///? 01?

單細(xì)胞+轉(zhuǎn)錄組測(cè)序：高表達(dá)GPNMB的巨噬細(xì)胞促進(jìn)了GBM中的PN-MES轉(zhuǎn)變并阻礙了T細(xì)胞的激活

本研究通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）剖煌、bulk RNA-seq和空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)研究膠質(zhì)細(xì)胞母瘤（GBM）微環(huán)境中的網(wǎng)絡(luò)特征。此外，還通過(guò)體外聯(lián)合培養(yǎng)系統(tǒng)屏鳍、流式細(xì)胞儀分析和免疫熒光染色對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證锈锤。

綜合分析顯示闯割，高度異質(zhì)性的GBM腫瘤細(xì)胞可以根據(jù)分子研究分為MES樣、AC樣蛔趴、OPC樣和NPC樣亞型。此外例朱，軌跡和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷PN到MES的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變由特定的轉(zhuǎn)錄因子（TF）調(diào)節(jié)孝情。重要的是，研究者發(fā)現(xiàn)來(lái)自巨噬細(xì)胞的GPNMB通過(guò)免疫細(xì)胞與腫瘤的相互作用在這種轉(zhuǎn)變中發(fā)揮了關(guān)鍵作用洒嗤。通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分析和細(xì)胞共培養(yǎng)箫荡，進(jìn)一步揭示了這些源于單核細(xì)胞的GPNMB高的巨噬細(xì)胞亞群也能無(wú)效地保留樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）激活的T細(xì)胞。

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///? 02?

運(yùn)動(dòng)延緩機(jī)體衰老的單細(xì)胞圖譜

生命在于運(yùn)動(dòng)渔隶，雖然運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的觀念已被廣泛接受羔挡，但運(yùn)動(dòng)到底如何影響機(jī)體的各個(gè)組織器官的呢？不同年齡人群運(yùn)動(dòng)有益的敏感性是否相同呢间唉？運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)抵抗力绞灼，延緩衰老的機(jī)制是什么呢？研究者們都還在尋找他們的答案呈野。

本文的研究者將年輕小鼠（2月齡镀赌，相當(dāng)于人類18歲）和年老小鼠（16月齡，相當(dāng)于人類55歲）分別隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)組和對(duì)照組际跪，引導(dǎo)年輕和年老動(dòng)物進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的自主運(yùn)動(dòng)鍛煉商佛。通過(guò)多維表型分析，研究人員發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)不僅增加了小鼠的肌肉耐力姆打，還增強(qiáng)了小鼠的學(xué)習(xí)及記憶能力良姆。此外，經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)后幔戏，小鼠血液中炎性因子的含量相較對(duì)照組小鼠明顯降低玛追。為了進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體不同器官和細(xì)胞類型的影響，研究人員分離獲得了各組動(dòng)物的大腦、小腦痊剖、脊髓韩玩、肺、心臟陆馁、骨骼肌找颓、肝、腎叮贩、小腸击狮、睪丸、脾臟益老、骨髓彪蓬、主動(dòng)脈、外周血共14種組織器官捺萌，并進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究档冬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)全身多種細(xì)胞類型基因表達(dá)的顯著改變，其中以年老小鼠的大腦桃纯、小腦和脊髓以及年輕小鼠的主動(dòng)脈捣郊、腎臟、小腸和睪丸對(duì)運(yùn)動(dòng)的響應(yīng)最敏感慈参。提示了運(yùn)動(dòng)對(duì)衰老個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)具有廣譜保護(hù)作用呛牲，為了探索長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)延緩機(jī)體衰老的機(jī)制，在細(xì)胞水平上研究人員發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不僅有效逆轉(zhuǎn)了衰老伴隨的細(xì)胞凋亡驮配、炎癥水平增加及組織再生能力的減損娘扩，且延緩了全身多組織中血管退行并保護(hù)了老年個(gè)體的血-腦屏障和血-脊髓屏障。在分子水平壮锻，有氧運(yùn)動(dòng)可以系統(tǒng)挽救衰老伴隨的節(jié)律基因表達(dá)紊亂琐旁，在多種細(xì)胞類型中均表現(xiàn)出節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子BMAL1沉默的逆轉(zhuǎn)，在功能驗(yàn)證試驗(yàn)中猜绣，研究人員通過(guò)RNA-ISH實(shí)驗(yàn)證實(shí)了BMAL1的表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)對(duì)衰老過(guò)程中心血管的保護(hù)作用灰殴，這可能是運(yùn)動(dòng)延緩多器官衰老的核心機(jī)制。

綜上掰邢，該研究首次繪制了年輕和年老小鼠長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)后機(jī)體的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組全景圖譜牺陶，創(chuàng)新性地揭示了運(yùn)動(dòng)預(yù)防感染、延緩衰老的系統(tǒng)效應(yīng)辣之。闡明了運(yùn)動(dòng)重塑節(jié)律基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)掰伸，延緩衰老的關(guān)鍵機(jī)制，為預(yù)防感染性疾病怀估、延緩衰老提供了潛在的手段和策略狮鸭。

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空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序：揭示腦海綿狀畸形的免疫血栓形成和血管異質(zhì)性

腦海綿狀血管畸形（cerebral cavernous malformation, CCM）是一種先天性腦血管畸形合搅，可導(dǎo)致各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

本研究對(duì)CCM中血栓形成的動(dòng)力學(xué)歧蕉，以及血栓如何影響血管系統(tǒng)和促進(jìn)腦缺氧進(jìn)行了研究灾部。通過(guò)RNA-seq技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在特異性Ccm3基因缺失的小鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞（Ccm3-iECKO）中惯退，腦內(nèi)皮細(xì)胞中與凝血級(jí)聯(lián)和缺氧相關(guān)的基因的表達(dá)更高赌髓。免疫熒光分析顯示在Ccm3-iECKO小鼠和人CCM活檢中確定了血栓的關(guān)鍵分子特征，如纖維蛋白蒸痹、血管性血友病因子和活化的血小板。值得注意的是呛哟，研究者首次在Ccm3-iECKO小鼠和人類CCM活檢中發(fā)現(xiàn)了多面體壓縮紅細(xì)胞（polyhedrocytes）叠荠。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)扫责，CCM病變周圍的實(shí)質(zhì)是缺氧的榛鼎，并且更多的血栓與較高水平的缺氧相關(guān)。最后鳖孤，通過(guò)建立體外模型來(lái)研究CCM的病理者娱，發(fā)現(xiàn)CCM3缺失的人腦內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑-1水平升高，并有血管性血友病因子的再分配苏揣。

總之黄鳍，本研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、綜合成像和體外CCM臨床前模型平匈，為凝血相關(guān)級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)的基因和蛋白影響腦血管系統(tǒng)框沟，促進(jìn)CCM缺氧等神經(jīng)副作用提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

///? 04?

膠質(zhì)瘤細(xì)胞的吞噬作用增強(qiáng)了骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞的免疫抑制表型

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤( GBM )是成人最常見(jiàn)的惡性原發(fā)性腦腫瘤增炭，預(yù)后極差忍燥，并且GBM患者體內(nèi)高度免疫抑制的微環(huán)境阻礙了免疫治療的有效性。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)是GBM腫瘤微環(huán)境(TME)的主要組成部分隙姿，介導(dǎo)了全身免疫抑制梅垄。然而，在GBM TME中骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為免疫抑制表型尚不清楚输玷。

該研究利用GBM組織的單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)和全外顯子組測(cè)序(WES)數(shù)據(jù)队丝，鑒定了一組同時(shí)表達(dá)巨噬細(xì)胞和腫瘤標(biāo)志物的TAMs，稱為雙陽(yáng)性TAMs欲鹏，更傾向于BMDM樣炭玫。研究人員發(fā)現(xiàn)雙陽(yáng)性TAMs是通過(guò)BMDMs吞噬膠質(zhì)瘤細(xì)胞形成的，并表現(xiàn)出增強(qiáng)的免疫抑制活性貌虾。一些研究描述了存在共表達(dá)TAMs標(biāo)志物和腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物的雙陽(yáng)性細(xì)胞吞加，其轉(zhuǎn)錄組圖譜發(fā)生變化，并且有助于GBM的入侵和轉(zhuǎn)移。但對(duì)于雙陽(yáng)性細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能研究甚少衔憨。在該項(xiàng)研究中對(duì)GBM組織進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)和全外顯子組測(cè)序(WES)叶圃，鑒定了一組同時(shí)表達(dá)巨噬細(xì)胞和腫瘤標(biāo)志物的TAMs，稱為雙陽(yáng)性TAMs践图。研究人員發(fā)現(xiàn)雙陽(yáng)性TAMs是通過(guò)BMDMs吞噬膠質(zhì)瘤細(xì)胞形成的掺冠，并表現(xiàn)出增強(qiáng)的免疫抑制活性。在體外也驗(yàn)證了BMDMs吞噬膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生雙陽(yáng)性TAMs码党，其免疫抑制表型與GBM TME患者的雙陽(yáng)性TAMs相似德崭。接著雙陽(yáng)性TAMs轉(zhuǎn)化為M2樣巨噬細(xì)胞，通過(guò)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)蛋白CD276揖盘、PD-L1和PD-L2并抑制活化T細(xì)胞的增殖來(lái)抑制免疫抑制眉厨。

總之，該研究證實(shí)了TME中BMDMs對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的吞噬作用導(dǎo)致雙陽(yáng)性TAMs的形成兽狭，增強(qiáng)了免疫抑制表型憾股，闡明了驅(qū)動(dòng)TAMs介導(dǎo)的GBM免疫抑制的過(guò)程。

///? 05

細(xì)胞系的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組揭示非小細(xì)胞肺癌中吡咯替尼耐藥的潛在機(jī)制

全球因肺癌死亡的病人中有80%-90%是非小細(xì)胞肺癌箕慧，其中有一小部分人是因?yàn)镠ER2突變引起的服球，然而針對(duì)HER2靶向治療方案在乳腺癌中有顯著的改善，在晚期的非小細(xì)胞肺癌中報(bào)道卻很少颠焦。近期針對(duì)EGFR和HER2的一種新型口服藥物吡咯替尼在體外研究中發(fā)現(xiàn)連續(xù)暴露會(huì)導(dǎo)致獲得性耐藥斩熊，而其導(dǎo)致耐藥的機(jī)制尚不清楚。

本文主要利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序?qū)σ种苿┨幚淼牟煌瑫r(shí)間點(diǎn)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系H358進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序伐庭，首先發(fā)現(xiàn)未經(jīng)處理的細(xì)胞系和耐藥細(xì)胞系表現(xiàn)出明顯的穩(wěn)定的差異表達(dá)模式座享，為了更好的理解每個(gè)樣本和cluster的表達(dá)模式，研究者采用MAST分析在樣本間找到了6-299個(gè)顯著差異的基因似忧，cluster間找到了6-768個(gè)差異基因渣叛，這其中包含了大量驅(qū)動(dòng)基因和癌癥相關(guān)基因，其中表達(dá)ERBB2（HER2的編碼基因）的細(xì)胞在治療過(guò)程中減少盯捌，其中有一個(gè)小但關(guān)鍵的亞群其特征是上調(diào)的EMT和血管生成途徑淳衙。

總之，這個(gè)分析第一次在單細(xì)胞水平揭示了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞在應(yīng)答吡咯替尼過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄進(jìn)化過(guò)程饺著，為非小細(xì)胞肺癌中吡咯替尼耐藥的潛在機(jī)制和吡咯替尼反應(yīng)生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)提供了新的見(jiàn)解箫攀。

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