Defining T cell states associated with response to checkpoint immunotherapy in melanoma
Cell.?Author manuscript; available in PMC 2019 Nov 1.
摘要
48 個(gè)黑色素瘤患者腫瘤樣本（35 例抗 PD-1；11 例抗 CTLA4+PD- 1 份；和 2 份抗 CTLA4 樣本）的 16,291 個(gè)免疫細(xì)胞蛤育。轉(zhuǎn)錄因子TCF7在 CD8?+中可視化固定腫瘤樣本中的 T 細(xì)胞钥顽，該群在檢查點(diǎn)治療的獨(dú)立患者隊(duì)列中預(yù)測(cè)陽(yáng)性臨床結(jié)果题画。靶向衰竭細(xì)胞中的新型因子組合來(lái)證明增強(qiáng)的抗腫瘤免疫力闻坚。
接受檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者腫瘤中免疫細(xì)胞的單細(xì)胞分析
黑色素瘤的免疫細(xì)胞組成及其與檢查點(diǎn)治療反應(yīng)的關(guān)系
?通過(guò)聚類(lèi)得到2 個(gè) B 細(xì)胞簇（G1-B 細(xì)胞妆丘；G2-漿細(xì)胞） )棚辽，2 個(gè)髓細(xì)胞簇（G3-單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞奥洼；G4-樹(shù)突狀細(xì)胞）和 7 個(gè)富含 T/NK/NKT 細(xì)胞的簇（G5-11）。分別觀察不同細(xì)胞亞群在反應(yīng)/無(wú)反應(yīng)患者中的比例差異晚胡，并發(fā)現(xiàn)響應(yīng)者白細(xì)胞中的 特異marker PLAC8灵奖、LTB、LY9估盘、SELL瓷患、TCF7、IGKC遣妥、CCR7和?無(wú)響應(yīng)者病變中的CCL3擅编、CD38、HAVCR2箫踩、ENTPD1爱态、WARS。
CD8?+?T 細(xì)胞狀態(tài)及其與治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)
聚類(lèi)所有CD8?+?T細(xì)胞（N = 6350）揭示2種主要細(xì)胞狀態(tài)：CD8_G記憶境钟，活化和細(xì)胞存活的基因的表達(dá)增加（例如IL7R锦担，?TCF7，REL慨削，FOXP1洞渔，?FOSL2和STAT4）（Hurton等套媚。 , 2016) 和共抑制分子的表達(dá)減少；CD8_B 富含與細(xì)胞耗竭相關(guān)的基因（例如CD38磁椒、HAVCR2堤瘤、ENTPD1、?PDCD1浆熔、BATF本辐、LAG3、?CTLA4和PTPN6）
大多數(shù)反應(yīng)者的細(xì)胞數(shù)比為 CD8_G/CD8_B>1医增，大多數(shù)無(wú)反應(yīng)者的基線和治療后樣本的比率<1（圖2D）师郑。對(duì)于比率 > 1 的 9 個(gè)無(wú)反應(yīng)患者，假設(shè)這些患者的腫瘤細(xì)胞具有從頭耐藥性调窍，根據(jù) WES、免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)张遭，B2M或?HLA-A邓萨、B、C完全丟失菊卷。
圖2E還鑒定了響應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物（TCF7缔恳，IL7R）和缺乏響應(yīng)標(biāo)志物（例如CCL3，CD38洁闰，CLTA歉甚，ENTPD1，EPSTI1扑眉，F(xiàn)ABP5纸泄，HAVCR2，NDUFB3腰素，PDCD1聘裁，PRDX3，SIRPG弓千，SNAP47衡便，SNRPD1，UBE2F和?WARS )洋访。
?TCF7?+?CD8?+?T 細(xì)胞頻率升高預(yù)測(cè)抗 PD-1 治療效果
TCF7是 Wnt/b-catenin 信號(hào)通路的一部分镣陕，對(duì)于記憶 CD8?+?T 細(xì)胞的分化、自我更新和持久性至關(guān)重要姻政。
大多數(shù)響應(yīng)者/非響應(yīng)者的 %(TCF7?+?CD8?+)>1呆抑。比率>1 的患者比比率<1 的患者存活時(shí)間更長(zhǎng)。因此汁展，CD8?+?T 細(xì)胞中TCF7 蛋白的染色可以作為用抗 PD-1 療法治療的患者臨床結(jié)果的有用且實(shí)用的標(biāo)志物理肺。
TIM3 和 ENTPD1 標(biāo)志著 CD8?+?T 細(xì)胞的耗竭狀態(tài)
后續(xù)為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)摄闸，作者通過(guò)流式分選將TIM3、ENTPD1雙陽(yáng)/雙陰性細(xì)胞進(jìn)行分選妹萨，然后進(jìn)行scRNA--seq年枕，檢測(cè)其差異表達(dá)基因，并用兩種抑制劑進(jìn)行抑制乎完，觀察療效熏兄。
