肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示晾咪，2020年贮配，我國新發(fā)肝癌患者約41萬例，排名第五位昼蛀，死亡39.1萬例叼旋，排名第三位沦辙。肝癌的誘因包括乙肝感染、酒精性肝硬化等详民。近年來，隨著乙肝疫苗的接種由捎，肝癌的發(fā)病率有所下降饿凛。但是涧窒，肝癌的治療效果差，生存時間短蒙畴，是一個不爭的事實呜象。

肝癌的治療方法包括手術(shù)治療恭陡、介入治療上煤、消融、放療等拴疤。一般認為独泞，手術(shù)治療是肝癌的首選，但是蜒犯，手術(shù)治療并不適用于所有肝癌患者罚随。首先羽资，對于伴有遠處轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓潮改、多發(fā)肝癌的中晚期肝癌患者，關(guān)于手術(shù)治療能否作為首選治療方法的爭議從來沒有停止過愿阐。其次趾疚，對于某些單發(fā)、孤立肝癌辛孵，又可能限于腫瘤的復(fù)雜位置赡磅、肝硬化的程度焚廊，導(dǎo)致手術(shù)成為了外科醫(yī)生的畏途。

隨著系統(tǒng)治療的進步嚼隘，靶向藥物袒餐、免疫藥物在肝癌的治療方面一路“披荊斬棘”，已經(jīng)達到了和傳統(tǒng)的手術(shù)治療相似的療效卧檐，而免疫治療的“持續(xù)應(yīng)答”現(xiàn)象尤其使人印象深刻霉囚。結(jié)直腸癌領(lǐng)域的“新輔助”經(jīng)驗也促使學(xué)界重新思考手術(shù)的指征與時序問題宛徊。值得注意的是，中山大學(xué)郭榮平教授團隊的數(shù)據(jù)表明暖呕，肝動脈灌注化療有可能降低超米蘭標準肝癌的MVI（micro-vessels invasion湾揽，微血管侵犯）。眾所周知霸旗，MVI是重要的預(yù)后指標戚揭。中山大學(xué)的經(jīng)驗表明，對于部分肝癌患者精居，新輔助治療可能是恰當?shù)摹?/p>

任何治療都是雙刃劍靴姿。雖然關(guān)于免疫治療磁滚、介入治療、射頻治療引起的肝癌加速進展現(xiàn)象時有報道维雇，然而晒他，對于手術(shù)治療能否加速肝癌的進展仪芒，學(xué)界并沒有一致的結(jié)論掂名。在肝膽外科醫(yī)生看來哟沫，是手術(shù)之后的肝癌快速彌漫性復(fù)發(fā)現(xiàn)象在臨床上并非孤例。之所以之前尚未對該現(xiàn)象進行深入的研究猾警，一方面是由于病例比較零散隆敢，另一方面拂蝎，該現(xiàn)象可以被肝癌的惡性生物學(xué)行為解釋。由于肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率高（5年復(fù)發(fā)率高達70%）玄货，肝癌術(shù)后的早期肝內(nèi)播散并沒有超出我們對這一疾病的認知。但是夹界，分子生物學(xué)的進展和系統(tǒng)治療的突破迫使我們使用新的手段重新回答這一古老的問題：在哪些情況下可柿，手術(shù)治療可能誘發(fā)腫瘤進展以舒？

基于上述研究背景，我們對本中心的臨床數(shù)據(jù)作了回顧性分析永票。最大的挑戰(zhàn)在于侣集，如何判斷患者屬于早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)兰绣？由于術(shù)后（相當于系統(tǒng)治療的基線）患者體內(nèi)的顯性腫瘤已消失，因此臭埋，用于評估腫瘤生長速率變化的指標（tumor growth ratio, tumor growth kinetics）并不適用臀玄。我們在此創(chuàng)新地提出了“3-3-6”法則，用于界定肝癌早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)（early explosive recurrence, EER）荣恐。具體而言累贤，它是指在術(shù)后6月內(nèi)出現(xiàn)的累及3個以上肝段的3個以上的腫瘤。誠然臼膏，這條法則的提出具有主觀性，但是渗磅，其概括了一些術(shù)后早期出現(xiàn)腫瘤彌漫播散的肝癌患者的共性，具備一定的推廣價值论巍。我們還根據(jù)其影像學(xué)特征，將EER進一步分為了多結(jié)節(jié)型和彌漫浸潤型嘉汰。

圖1双泪，肝細胞癌根治切除后早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)的典型病例密似。(A) EER的多結(jié)節(jié)亞型①，術(shù)前MR示一累及II/III/IV段的單發(fā)HCC（11.5 cm×8.0 cm）村斟，無大血管侵犯（紅箭頭表示血管瘤）抛猫；②，左半肝切除的腫瘤整體標本逾滥，病理證實具有MVI陽性的HCC败匹；③和④，術(shù)后3.7月復(fù)查MRI示多發(fā)復(fù)發(fā)毅待，涉及V/VI/VII/VIII段归榕；⑤刹泄，復(fù)發(fā)后行介入治療特石，造影顯示多個復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)（藍色箭頭，紅箭頭表示血管瘤）姆蘸。(B) EER的彌漫浸潤亞型①，術(shù)前MR示累及V/VI段的單發(fā)HCC（4.3 cm×4.0 cm）狂秦；②推捐，肝切除標本，病理證實具有MVI陽性的HCC堪簿，主瘤旁邊見一個1 cm的衛(wèi)星灶（黑色箭頭）皮壁； ③和④，術(shù)后2.6月行MR示團片狀不規(guī)則強化區(qū)域虑瀑，累及II缴川、III描馅、V、VII和VIII段（#號和黃色箭頭）恋日，邊界不清晰嘹狞。術(shù)區(qū)未見腫瘤復(fù)發(fā)；⑤谈截，復(fù)發(fā)后行介入治療涧偷，示多個染色結(jié)節(jié)（藍色箭頭）燎潮。DI，彌漫浸潤型确封；EER再菊，早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)纠拔；HCC泛啸，肝細胞癌；MN吕粹，多結(jié)節(jié)型匹耕；MR，磁共振稳其；MVI既鞠，微血管侵犯嘱蛋；SZ，手術(shù)區(qū)域洒敏。研究顯示凶伙，EER的發(fā)生率約為5.5%函荣。盡管大部分EER患者接受了介入治療扳肛、靶向治療，但EER患者的術(shù)后中位生存時間僅有16.9（95% CI: 9.3, 20.4）月。

圖2旋讹，EER患者的Kaplan–Meier生存曲線、治療過程和風(fēng)險因素睦疫。(A) EER患者的中位總生存時間為16.9（95% CI：9.3, 20.4）月鞭呕。與對照組患者相比葫松，死亡風(fēng)險增加了48.7（95% CI：19.9, 119.0，p < 0.001）倍咕娄。(B) 與非-EER復(fù)發(fā)患者相比圣勒，EER患者的風(fēng)險比為20.1（95% CI：7.9, 51.3摧扇，p?< 0.001）。(C) 根據(jù)EER的亞型分組扛稽，顯示EER患者的疾病過程和治療模式。(D) 基于邏輯回歸構(gòu)建的用于預(yù)測術(shù)后EER的Nomogram锡搜。CI瞧掺，置信區(qū)間辟狈；DI，彌漫浸潤亞型哼转；EER，早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)趟妥；Len佣蓉，侖伐替尼亲雪；MN，多結(jié)節(jié)亞型疚膊；NR义辕，未達到；OS寓盗，總體生存時間灌砖；PD，疾病進展傀蚌；PD1基显，抗PD-1單克隆抗體治療；PR喳张，部分緩解续镇；SD，穩(wěn)定疾蚕俊摸航；Sor，索拉非尼舅桩；TACE，經(jīng)動脈化療栓塞恢暖。

隨后，我們對早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)的危險因素進行了分析嫁佳，與先前的研究一致，腫瘤大小、數(shù)目蔬充、MVI、GPC3高表達都是早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)的危險因素。

采用NanoString轉(zhuǎn)錄組分析方法皿哨，我們進一步分期了早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)患者原發(fā)肝癌的免疫微環(huán)境特征鼓黔。結(jié)果表明崔步，早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)患者呈現(xiàn)出較高的CCL20、NT5E和TDO2轉(zhuǎn)錄水平，以及較低的HLA-DQ1轉(zhuǎn)錄水平者甲。

我們的結(jié)果為理解肝癌早期復(fù)發(fā)提供了支持。肝癌早期爆發(fā)性復(fù)發(fā)不僅有腫瘤自身因素（MVI寇钉、GPC3），也有微環(huán)境中的免疫抑制因素疚鲤。諸如NT5E、TDO2诲宇，都是臭名昭著的免疫負性調(diào)節(jié)因子吕粗。從術(shù)前的角度來講宙暇，這些患者可能并不能從手術(shù)中獲益靶剑；從術(shù)后的角度來講，我們的發(fā)現(xiàn)有助于識別復(fù)發(fā)高危人群；而從規(guī)劃整體治療策略的角度來講厘灼，我們的研究有助于合理化手術(shù)時序闪朱〕“大學(xué)之道寓免，在明明德，在止于至善”困鸥。在探索肝癌治療“至善”之境的道路上艺蝴，我們的腳步可能才剛剛開始姑荷。

Source：Early Explosive Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Radical Resection: Risk Factors and Clinical Significance (xiahepublishing.com)