英國《金融時(shí)報(bào)》上周發(fā)文稱，受益于中國政府的監(jiān)管支持和投資界日益增長的興趣伸眶，中國生物醫(yī)藥迎來了蓬勃發(fā)展的好時(shí)代肛冶，也吸引了眾多全球制藥行業(yè)高管览徒，尤其是跨國制藥公司的人才（見：外媒：MNC高管跳槽中國創(chuàng)新藥企業(yè)的兩點(diǎn)原因）事哭。

在全球范圍內(nèi)漫雷，許多國家都對(duì)生物類似藥寄予厚望。雖然歐美已經(jīng)批準(zhǔn)了多款生物類似藥鳍咱，但中國因龐大的患者群體及生物制藥高端人才的回流降盹，使得這一領(lǐng)域仍具有很大的上升空間“迹《制藥經(jīng)理人》（PharmExec）指出：中國生物類似藥的發(fā)展呈上升趨勢(shì)蓄坏。

目前，全球生物類似藥開發(fā)主要集中在一系列專利已經(jīng)或即將到期的生物制劑丑念，主要包括阿達(dá)木單抗涡戳、英夫利昔單抗、依那西普渠欺、利妥昔單抗妹蔽、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等挠将。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)胳岂，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了10款生物類似藥，7款為單克隆抗體舔稀；EMA已經(jīng)批準(zhǔn)了40款生物類似藥乳丰，14款單克隆抗體。遺憾的是内贮，尚未有真正意義上的生物類似藥在中國獲得批準(zhǔn)产园。

FDA批準(zhǔn)的生物類似物

為改變這種狀況，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）出臺(tái)了一系列鼓勵(lì)政策夜郁，以促進(jìn)中國生物類似藥的研究和開發(fā)什燕。譬如在2015年2月發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了生物類似藥的申請(qǐng)程序竞端，注冊(cè)要求和類別屎即。

經(jīng)過幾年的發(fā)展，中國已經(jīng)有部分企業(yè)彎道超車走到了前面事富，還有一些企業(yè)正在改變適應(yīng)新的變化技俐。本文主要匯總了針對(duì)阿達(dá)木單抗等6款重磅原研藥物的生物類似藥，國際獲批情況以及在國內(nèi)跑得比較快的玩家统台。

1雕擂、利妥昔單抗

利妥昔單抗由羅氏開發(fā)，在1997年和1998年先后被FDA和EMA批準(zhǔn)贱勃。其主要適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤井赌、慢性淋巴細(xì)胞白血病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎谤逼。2016年，利妥昔單抗（美羅華）的全球收入達(dá)到72億美元仇穗，中國市場(chǎng)約為1.6億美元森缠。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，人源化程度60%~70%仪缸，靶點(diǎn)是B淋巴細(xì)胞表面一種跨膜磷蛋白CD20，核心技術(shù)是用人恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)列肢，保留鼠單抗的可變區(qū)序列恰画。

目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一瓷马，其與化療聯(lián)合使用已經(jīng)被批準(zhǔn)為一線治療拴还，且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗和CHOP化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至83％欧聘，完全緩解率提高至76％片林。

到目前為止，歐盟已批準(zhǔn)了兩種利妥昔單抗生物類似藥怀骤，其中包括Celltrion 公司Truxima（銷售過程中針對(duì)不同適應(yīng)癥费封，也被區(qū)分稱為Blitzima，Rituzena和Ritemvia）以及諾華旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo蒋伦。

2000年4月21日弓摘，美羅華正式進(jìn)入中國市場(chǎng)。與此同時(shí)痕届，一批中國生物制藥公司快馬加鞭開啟了“仿制”之路韧献。

跑得最快的是復(fù)宏漢霖。2018年1月29日研叫，復(fù)宏漢霖利妥昔單抗注射劑治療非霍奇金淋巴瘤和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的上市申請(qǐng)被列入優(yōu)先審評(píng)锤窑。這是中國首個(gè)申請(qǐng)上市的生物類似藥，預(yù)計(jì)也將成為第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的國產(chǎn)生物類似藥嚷炉。

信達(dá)生物和神州細(xì)胞工程的兩款產(chǎn)品也都已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段渊啰。其中，信達(dá)生物的IBI301是與美國制藥巨頭禮來共同開發(fā)渤昌，在2014年獲得了國家重大專項(xiàng)支持虽抄。臨床前數(shù)據(jù)表明，IBI301所有主要特征（包括主從結(jié)構(gòu)独柑、異質(zhì)性迈窟、生物活性和過程相關(guān)雜質(zhì)等）都與美羅華高度相似。臨床前藥理學(xué)研究顯示：藥代動(dòng)力學(xué)和毒性特征也與原研極其相似忌栅。

2车酣、阿達(dá)木單抗

阿達(dá)木單抗是艾伯維的明星產(chǎn)品曲稼，從2012年到2017年連續(xù)蟬聯(lián)全球最暢銷藥物。2017年全球銷售收入總計(jì)達(dá)184億美元湖员。不過贫悄，修美樂在中國市場(chǎng)的表現(xiàn)比較慘淡，2016年在中國的總收入僅為3100萬美元娘摔，不到全球市場(chǎng)的0.01％窄坦。

阿達(dá)木單抗于2002年12月31日獲FDA批準(zhǔn)，并于2003年9月8日由EMA批準(zhǔn)凳寺。獲批適應(yīng)癥包括強(qiáng)直性脊柱炎鸭津、克羅恩病 、銀屑病 肠缨、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎逆趋、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎 晒奕、皮膚化膿性汗腺炎闻书、葡萄膜炎?。?

美國已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種阿達(dá)木單抗生物仿制藥：安進(jìn)的Amjevita和勃林格殷格翰的Cyltezo脑慧。歐盟批準(zhǔn)了4個(gè)魄眉，分別是Amgevita和Cyltezo以及安進(jìn)的Solymbic和三星生物的Imraldi。

2012年2月26日闷袒，阿達(dá)木單抗進(jìn)軍中國市場(chǎng)杆融。目前，中國有近20家制藥公司準(zhǔn)備仿制霜运。其中脾歇，百奧泰、信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖是走在前列的幾家淘捡。

分析師預(yù)計(jì)藕各，盡管原研修美樂目前在中國沒有表現(xiàn)出全球類似的強(qiáng)勢(shì)銷售額，但隨著價(jià)格更加親民的生物類似藥出現(xiàn)焦除，堅(jiān)信未來中國會(huì)看到阿達(dá)木單抗用量激增的現(xiàn)象激况。

3、英夫利昔單抗

2017年膘魄，英夫利昔單抗的全球收入總額達(dá)71.5億美元乌逐。然而其在中國的銷售尚不明朗，可查到的數(shù)據(jù)是2015年创葡，中國銷售僅5000萬美元浙踢，不及當(dāng)年全球總市場(chǎng)份額的0.6％。

英夫利昔單抗（類克）是另一種流行的抗TNFα單克隆抗體灿渴，由強(qiáng)生子公司楊森開發(fā)洛波，分別于1998年和1999年8月獲FDA和EMA批準(zhǔn)胰舆。目前主要獲批用于治療炎癥相關(guān)疾病，包括克羅恩病蹬挤，潰瘍性結(jié)腸炎缚窿，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎焰扳，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和斑塊型牛皮癬倦零。

到目前為止，美國只有2種英夫利昔單抗生物仿制藥獲得批準(zhǔn)吨悍。它們是來自輝瑞/Celltrion的Inflectra（infliximab-dyyb）光绕，以及來自輝瑞的Ixifi (infliximab-qbtx) 。EMA則批準(zhǔn)了3款產(chǎn)品畜份，輝瑞的Inflectra，Celltrion的Remsima和三星生物的Flixabi欣尼。

2007年5月17日爆雹，類克正式在中國上市批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及克羅恩病愕鼓。自此钙态，國內(nèi)該產(chǎn)品的生物類似藥開發(fā)進(jìn)入你追我趕時(shí)代。百邁博和海正是走在最前面的兩家企業(yè)菇晃。

4册倒、依那西普

依那西普（Etanercept）是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，是世界上首個(gè)應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的TNF抑制劑磺送。原研首先是由安進(jìn)開發(fā)驻子，分別于1998年11月和2000年2月相繼獲得FDA和EMA批準(zhǔn)。

依那西普可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷TNF-α與其細(xì)胞表面受體之間的結(jié)合估灿，從而限制體內(nèi)過量的TNF-α并抑制誘導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)和炎癥過程崇呵。它主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎馅袁，銀屑病性關(guān)節(jié)炎域慷，斑塊型銀屑病和強(qiáng)迫性脊柱炎。

目前汗销，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的生物類似藥僅有Sandoz的Erelzi犹褒；而EMA已批準(zhǔn)了Erelzi和來自三星生物的Benepali。

2010年2月26日弛针，依那西普進(jìn)入中國市場(chǎng)叠骑，與其他原研生物藥相比，時(shí)間相對(duì)較晚削茁。

不過座云，依那西普的生物類似藥則開始的比較早疙赠，三生國健的益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）在2005年就已上市，早于原研投放市場(chǎng)朦拖。上海賽金生物和海正藥業(yè)的同類產(chǎn)品位列第二和第三圃阳，分別于2011年和2015年獲批上市。

值得注意的是璧帝，由于它們的結(jié)構(gòu)差異以及缺乏頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)捍岳，這些產(chǎn)品在國際上并不被視為生物類似藥。

5睬隶、曲妥珠單抗

2017年曲妥珠單抗（赫賽吐嗉小）總銷售額達(dá)74.41億美元，在全球15大暢銷藥物中排名第五苏潜。與此同時(shí)银萍，它是中國銷量第二的抗腫瘤藥物，2016年?duì)I收1.59億美元恤左，約占全球市場(chǎng)的2.8％贴唇。

曲妥珠單抗（赫賽汀）的原研最初由被羅氏收購的基因泰克開發(fā)飞袋，于1998年9月和2000年8月相繼被FDA和EMA批準(zhǔn)戳气。

曲妥珠單抗是一種抗HER2單克隆抗體。通過與HER2結(jié)合巧鸭，可以阻斷人表皮生長因子與HER2的結(jié)合瓶您，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長減少。目前纲仍，其主要獲批適應(yīng)癥包括乳腺癌呀袱，轉(zhuǎn)移性胃癌，轉(zhuǎn)移性食管癌和過度表達(dá)HER2的胃癌交界性癌郑叠。

截至目前压鉴，全球只有2種曲妥珠單抗生物類似藥已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)，分別是FDA批準(zhǔn)的Ogivri（Mylan/Biocon開發(fā)）以及EMA批準(zhǔn)的Ontruzant（三星生物）锻拘。

2002年9月5日油吭，曲妥珠單抗獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入中國。復(fù)宏漢霖署拟、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進(jìn)入了III期臨床研究婉宰，正在爭(zhēng)相成為首家獲批上市的產(chǎn)品。

6推穷、貝伐珠單抗

2017年心包，貝伐珠單抗（安維汀）在全球總收入為70.96億美元馒铃。2016年中國銷售額達(dá)7000萬美元蟹腾，是當(dāng)年國內(nèi)第四大暢銷腫瘤藥物痕惋。

貝伐珠單抗是由羅氏開發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，于2004年2月26日和2005年1月12日相繼獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)娃殖。

到目前為止值戳，市場(chǎng)上只有一種生物類似藥，即由安進(jìn)和艾爾建聯(lián)合開發(fā)的Mvasi (bevacizumab-awwb)已經(jīng)在美國和歐盟上市炉爆。?

2010年2月26日堕虹，貝伐珠單抗進(jìn)入中國市場(chǎng)。目前芬首，齊魯制藥和信達(dá)生物皆正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)赴捞，為該品種開發(fā)的第一梯隊(duì)；復(fù)宏漢霖處于第二梯隊(duì)郁稍，有1款產(chǎn)品進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)赦政。

中國生物類似藥的未來？

面對(duì)海外回流人才的增多耀怜，中國生物制劑研發(fā)正在迅速成熟恢着，CFDA的相關(guān)政策或許進(jìn)一步推動(dòng)中國國內(nèi)生物類似藥的發(fā)展。但也有人比較悲觀：認(rèn)為生物類似藥前面的道路并不全是美好的封寞；尤其是因?yàn)閮r(jià)格成本考慮給生產(chǎn)帶來的一系列新的挑戰(zhàn)。

的確仅财，與化學(xué)藥相比狈究，生物類似藥有一些特殊性，后者周期更長盏求，成本更高抖锥，投資風(fēng)險(xiǎn)也更高。

首先是高技術(shù)要求碎罚。由于生物類似藥在細(xì)胞中的生產(chǎn)磅废，其有效性和安全性可能因批次而異，開發(fā)過程中對(duì)質(zhì)量和關(guān)鍵技術(shù)的控制至關(guān)重要荆烈。包括細(xì)胞培養(yǎng)拯勉，產(chǎn)品加工和純化，儲(chǔ)存等許多步驟憔购，都會(huì)影響最終結(jié)果宫峦。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)玫鸟，尤其是美國和歐洲导绷，在批準(zhǔn)之前需要大量關(guān)于生物生物類似藥的臨床信息和數(shù)據(jù)。這最終轉(zhuǎn)化為其較高的生產(chǎn)成本屎飘。

一般來說妥曲，成功開發(fā)生物類似藥需要8~10年甚至更長時(shí)間贾费，投資可高達(dá)2.5億美元（中國一般得2~4億人民幣的研發(fā)投入門檻），和原研藥頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)的要求檐盟，把進(jìn)入壁壘直接抬高褂萧。相比之下，化學(xué)藥品只需要3~5年的時(shí)間遵堵，其投資成本在200萬到300萬美元之間箱玷。

還有人認(rèn)為，生物類似藥的降價(jià)幅度不會(huì)像化學(xué)仿制藥那么大陌宿。一方面锡足，如何促銷和定價(jià)制約著生物類似藥的市場(chǎng)；另一方面如何在原研大幅降價(jià)的情況下壳坪，與原研競(jìng)爭(zhēng)并爭(zhēng)取被納入國家醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范疇舶得。

2018年4月12日，國務(wù)院試圖進(jìn)一步推進(jìn)中國的醫(yī)療體系爽蝴，特別是在晚期和難治癌癥領(lǐng)域沐批，對(duì)進(jìn)口抗癌藥物發(fā)布零關(guān)稅。然后蝎亚，“零關(guān)稅”在原研價(jià)格上可謂是“杯水車薪”九孩。羅氏赫賽汀近期的斷貨供應(yīng)，也似乎在揭示了原研“減稅不減價(jià)发框，降價(jià)就斷貨”的應(yīng)對(duì)困局躺彬。

總而言之，筆者還是衷心希望國產(chǎn)的生物類似藥盡早上市梅惯，為更多患者用得上和用得起宪拥。

參考資料：

[1] Biosimilars in China

[2] Will price competition follow in the wake of incoming U.S. biosimilar wave?