20年9月24日發(fā)表在nature上的文章，該研究由哈佛醫(yī)學院躯砰、劍橋大學和帝國理工學院等機構的科學家共同進行。該研究是人類細胞圖譜計劃（Human Cell Atlas）的一部分尝偎，由Chan Zuckerberg Initiative資助国夜，計劃繪制人體中每種細胞的圖譜。繪制人類心臟細胞圖譜厦凤，能夠更好地了解心臟疾病鼻吮，并指導高度個性化治療方法的發(fā)展。
1. Cellular landscape of the adult human heart
Fig 1A：取了14個成人的左右室游離壁较鼓、左右心房狈网、左室心尖和室間隔的單細胞/單細胞核/CD45+細胞（凍存組織取的核，新鮮組織消化之后分別取了total和CD45+富集細胞）笨腥，進行了10x單細胞測序。
Fig 1B：樣本來源性別和年齡分布
Fig 1C：一共得到45870細胞勇垛，78023 CD45+細胞和363213個細胞核脖母。分為了11個細胞類型。
Atrial cardiomyocytes:
NPPA,MYL7,MYL4(文中還提到了ALDH1A2, ROR2, SYNPR)
Ventricular cardiomyocytes:MYH7,MYL2,FHL2(IRX3, IRX5, IRX6, MASP1, HEY2, PRDM16)
心肌細胞：TTN, MYBPC3和TNNT2 (編碼contractile force-generating sarcomere proteins) 以及RYR2, PLN和SLC8A1 (編碼calcium-mediated processes).
Fibroblasts (FBs):DCN,GSN,PDGFRA
Endothelial cells (ECs):VWF,PECAM1,CDH5
Pericytes:RGS5,ABCC9,KCNJ8
Smooth muscle cells (SMCs):MYH11,TAGLN,ACTA2
Myeloid:CD14,C1QA,CD68
Lymphoid:CD8A,IL7R,CD40LG
Adipocytes:GPAM,FASN,LEP
Mesothelial cells:MSLN,WT1,BNC1
Neuronal cells:PLP1,NRXN1,NRXN3,KCNMB4
Fig 1D：使用細胞核的數(shù)據(jù)（細胞類型獲得的比較全面）對心房和心室組織的細胞比例做了估計闲孤。心房心室組織的細胞組成存在差別谆级。心房組織包括30.1% 心肌細胞, 24.3% FBs, 17.1%壁細胞 (周皮細胞和平滑肌細胞), 12.2% ECs和10.4% 免疫細胞(髓系和淋系)。心室組織包括49.2% 心室肌細胞, 21.2% 壁細胞, 15.5% FBs, 7.8% ECs和5.3%免疫細胞讼积。
Fig 1E：smFISH稍微驗證了一下細胞類型
此外作者發(fā)現(xiàn)肥照，心室細胞中vCM和FB的比例是負相關，而PC和SMC比例呈正相關勤众；令人意外的是舆绎，與男性心臟相比，女性左室和右室vCM的平均百分比較高(56±9%)们颜，vCM與FB呈較強的負相關（r=-0.8）吕朵，如果此結(jié)論得到進一步證實，將有助于解釋女性心率較高和心血管疾病發(fā)病率較低的原因窥突。
2. Cardiomyocyte heterogeneity
Fig 2A-B：作者鑒定出了5個心室肌細胞群(vCM1–vCM5)努溃。
vCM1占到了左心室肌細胞的63.9%，但只占了右心室肌細胞的36.7%阻问。
vCM2在右室更多(39.9%)梧税，在左室之占了9.1%。但是vCM1和vCM2之間的差異很小，提示左右室存在共有的/類似的表達模式第队。vCM2高表達PRELID2哮塞，這個基因在心臟的功能未知；還高表達myosin gene MYH6和CDH13 (a cell surface T-cadherin receptor for cardio-protective adiponectin and low density lipoproteins, both associated
13 withseveralcardiometabolictraits)
vCM3和vCM4存在于所有的心室區(qū)斥铺。vCM3的轉(zhuǎn)錄特征類似于右房群aCM3（with retinoic-acid-responsive SMC gene enrichment (MYH9, NEXN and CNN1）彻桃，還高表達應激反應基因包括ANKRD1, FHL1, DUSP27, XIRP1和XIRP2。
vCM4富集到核編碼線粒體(NDUFB11, NDUFA4, COX7C
and COX5B)晾蜘。GO富集顯示這一群細胞存在high energetic
state邻眷。
vCM5僅占了所有細胞的1%，高表達DLC1和EBF2剔交，調(diào)節(jié)棕色脂肪分化和心臟起搏活動肆饶。屬于neuronal lineages (SOX5, EBF1和KCNAB1)，可能參與心臟電活動岖常。
Fig 2C, D：smFISH驗證了右室（vCM2）PRELID2的表達和左室（vCM3）FHL1的表達驯镊。
Fig 2E-F：心室肌同樣鑒定出來5個群
Fig 2G-H：G圖用smFISH驗證了HAMP的表達，HAMP (a master regulator of iron homeostasis)在超過50%的右房肌表達竭鞍，但僅在3%的左房肌表達板惑。提示左右房存在功能差異。
3. Vascular, stromal and mesothelial cells
Fig 3A-B：The vascular compartment包括了具有解剖學和動靜脈特征的EC, SMC, 周皮細胞和間皮細胞的17個細胞群偎快。內(nèi)皮細胞又被細分為了10個群冯乘。3群高表達RGCC和CA4的capillary ECs (EC1-3_cap)，占了所有EC的57.4%晒夹。Capillary-like EC4_immune ECs表達抗原呈遞相關基因如CX3CL1, CCL2, IL6和ICAM1裆馒。Arterial EC5_art ECs富集到SEMA3G, EFNB2和DLL4，EC6_ven ECs則表達靜脈marker NR2F2和ACKR1丐怯。Atrial EC7_atrial ECs表達血管生成調(diào)節(jié)分子SMOC1和NPR3喷好。Lymphatic EC8_lnECs占了ECs的1%，表達PROX1, TBX1和PDPN读跷。
周皮細胞和成纖維細胞分別分為了4個群和2個群梗搅，各自發(fā)揮不同的功能
周皮細胞：是一種包圍全身毛細血管和靜脈中的內(nèi)皮細胞的細胞，可以收縮效览。周細胞嵌入毛細血管內(nèi)皮細胞的基膜中些膨，通過物理接觸和旁分泌信號與內(nèi)皮細胞進行細胞通訊，監(jiān)視和穩(wěn)定內(nèi)皮細胞的成熟過程钦铺。
Fig 3C：smFISH驗證EC5和EC6
Fig 3D：動/靜脈的內(nèi)皮和平滑肌之間的細胞互作订雾，描述性的，看到什么互作就是什么互作矛洞。主要講了一下EC5_art和SMC2_art之間的Notch受體配體相互作用和EC6_ven和SMC1_basic之間的DLL1–NOTCH3互作洼哎。
4. Cardiac fibroblasts
Fig 3G：成纖維分了7個群烫映，心室主要是FB1，心房主要是FB2噩峦。這與心房和心室不同的功能相關锭沟。FB4和FB5在右房豐度比較低，F(xiàn)B3則在左室豐度比較低识补。
Fig 3E：FB4細胞表達 TGFβ信號通路反應行基因比如POSTN和TNC族淮，F(xiàn)B5則高表達細胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生、重塑和降解相關的基因凭涂。相反祝辣，F(xiàn)B3細胞低表達ECM相關基因但是高表達細胞因子受體比如OSMR和ILST6。These distinctive fibroblast gene programs probably govern stress-responsive cardiac remodelling and contribute to homeostasis. (文章里面都沒有對3h這個圖的描述切油？)
5. Immune cells and cardiac homeostasis
Fig 4A：免疫細胞分為了21個群蝙斜，髓系細胞占了13個群，淋系細胞占了8個群澎胡。
Fig 4B：免疫細胞與FB和CM相互作用孕荠，然而抑制這種相互作用可能會導致纖維和組織損傷，同時發(fā)現(xiàn)心臟巨噬細胞能夠產(chǎn)生炎癥反應和保護心臟細胞的轉(zhuǎn)錄特征攻谁。
Fig 4C：通過logistic回歸模型稚伍，研究者們還發(fā)現(xiàn)淋巴樣細胞在心臟、SKM和腎臟中更為相似戚宦，而在髓細胞中則不那么一致个曙，這可能是由于髓細胞的組織特異性所致
6. Conduction system and neuronal cells
鑒定出的3961個表達電生理系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄本細胞，分為了6個neuronal cell亞群阁苞。
7. Adipocytes
8. COVID-19 and GWAS disease relevance
針對重癥COVID-19患者易出現(xiàn)明顯的凝血功能障礙，該研究還發(fā)現(xiàn)COVID-19病毒受體ACE2在PC中表達最高祠挫，其次是FB那槽，在CM中最低，在vCM中的表達比aCM高2倍等舔。
這個結(jié)論跟之前的歐心的研究SARS-CoV-2受體ACE2在人類心臟的細胞特異性表達不一致骚灸，但是和CVR另一篇letter人類心臟ACE2表達提示新冠患者心臟損傷的新機制比較一致。
Discussion:
1. Cardiomyocytes are the most prevalent cardiac cells and comprise higher percentages in ventricles than atria, and in female versus male ventricular tissues. Transcriptional differences between atrial and ventricular cardiomyocyte populations indicate different developmental origins, distinctive haemodynamic forces and specialized functions in cardiac chambers.
2. Cellular diversity of FBs reveals ECM-producing and ECM-organizing activities that with other cells support cardiomyocytes across varying biophysical stimuli.
3. The vascular compartment contains several ECs and pericyte populations and two SMC subtypes with distinct anatomical and arterio-vascular characteristics. Arterial and venous ECs are predicted to interact with mural cells via Notch signalling pathways involved in regulating vascular homeostasis and development.
4. Immune cells interact with FBs and cardiomyocytes. In addition to confirming previous findings, we show macrophage complexity and infer paracrine circuits for cardiac homeostasis. Cross-tissue analyses delineate cardiac populations distinct from skeletal muscle and kidney.
