1和硝化應(yīng)激的上調(diào)也被鐵死亡消除顯著抑制。此外炮叶，IDO1缺乏通過激活溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11碗旅；也稱為xCT）表達，伴隨著小鼠肝臟病變和RNS的減少镜悉，促成了對ferroptosis的抗性祟辟。同時，IDO抑制劑1-甲基色氨酸通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和3-硝基酪氨酸表達的減少減輕了小鼠肝損傷侣肄。與體內(nèi)結(jié)果一致旧困，IDO1的肝細胞特異性敲低在體外暴露于誘導(dǎo)鐵蛋白沉積的化合物（Erastin）時導(dǎo)致鐵死亡抗性，而IDO1過表達加重了經(jīng)典的鐵死亡事件和RNS應(yīng)激稼锅『鹁撸總體而言，這些結(jié)果揭示了一種新的ferroptosis分子機制缰贝，其具有ConA誘導(dǎo)的肝損傷中硝化應(yīng)激的關(guān)鍵特征馍悟，并且還將IDO1依賴性ferroptosis鑒定為治療AIH的潛在靶標(biāo)。

34.雙硫侖/銅（DSF/Cu）由于其優(yōu)異的抗癌活性和安全性而成為臨床應(yīng)用的有前景的抗腫瘤試劑剩晴。然而锣咒，DSF/Cu的抗癌機制尚未完全闡明。我們的研究表明赞弥，DSF/Cu強烈誘導(dǎo)鼻咽癌（NPC）細胞和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）陽性成纖維細胞的細胞毒性作用毅整。熒光激活細胞分選（FACS）分析進一步表明，DSF/Cu在α-SMA陽性成纖維細胞中誘導(dǎo)的晚期凋亡率高于腫瘤細胞绽左，DSF/Cu通過醛脫氫酶（ALDH）促進細胞凋亡和壞死悼嫉。-獨立方法。此外拼窥，我們發(fā)現(xiàn)DSF/Cu對NPC細胞的抗腫瘤活性是通過ROS/MAPK和p53介導(dǎo)的ferroptosis途徑發(fā)生的戏蔑，ROS清除劑N-乙酰-l-半胱氨酸（NAC）可以逆轉(zhuǎn)細胞和脂質(zhì)ROS水平。在5-8F異種移植物中鲁纠，TUNEL和免疫組織化學(xué)（IHC）分析均表明DSF/Cu可通過抑制α-SMA的表達誘導(dǎo)細胞凋亡并使癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）失活总棵。此外，與順鉑（CDDP）聯(lián)合使用改含，DSF/Cu在體內(nèi)耐受性良好情龄，可顯著抑制NPC組織的生長。本文介紹了一種鐵死亡促進劑，并介紹了其機制骤视。

35.Ferroptosis是由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的調(diào)節(jié)性細胞死亡的新形式鞍爱。谷氨酰胺酶和三羧酸循環(huán)參與了鐵死亡，但潛在的代謝過程仍不清楚专酗。我們檢查了二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD）在頭頸癌（HNC）中鐵死亡誘導(dǎo)中的作用睹逃。在HNC細胞系和小鼠腫瘤異種移植模型上測試了胱氨酸剝奪或柳氮磺胺吡啶處理以及DLD基因沉默/過表達的影響。在細胞死亡祷肯，脂質(zhì)活性氧（ROS）和線粒體鐵產(chǎn)生唯卖，線粒體膜電位，mRNA/蛋白質(zhì)表達和α-酮戊二酸脫氫酶（KGDH）/琥珀酸/烏頭酸酶活性方面分析了這些作用躬柬。胱氨酸剝奪通過谷氨酰胺酶誘導(dǎo)鐵死亡。使用柳氮磺胺吡啶的胱氨酸剝奪或進口抑制誘導(dǎo)癌細胞死亡并增加脂質(zhì)ROS和線粒體鐵水平抽减，其通過靶向DLD的短干擾RNA（siRNA）或短發(fā)夾RNA（shRNA）顯著降低（P<0.01）允青，但不是通過二氫硫辛酰琥珀酰轉(zhuǎn)移酶。在移植有載體或shDLD轉(zhuǎn)導(dǎo)的HN9細胞的體內(nèi)小鼠模型中注意到相同的結(jié)果卵沉。胱氨酸剝奪或柳氮磺胺吡啶處理后颠锉，線粒體膜電位，線粒體游離鐵水平史汗，KGDH活性和琥珀酸含量顯著增加（P<0.001）琼掠，已被DLD siRNA或shRNA阻斷，因此被抗性DLD cDNA拯救停撞。胱氨酸剝奪導(dǎo)致鐵饑餓反應(yīng)和線粒體鐵積累Fenton反應(yīng)和ferroptosis瓷蛙。本文介紹了鐵死亡與線粒體功能。

36.氧化應(yīng)激是先兆子癇（PE）不良后果的主要原因戈毒。Ferroptosis艰猬，即鐵依賴性脂質(zhì)過氧化引起的程序性細胞死亡，可能介導(dǎo)PE發(fā)病機制埋市。我們使用體外（滋養(yǎng)層細胞）和體內(nèi)（大鼠）模型評估了正常和PE胎盤組織中鐵死亡的特異性標(biāo)志物冠桃。在PE胎盤中觀察到丙二醛含量和總Fe2+的增加以及谷胱甘肽含量和谷胱甘肽過氧化物酶活性的降低。雖然滋養(yǎng)細胞在缺氧條件下經(jīng)歷死亡道宅，但ferroptosis食听，細胞凋亡，自噬和壞死的抑制劑增加了細胞活力污茵。微陣列樱报，生物信息學(xué)分析和熒光素酶報告基因檢測顯示，PE模型中miR-30b-5p的上調(diào)通過下調(diào)Cys2/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白和PAX3以及降低鐵轉(zhuǎn)運蛋白1（鐵輸出蛋白）的表達省咨，在ferroptosis中起關(guān)鍵作用肃弟，導(dǎo)致GSH降低和不穩(wěn)定的Fe2+增加。miR-30b-5p表達的抑制和鐵死亡抑制劑的補充減弱了大鼠模型中的PE癥狀，使得miR-30b-5p成為PE的潛在治療靶標(biāo)笤受。

37.在這里穷缤，我們報告細胞外KRASG12D是胰腺腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化所必需的。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)KRASG12D蛋白從癌細胞釋放箩兽，屈服于自噬依賴性鐵死亡津肛。包裝到外泌體中的細胞外KRASG12D然后通過年齡依賴性機制被巨噬細胞攝取。KRASG12D通過STAT3依賴性脂肪酸氧化導(dǎo)致巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2樣促腫瘤表型汗贫。因此身坐，KRASG12D釋放和攝取的破壞可以消除小鼠模型中巨噬細胞介導(dǎo)的胰腺癌刺激。重要的是落包，巨噬細胞中KRASG12D表達水平與胰腺癌患者的生存率差有關(guān)部蛇。這些發(fā)現(xiàn)不僅將細胞外KRASG12D鑒定為癌細胞-巨噬細胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，而且還提供了一種新的KRAS靶向抗癌策略咐蝇。

38.肝缺血再灌注（I/R）損傷是肝移植（LT）中的主要問題涯鲁。盡管肝細胞死亡是肝I/R損傷的最初事件，但其潛在機制仍不清楚有序。在本研究中抹腿，我們回顧性分析了202名兒童活體供體LT的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)供體的高血清鐵蛋白水平（鐵超負荷的標(biāo)志物）是LT后肝損傷的獨立危險因素旭寿。由于ferroptosis最近被發(fā)現(xiàn)是由損失引發(fā)的鐵依賴性細胞死亡在細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)中警绩，我們研究了ferroptosis在小鼠肝I/R損傷模型中的作用，發(fā)現(xiàn)I/R誘導(dǎo)肝損傷盅称，脂質(zhì)過氧化和ferroptosis標(biāo)記Ptgs2的上調(diào)肩祥，并且所有這些表現(xiàn)都是由ferroptosis特異性抑制劑ferrostatin-1（Fer-1）或α-生育酚。Fer-1還抑制肝I/R誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)微渠。此外搭幻，肝臟I/R損傷通過去鐵胺的鐵螯合作用減弱，并且通過高鐵飲食的鐵超負荷加劇逞盆。這些發(fā)現(xiàn)表明鐵超負荷是LT中肝臟I/R損傷的新危險因素檀蹋，并且ferroptosis有助于肝臟I/R損傷的發(fā)病機制。

39.耐藥性是膠質(zhì)母細胞瘤化療療效改善的主要障礙云芦。 以前俯逾，我們表明，脫氫表雄酮（DHEA）是一種雄激素/神經(jīng)甾體舅逸，可通過減輕DNA損傷來增強膠質(zhì)母細胞瘤以獲得耐藥性桌肴。 據(jù)報道，由脫氫表雄酮（DHEA）或其他類型的雄激素激活的雄激素受體（AR）可以提高前列腺癌的耐藥性琉历。 但是坠七，在富含DHEA的微環(huán)境中水醋，AR在獲得膠質(zhì)母細胞瘤耐藥性方面的作用仍然未知。 在這項研究中彪置，我們發(fā)現(xiàn)AR表達與不良預(yù)后顯著相關(guān)拄踪，并且AR明顯誘導(dǎo)出對替莫唑胺（TMZ）治療的耐藥性。 在這里拳魁，我們觀察到姜黃素類似物ALZ003誘導(dǎo)FBXL2介導(dǎo)的AR泛素化惶桐，從而導(dǎo)致降解。 重要的是潘懊，ALZ003在體外和體內(nèi)均顯著抑制了TMZ敏感性和耐藥性膠質(zhì)母細胞瘤的存活姚糊。 在ALZ003處理后，在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中觀察到了活性氧（ROS）的積累授舟，脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）4的抑制救恨，?此外，在GPX4的存在下释树，AR的過表達防止了鐵死亡忿薇。 為了評估體內(nèi)治療效果，我們將對TMZ敏感或耐藥的U87MG細胞移植到小鼠腦中躏哩，然后靜脈注射ALZ003。 除了抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長揉燃，ALZ003還顯著延長了移植小鼠的生存期扫尺，并顯著降低了腫瘤區(qū)域的AR表達。本文介紹了一種新的鐵死亡的誘導(dǎo)劑炊汤。

40.探討periplipin2與胃癌的發(fā)生正驻，發(fā)展之間的生物學(xué)關(guān)系，機制抢腐，探討脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致胃腫瘤的機制姑曙，并提出periplipin2被認為是胃癌的潛在分子生物標(biāo)志物。perilipin2的過表達和敲低分別增強了胃癌細胞SGC7901和MGC803的增殖和凋亡迈倍。 與體內(nèi)敲除組相比伤靠，periplipin2過表達的腫瘤細胞獲得了更快的生長，periplipin2通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因：跆淙荆基-coa合成酶長鏈家族成員3宴合，花生四烯酸15-脂氧合酶，影響胃癌細胞的增殖和凋亡迹鹅。 卦洽，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3 alpha，pr / set域11和importin 7參與了Ferroptosis途徑斜棚。 此外阀蒂，RNA-seq提示periplipin2是抑制胃癌中由異常脂肪代謝引起的鐵死亡的必不可少的基因和蛋白質(zhì)该窗。

41.我們對由胱氨酸剝奪引發(fā)的MDA-MB-231細胞中的ferroptosis進行了基于遺傳的前向激酶組篩選。 該篩選鑒定了涉及TNFα和NF-kB信號傳導(dǎo)的34種必需激酶蚤霞。 出乎意料的是酗失，發(fā)現(xiàn)DNA損傷反應(yīng)絲氨酸/蘇氨酸激酶ATM（在共濟失調(diào) - 毛細血管擴張癥中發(fā)生突變）對于發(fā)育不良至關(guān)重要。 ATM的藥理學(xué)或遺傳抑制始終從胱氨酸剝奪或者莫斯汀引發(fā)的多發(fā)性細胞病中拯救了多種癌細胞争便。 ATM抑制通過增加鐵儲存（鐵蛋白重鏈和輕鏈级零，F(xiàn)TH1和FTL）和輸出（鐵轉(zhuǎn)運蛋白，F(xiàn)PN1）中涉及的鐵調(diào)節(jié)劑的表達來代替經(jīng)典的DNA損傷途徑滞乙，而不是規(guī)范的DNA損傷途徑奏纪。 在ATM抑制期間這些鐵調(diào)節(jié)劑的協(xié)調(diào)變化導(dǎo)致不穩(wěn)定鐵的降低并且防止鐵死亡。 此外斩启，我們發(fā)現(xiàn)ATM抑制增強了金屬調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子1（MTF1）的核轉(zhuǎn)位序调，負責(zé)調(diào)節(jié)鐵蛋白/ FPN1的表達和ferroptosis保護。 MTF-1的遺傳耗竭消除了ATM對鐵調(diào)節(jié)元件的調(diào)節(jié)兔簇，并使細胞重新敏化為鐵死亡发绢。 總之，我們通過調(diào)節(jié)不穩(wěn)定的鐵水平垄琐，確定了意外的ATM-MTF1-鐵蛋白/ FPN1調(diào)節(jié)軸作為ferroptosis的新決定因素边酒。

42.氨基酸反向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)Xc-對于谷胱甘肽（GSH）的合成是重要的，谷胱甘肽（GSH）的功能是防止脂質(zhì)過氧化并保護細胞免于非凋亡性狸窘，鐵依賴性死亡（即墩朦，鐵死亡）。 雖然系統(tǒng)Xc-的活性通常與其由SLC7A11編碼的輕鏈的表達水平正相關(guān)翻擒，但是小分子（例如氓涣，erastin）對系統(tǒng)Xc-活性的抑制導(dǎo)致細胞內(nèi)GSH水平的降低，導(dǎo)致ferroptotic細胞死亡陋气。 劳吠。 如何在ferroptosis期間調(diào)節(jié)系統(tǒng)Xc-仍然是未知的。 在這里巩趁，我們報告激活轉(zhuǎn)錄因子3（ATF3）痒玩，一種常見的壓力傳感器，可以促進由erastin誘導(dǎo)的ferroptosis议慰。 ATF3抑制系統(tǒng)Xc-凰荚，耗盡細胞內(nèi)GSH，從而促進由erastin誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化褒脯。 ATF3通過與SLC7A11啟動子結(jié)合并以p53非依賴性方式抑制SLC7A11表達來實現(xiàn)該活性便瑟。?

43.抗瘧藥青蒿素及其衍生物已被探索為潛在的抗癌藥物，但其潛在的機制存在爭議番川。 在這項研究中到涂，我們發(fā)現(xiàn)青蒿素化合物可以使癌細胞對鐵死亡敏感脊框，這是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化作用驅(qū)動的程序性細胞死亡的新形式。機制上践啄，雙氫青蒿素（DAT）可以以自噬非依賴性方式誘導(dǎo)鐵蛋白的溶酶體降解浇雹，增加細胞游離鐵水平并使細胞對鐵死亡更敏感。 此外屿讽，通過與細胞游離鐵結(jié)合并因此刺激鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRP）與含有鐵響應(yīng)元件（IRE）序列的mRNA分子的結(jié)合昭灵，DAT影響IRP / IRE控制的鐵穩(wěn)態(tài)以進一步增加細胞游離鐵。 重要的是伐谈，在體外和小鼠異種移植模型中烂完，通過GPX4的誘導(dǎo)型敲除在癌細胞中觸發(fā)了鐵死亡，我們發(fā)現(xiàn)DAT可以增強GPX4抑制誘導(dǎo)的癌細胞群中的鐵死亡诵棵，否則這些癌細胞對鐵死亡具有高度抗性抠蚣。 祖國中藥再次大顯神威。

44.瘧原蟲肝感染期間宿主控制的各個方面仍然未知履澳。 我們發(fā)現(xiàn)嘶窄，SLC7a11-GPX4途徑與活性氧的產(chǎn)生浦箱，脂質(zhì)過氧化和一種稱為鐵死亡的細胞死亡有關(guān)茶宵，在控制瘧原蟲肝階段感染中起著關(guān)鍵作用蹲盘。 具體而言哆致，阻斷GPX4或SLC7a11可顯著減少瘧原蟲肝階段寄生蟲感染。 相反揍诽，阻斷該途徑的負調(diào)節(jié)劑NOX1和TFR1會導(dǎo)致肝階段感染的增加刻撒。 以前我們已經(jīng)表明舶衬，增加P53的水平以凋亡無關(guān)的方式減少了瘧原蟲LS負擔(dān)什湘。 在這里，我們證明增加的P53不能控制NOX1或TFR1敲低過程中晦攒，或在存在ROS清除或脂質(zhì)過氧化被阻止時的寄生蟲負擔(dān)闽撤。 此外，SLC7a11抑制劑Erastin和Sorafenib可以減少感染脯颜。 因此哟旗，阻斷宿主SLC7a11-GPX4途徑可選擇性地升高感染細胞中的脂質(zhì)過氧化物，脂質(zhì)過氧化物位于該寄生蟲內(nèi)并導(dǎo)致肝臟階段寄生蟲的消除栋操。

鐵死亡所有的5分以上的文獻奉上闸餐，過幾天會有個總結(jié)。歡迎批評矾芙、指正舍沙。