一.研究背景
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的免疫阻斷（ICB）治療已經(jīng)取得了顯著的臨床療效。然而，如今對ICB應(yīng)答的生物標(biāo)志物了解的還不是很清楚蝉揍。今天小編就為大家?guī)硪黄芯糠切〖?xì)胞肺癌免疫應(yīng)答相關(guān)的signature的文章【The immune response‐related mutational signatures and driver genes in non‐small‐cell lung cancer】趋箩。
二.主要方法和數(shù)據(jù)
這篇文章整合了113例經(jīng)過ICB治療的非小細(xì)胞肺癌樣本的體細(xì)胞突變譜以及臨床信息。研究的目的是刻畫經(jīng)ICB治療的非小細(xì)胞肺癌患者的突變特征和預(yù)后铆隘。
1)破譯基因組中起作用的突變特征卓舵。
2)特征提取以及免疫應(yīng)答的研究。
3)GSEA功能富集以及網(wǎng)絡(luò)的分析
4)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞分析
三.結(jié)果展示
1.與免疫獲益相關(guān)的腫瘤突變特征
?在文章的第一部分膀钠，作者首先分析了113例非小細(xì)胞肺癌免疫治療患者基因組體細(xì)胞突變譜掏湾。作者發(fā)現(xiàn)高tumor mutation load (TML) 以及高非同義tumor mutation burden (TMB) 都與升高的免疫應(yīng)答顯著相關(guān), 并且TMB比TML的相關(guān)性更強裹虫。作者接下來評估了單個基因?qū)γ庖邞?yīng)答的影響以及對ICB耐藥性的影響。研究結(jié)果如圖1所示忘巧，揭示了ICB治療非小細(xì)胞肺癌患者免疫相關(guān)基因的突變情況恒界。左側(cè)顯示基因突變頻率，上面顯示突變患病率同義和非同義突變砚嘴，中間描述了基因突變景觀分析十酣。底部顯示臨床特征，如免疫反應(yīng)狀態(tài),性別际长、組織學(xué)類型耸采、吸煙狀況等。
2.在非小細(xì)胞肺癌中起作用的突變特征
在這一部分作者為了進一步了解應(yīng)答組和非應(yīng)答組的突變過程工育，從體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)中描述了突變特征虾宇。如圖2A所示，突變模式主要以C > T和C > A突變?yōu)橹魅绯瘢⑶覒?yīng)答組和非應(yīng)答組沒有顯著差異嘱朽。在圖2B中可以看出，接下來作者在非小細(xì)胞肺癌中提取了6個具有不同突變活性的特征怔接。圖2C可以觀察到搪泳，以TpCpW三核苷酸序列上的C>T突變?yōu)樘卣鞯奶卣?，被歸因于APOBEC扼脐。 特征4在肺癌中與吸煙有關(guān)岸军。而特征6與基因錯配修復(fù)有關(guān)等。
3.突變特征與免疫應(yīng)答的關(guān)系
在這一部分作者為了確定影響免疫應(yīng)答的致突變因子瓦侮，進行了logistic回歸和生存分析艰赞，以確定突變特征和免疫應(yīng)答之間的關(guān)系。如圖3A所示肚吏，作者觀察具有與胞苷脫氨酶APOBEC家族相關(guān)的特征2的患者與更好的免疫應(yīng)答顯著相關(guān)方妖。為了排除APOBEC突變特征與免疫應(yīng)答之間的關(guān)聯(lián)受混雜因素影響的可能性，作者在多元模型中包括了年齡罚攀、性別党觅、PD‐L1表達(dá)、吸煙史坞生、組織學(xué)類型仔役、MMR、吸煙和超突變等是己。圖3B展示了APOBEC與免疫治療生存之間的關(guān)系又兵，而與免疫應(yīng)答狀態(tài)之間的關(guān)系如圖3C所示。此外,在圖3D中可以看出有APOBEC特征的患者的TMB和NB均大于無APOBEC特征的患者。
4.在TCGA隊列中進一步驗證APOBEC突變特征
在文章的最后一部分沛厨，作者使用TCGA數(shù)據(jù)對APOBEC突變特征進行了進一步驗證宙地。TCGA中NSCLC隊列有998例具有匹配的體細(xì)胞突變和基因表達(dá)數(shù)據(jù)的患者。作者利用其研究了APOBEC突變特征和免疫治療應(yīng)答背后的潛在機制逆皮。如圖4A所示宅粥，使用Hallmarker sets上的基因集富集分析(GSEA)顯示，在高突變APOBEC活性的樣本中电谣，參與IL2 STAT5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因的富集發(fā)生了顯著變化秽梅，而在低活性的樣本中，MYC靶基因剿牺、PI3K AKT mTOR相關(guān)通路的富集發(fā)生了變化企垦。此外，在圖4B中晒来，作者使用TCGA基因表達(dá)數(shù)據(jù)評估了(使用CIBER算法)NSCLC微環(huán)境中TIL細(xì)胞的豐度钞诡。發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞、CD4激活的T細(xì)胞湃崩、NK細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞均被富集在高突變APOBEC活性組荧降，而CD靜息T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等在低突變活性組富集攒读。
四.結(jié)論
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了朵诫，總結(jié)一下，在這項研究中整陌，作者收集了113例接受ICB治療的患者的基因組數(shù)據(jù)和臨床信息拗窃，并對其進行了特征分析瞎领，以確定腫瘤的遺傳背景是否影響臨床療效泌辫。并進一步分析了這些特征在非小細(xì)胞肺癌中的作用以及與免疫應(yīng)答之間的關(guān)系，也使用TCGA數(shù)據(jù)進行了驗證九默，研究免疫以及突變的小伙伴們可以借鑒震放。
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