Nat Comm | “垃圾”DNA可阻礙復制和修復珊擂，加快突變累積
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-07-22 09:23?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學機制
研究人員報告說，非編碼“垃圾”DNA遠非無害和惰性，可能會導致癌癥的發(fā)展瓷患。他們的研究“The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA”發(fā)表在《Nature Communications》上相种，該研究表明非編碼DNA如何阻礙基因組的復制和修復，從而可能導致突變累積积仗。
“準確的染色體DNA復制對于維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要疆拘。遺傳證據(jù)表明，某些重復序列會損害復制寂曹，但其潛在機制尚不明確哎迄。復制可能直接受到DNA模板的抑制回右，或間接受到DNA結(jié)合蛋白的抑制∈浚”研究人員寫道翔烁。
“在這里，我們使用由純化蛋白質(zhì)組裝而成的真核復制體旨涝，在體外重建單核苷酸蹬屹、二核苷酸和三核苷酸重復的復制。我們發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)傾向性重復足以削弱復制白华。雖然模板展開不受影響慨默，但前導鏈合成受到抑制，導致分叉解耦弧腥∠萌。”
“通過發(fā)夾形成重復序列的合成是通過復制的內(nèi)在機制來挽救的，而四鏈體形成重復序列的合成需要一種外源性輔助解旋酶管搪。DNA誘導的分叉停滯在機制上與前導鏈DNA損傷誘導的分叉停滯類似虾攻，突出了結(jié)構(gòu)傾向性重復序列是復制壓力的一個重要潛在來源「常”
“因此霎箍，我們提出，我們對細胞對復制應激反應的理解也可以應用于DNA誘導的復制停滯岁经∨缶冢”研究人員說。
此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)缀壤，構(gòu)成我們基因組大約一半的DNA的非編碼或重復模式可能會破壞基因組的復制樊拓。
但到目前為止，科學家們還不了解其潛在機制塘慕，也不知道它如何促進癌癥的發(fā)展筋夏。在這項新的研究中，倫敦癌癥研究所（ICR）的科學家們在試管中重建了DNA復制的整個過程图呢，以便更全面地了解它条篷。
研究人員能夠描述在復制過程中如何復制DNA的重復模式，以及它們?nèi)绾文軌蛲耆柚箯椭聘蛑瑥亩黾恿丝赡艹蔀榘┌Y早期驅(qū)動因素的錯誤風險赴叹。該團隊表示，這些知識最終可能會帶來更好的藥物和治療方法指蚜。
研究人員還認為乞巧，這項工作還可能有助于改善某些癌癥的診斷和監(jiān)測，例如腸癌摊鸡。在腸癌中绽媒，復制DNA重復序列的常見錯誤表明癌癥是否正在進展蚕冬。
ICR的科學家們發(fā)現(xiàn)，當DNA復制機制遇到重復的DNA時是辕，它能夠解開DNA鏈囤热，但有時無法復制相反的DNA鏈。這種錯誤可能導致復制停滯获三，從而導致復制機制以類似于DNA損傷誘導的方式崩潰旁蔼。
這些發(fā)現(xiàn)使科學家們相信，重復的DNA序列可能會觸發(fā)損傷反應信號石窑，表明DNA復制出現(xiàn)錯誤牌芋，需要修復。
眾所周知松逊，DNA損傷和隨之而來的基因組不穩(wěn)定性會促進癌癥的形成和進展，因此該研究加強了垃圾DNA與癌癥之間的聯(lián)系肯夏。
正是ICR的科學家們在20世紀60年代提供了第一個確鑿的證據(jù)经宏，證明DNA損傷是癌癥的根本原因。在21世紀初驯击，ICR研究人員隨后表明烁兰，稱為PARP抑制劑的藥物可以針對具有DNA修復突變的癌癥進行基因靶向治療。
研究人員現(xiàn)在希望加深對DNA復制的理解徊都，以及它如何出錯沪斟，可能會導致治療這種疾病的新方法。
“我們想了解為什么細胞復制重復DNA序列似乎比復制基因組的其他部分更困難暇矫≈髦”ICR基因組復制團隊負責人Gideon Coster博士說，“我們的研究表明李根，所謂的垃圾DNA實際上在細胞中發(fā)揮著重要且可能具有破壞性的作用槽奕，通過阻止DNA復制，并可能打開癌癥突變的大門房轿≡猎埽”
“我們現(xiàn)在認為，重復的DNA序列會引發(fā)一種類似于DNA損傷誘導的反應囱持，我們知道這會導致癌癥夯接。因此，我們的研究從根本上增進了我們對癌癥的理解纷妆，我希望它能幫助我們在未來想出新的治療方法盔几。”
