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標(biāo)題：Cross-Species Analysis of Single-Cell Transcriptomic Data
期刊：Front. Cell Dev. Biol
日期：02 September 2019

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摘要：

使用scRNA測序分析成千上萬個單細(xì)胞的能力徹底改變了細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，為跨許多物種的細(xì)胞類型和功能的多樣性提供了令人難以置信的見解。這些技術(shù)有望發(fā)展出詳細(xì)的細(xì)胞類型系統(tǒng)發(fā)育搀绣，從而描述物種間細(xì)胞類型之間的進(jìn)化和發(fā)育關(guān)系灾梦。這將需要使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)對許多物種和分類單元進(jìn)行采樣，并需要對細(xì)胞類型同源性和多樣性進(jìn)行分類的方法考婴。當(dāng)前存在許多用于分析單細(xì)胞數(shù)據(jù)和識別細(xì)胞類型的工具砌们。但是杆麸，跨物種的比較由于許多生物學(xué)和技術(shù)因素而變得復(fù)雜。這些因素包括深度測序方法常見的批量效應(yīng)浪感，直系同源基因和旁系同源基因之間眾所周知的進(jìn)化關(guān)系昔头，以及對物種間轉(zhuǎn)錄組變異形成影響的較少了解的進(jìn)化力。在這篇綜述中影兽，我討論了用于比較物種間單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)的計算方法的最新進(jìn)展揭斧。這些方法有可能提供有關(guān)進(jìn)化力如何在細(xì)胞水平上發(fā)揮作用的寶貴見解，并將使我們進(jìn)一步了解動物和細(xì)胞多樣性的進(jìn)化起源峻堰。

單細(xì)胞測序和單細(xì)胞聚類方法：

已經(jīng)開發(fā)出許多用于分離讹开，條形碼編碼和單獨(dú)標(biāo)記細(xì)胞的解決方案（Jaitin等，2014捐名；Picelli等旦万，2014；Soumillon等镶蹋，2014成艘；Svensson等，2018）贺归。微流控技術(shù)和微孔技術(shù)的進(jìn)步已使吞吐量從數(shù)百個細(xì)胞增加到數(shù)千個或數(shù)百萬個狰腌。這些技術(shù)涉及將細(xì)胞封裝在微流體液滴中，或?qū)⒓?xì)胞單獨(dú)放置在微孔中牧氮，從而大大提高了我們觀察異質(zhì)性和稀有細(xì)胞類型的能力（Islam等，2014瑰枫；Klein等踱葛，2015；Macosko等光坝， 2015 ; Zheng等尸诽，2017）。Sci-RNA-Seq等技術(shù)進(jìn)一步增加了分離過程中組合條形碼編碼細(xì)胞分析的細(xì)胞數(shù)量（Cao等盯另，2017）性含。這些技術(shù)以犧牲測序深度為代價來增加細(xì)胞寬度，與Smart-seq2中的較少細(xì)胞的深度測序（由于測序成本）相比鸳惯，這種技術(shù)被認(rèn)為可以更可靠地鑒定細(xì)胞異質(zhì)性（Picelli等商蕴，2014）叠萍。

隨著數(shù)以千計至數(shù)百萬個細(xì)胞的單細(xì)胞測序?qū)嶒灥某霈F(xiàn)，在分析此類數(shù)據(jù)集的高維數(shù)時绪商，需要復(fù)雜的方法來應(yīng)對統(tǒng)計挑戰(zhàn)苛谷。我將簡要介紹流行的單細(xì)胞基因組學(xué)工具包Seurat采取的主要步驟（Butler等人，2018）格郁。有關(guān)替代方法的更多信息在其他地方進(jìn)行了評論（Bacher和Kendziorski腹殿，2016 ; Stuart和Satija物邑，2019）诵叁。這些軟件包中的許多軟件包都會產(chǎn)生類似的輸出（集群注釋）褐奥，然后可以使用以下各節(jié)中介紹的技術(shù)在各個物種之間進(jìn)行比較钳幅。最初蝌矛，通過將所考慮的基因限制為所謂的“高度可變的基因”（對細(xì)胞間變異性有重大貢獻(xiàn)的基因）脱羡，以及通過將數(shù)據(jù)投影到較低維度的空間纵柿，來降低數(shù)據(jù)集的高維度先紫。 PCA（步驟1-4织狐，圖1A ; Butler等人暂幼，2018 ; Yip等人，2018）移迫。最新的聚類算法采用基于圖的方法在PCA之后根據(jù)k近鄰圖中的細(xì)胞的模塊性和密度來定義聚類旺嬉，將在基因表達(dá)空間中彼此靠近的細(xì)胞分組（步驟5，圖1A厨埋；Bacher和Kendziorski邪媳，2016）。tSNE或UMAP用于集群的可視化荡陷，將更高的維數(shù)可變性分解為2維或3維（步驟6雨效，圖1A ; van der Maaten和Hinton，2008年 ; Becht等人废赞，2019年）徽龟。

實(shí)驗和生物批次效應(yīng)的核算

比較和對比單細(xì)胞數(shù)據(jù)集將允許測試觀察到的生物學(xué)現(xiàn)象的再現(xiàn)性，或通過將多個數(shù)據(jù)集合并為更大的細(xì)胞型地圖集來鑒定其他細(xì)胞類型異質(zhì)性（Butler等人唉地，2018 ; Haghverdi等人据悔，2018） ≡耪樱跨不同實(shí)驗進(jìn)行藥理极颓，遺傳和實(shí)驗操作的比較可以確定特定和特定的基因表達(dá)效果以及細(xì)胞狀態(tài)的擾動，如與疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞所觀察到的一樣（Haber等人群嗤，2017菠隆；Keren-Shaul等人，2017；約翰遜等人骇径，2018）躯肌。最后，特定組織內(nèi)細(xì)胞類型的跨物種比較將允許模型系統(tǒng)和非模型系統(tǒng)之間的知識翻譯既峡，并可能暗示物種內(nèi)部和物種之間的細(xì)胞類型之間的進(jìn)化關(guān)系羡榴，以產(chǎn)生細(xì)胞類型的系統(tǒng)發(fā)育史（Marioni和Arendt， 2017）运敢。

但是校仑，可以在每個實(shí)驗步驟中引入技術(shù)批次效應(yīng)，包括細(xì)胞解離程序传惠，分離和條形碼迄沫，測序和分析（Bacher和Kendziorski，2016年）卦方。除了起源物種外羊瘩，還需要考慮由于遺傳背景，年齡和性別的差異而引起的生物批次效應(yīng)盼砍。幾個小組已經(jīng)生成了用于處理特定于單細(xì)胞數(shù)據(jù)的批處理效應(yīng)的計算工具尘吗。這些方法從批量RNA測序?qū)嶒灥谋容^中吸取了教訓(xùn)，但已得到改進(jìn)以能夠解決單細(xì)胞數(shù)據(jù)的高異質(zhì)性（Haghverdi et al浇坐。睬捶，2018）。

比較跨物種的細(xì)胞類型

特定物種的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集可以單獨(dú)進(jìn)行分析和注釋近刘，也可以合并為一個分析/注釋步驟擒贸。單獨(dú)的分析需要對單元格類型進(jìn)行交叉注釋（通常是手工注釋），但保留數(shù)據(jù)集內(nèi)部的異質(zhì)性（圖1B觉渴，C）介劫。組合分析增加了用于聚類的細(xì)胞數(shù)量，從而可以識別其他異質(zhì)性和稀有細(xì)胞群體案淋。但是座韵，它更加復(fù)雜且計算量大踢京，并且可能使特定物種的細(xì)胞類型難以理解（圖2）。組合分析可“ 批改 ”基礎(chǔ)基因表達(dá)數(shù)據(jù)，從而使每個物種的細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)水平彼此相似（Haghverdi等人渺氧，2018年））旨涝。在單獨(dú)的分析中，這些批處理效果可能會持續(xù)存在白华，從而影響比較和注釋。

在最近的一篇出版物中弧腥，“基因特異性指數(shù)”用于計算細(xì)胞簇之間的跨物種成對相關(guān)性（Tosches等厦取，2018）管搪。使用特異性指數(shù)可解決平臺和物種特異性在表達(dá)定量方面的差異，而是依賴于給定的基因?qū)?xì)胞簇是特異性的還是在所有細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)的（鄧恩等人霎箍，2013年 ; 莫納爾等人漂坏。 媒至，2013年；Kryuchkova-Mostacci和Robinson-Rechavi驯绎，2016年）图呢。對于Tosches等蛤织。（2018）在一組細(xì)胞類型（C）中，基因（g）對細(xì)胞類型（c）的特異性指數(shù)（s g乞巧，c））定義為g在c中的表達(dá)水平（g c）與g在整個C中的平均表達(dá)之間的比率（圖1B）绽媒。然后可以計算細(xì)胞類型基因特異性指數(shù)的Pearson相關(guān)性，從而確定整個數(shù)據(jù)集之間的相關(guān)簇（紅色框免猾，圖1B）猎提。作者使用該分析來比較烏龜，蜥蜴和哺乳動物之間的皮層疙教，海馬和皮質(zhì)細(xì)胞類型贞谓。他們發(fā)現(xiàn)哺乳動物中間神經(jīng)元細(xì)胞類型是所有羊膜動物的祖先，但是哺乳動物新皮層主要由譜系特異性細(xì)胞類型組成（Tosches et al祟同。耐亏，2018）沪斟。

之前的方法要求在計算相關(guān)性之前主之，要在物種之間手動匹配細(xì)胞類型。另外几睛，隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)（RFML）可以在數(shù)據(jù)集中無偏地分配聚類匹配（Breiman所森，2001 ; Denisko and Hoffman夯接，2018）盔几。這已被用來在斑馬魚哈貝努爾和小鼠視網(wǎng)膜的發(fā)育時間尺度和平臺上分配細(xì)胞類型，從而鑒定出其他異質(zhì)性上鞠，以及幼蟲和成年細(xì)胞類型之間的差異（Shekhar等芍阎，2016缨恒；Pandey等，2018）寿冕。）驼唱。首先玫恳，根據(jù)單細(xì)胞測序產(chǎn)生的基因表達(dá)矩陣對算法進(jìn)行訓(xùn)練优俘，以預(yù)測物種A的細(xì)胞類型（圖1C帆焕，第1步））。這產(chǎn)生了一組決策樹财饥，每個決策樹都將細(xì)胞分配給細(xì)胞類型钥星，并用于基于每個細(xì)胞的基因表達(dá)特征為每個細(xì)胞生成共識預(yù)測满着。然后风喇，該決策林可用于預(yù)測物種B中每個細(xì)胞最相似的物種A細(xì)胞類型。這種比較的結(jié)果是一個混淆矩陣透且，該矩陣表示物種B中每個群集的細(xì)胞百分比秽誊，類似于物種A中的每個群集（圖1C）琳骡。

單細(xì)胞數(shù)據(jù)集的計算集成

即使假設(shè)群集在各個數(shù)據(jù)集之間正確匹配楣号，由于批處理效應(yīng)，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的比較分析仍然是一項艱巨的任務(wù)（Stuart和Satija藻懒，2019）嬉荆。數(shù)據(jù)集的計算集成允許進(jìn)行統(tǒng)一的下游分析鄙早，但是，刪除特定于物種的批次效應(yīng)時必須考慮幾個因素舱污。大多數(shù)批次校正方法都是基于線性回歸的扩灯，線性擬合適用于描述批次效應(yīng)的線性模型躯舔，然后在沒有建模批次效應(yīng)的情況下插補(bǔ)新的表達(dá)矩陣（Johnson等粥庄，2007；Risso等布讹，2014描验；Ritchie等膘流， 2015年）鲁沥。這種方法對于單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)存在問題画恰，因為它假設(shè)每個數(shù)據(jù)集中的細(xì)胞類型相同，并且在所有細(xì)胞類型上均具有統(tǒng)一的批次效應(yīng)（Haghverdi等人缠局，2018 ; Welch等人狭园，2019） 唱矛。單細(xì)胞RNA-seq整合方法必須能夠區(qū)分物種之間共享的特異性和細(xì)胞類型的特異性，并說明由于采樣方法（觀察到的細(xì)胞/基因數(shù)量，或由于物種之間的解離方案而引起的差異）引起的差異燥滑。通常铭拧，這些技術(shù)旨在將兩種物種的細(xì)胞嵌入一個共享的低維空間恃锉，在其中可以比較簇和細(xì)胞破托。

此類整合方法中的第一個已發(fā)布土砂，即mnnCorrect / fastMNN，可在高維基因表達(dá)空間中識別相互最近的鄰居（MNN）吴叶，以識別特定細(xì)胞類型的批次校正載體（Haghverdi et al蚌卤。奥秆，2018）吭练。MNN被標(biāo)識為跨數(shù)據(jù)集彼此最接近的單元（圖2A）鲫咽。每對MNN細(xì)胞的表達(dá)譜之間的差異是代表生物學(xué)批次效應(yīng)的載體，用于估算新的批次校正基質(zhì)（虛線锦聊，圖2A ; Haghverdi等人孔庭，2018）圆到。

R工具箱Seurat還整合了幾種數(shù)據(jù)集集成方法（Butler等人芽淡，2018）。原始的Seurat對齊過程涉及使用規(guī)范相關(guān)分析（CCA）跨數(shù)據(jù)集或物種識別共享的相關(guān)結(jié)構(gòu)（圖2A）富稻。CCA鑒定了在表達(dá)上具有相關(guān)差異的基因組椭赋。然后使用非線性動態(tài)變形將這些差異用于批處理校正每組基因哪怔，從而得到一個共享的低維空間（圖2A向抢；Berndt和Clifford笋额，1994年））兄猩。在Seurat v3.0中，作者結(jié)合了MNN的使用來輔助集成鸠姨。在CCA和動態(tài)時間扭曲之后讶迁，MNN在數(shù)據(jù)集之間被識別巍糯，并用作“錨點(diǎn)”以計算進(jìn)一步的校正向量，類似于mnnCorrect / fastMNN（Haghverdi等人罚斗，2018针姿；Stuart等人距淫，2019）婶希。

這些方法的一個大問題是在整合過程中過度擬合饲趋，導(dǎo)致細(xì)胞類型合并奕塑，或模糊了數(shù)據(jù)集特定的基因表達(dá)差異龄砰。當(dāng)單元格類型僅出現(xiàn)在數(shù)據(jù)集中的一個子集中時讨衣，Seurat和mnnCorrect / fastMNN都使用MNN會減少這種影響反镇，因為它們在任何其他數(shù)據(jù)集中都不會有彼此最近的鄰居歹茶。Scanorama的全景拼接算法使用更通用的MNN技術(shù)惊豺，旨在通過類似于從單個圖像創(chuàng)建全景圖的過程進(jìn)一步減少數(shù)據(jù)集之間的過擬合量（Hie et al。揩页，2018）爆侣。

第三種方法LIGER使用集成非負(fù)矩陣分解（iNMF）來學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)集之間共享的和唯一的基因表達(dá)簽名（Welch等人累提，2019）斋陪。iNMF將一個矩陣（例如按基因表達(dá)矩陣的細(xì)胞）分解為多個基本向量矩陣（按因子矩陣的細(xì)胞）和系數(shù)向量（按基因矩陣的因子）无虚。因子代表基因共調(diào)節(jié)的模式，通常與代表特定細(xì)胞類型的基因組相對應(yīng)嗤堰。對于每個數(shù)據(jù)集踢匣，LIGER還可以推斷出與物種特定信號相對應(yīng)的單獨(dú)因子（圖2B）离唬∈漭海考慮到物種特異性因素裸诽，可以跨數(shù)據(jù)集識別細(xì)胞類型丈冬，并鑒定導(dǎo)致每種細(xì)胞類型物種特異性差異的基因特征（圖2B）埂蕊。除了特定物種的批次效應(yīng)外粒梦，Seurat和LIGER都可以跨模式（蛋白質(zhì)表達(dá)匀们，染色質(zhì)修飾和空間定位）整合數(shù)據(jù)（Stuart和Satija，2019年 ; Welch等人重抖，2019年）钟沛。

最后恨统，已經(jīng)開發(fā)了幾種工具畜埋，可用于對大型數(shù)據(jù)集或大量數(shù)據(jù)集進(jìn)行高效計算集成悠鞍。Harmony將不同數(shù)據(jù)集的相似細(xì)胞類型校正為低維PCA空間中的共享質(zhì)心咖祭，并迭代運(yùn)行直到數(shù)據(jù)集收斂（圖2C ; Korsunsky等人么翰，2018年）硬鞍。Conos使用統(tǒng)一的圖形表示法來跨大量數(shù)據(jù)集映射單元格類型戴已。數(shù)據(jù)集之間的虛假連接被最小化-只有在多個數(shù)據(jù)集之間相互映射的單元格才被用來識別常見的亞群（Barkas等人糖儡，2018）握联。在不久的將來金闽，將所有這些工具作為不同種類的數(shù)據(jù)的基準(zhǔn)代芜，并在彼此之間進(jìn)行廣泛的比較將是重要的。我預(yù)見到贷掖，這些技術(shù)中的許多技術(shù)將是互補(bǔ)的苹威，并且組合方法對于實(shí)現(xiàn)跨多個物種的強(qiáng)大性能可能至關(guān)重要牙甫。

將轉(zhuǎn)錄組進(jìn)化的理解整合到單細(xì)胞比較中

盡管上述方法為比較物種間的單細(xì)胞數(shù)據(jù)提供了令人興奮的可能性腹暖，但在實(shí)現(xiàn)方面存在許多警告脏答。當(dāng)前所有的方法都要求在分析過程中僅使用物種之間的直系同源基因殖告。這些基因用于特征選擇和PCA（圖1A）黄绩。僅在一個數(shù)據(jù)集中表達(dá)的非同源基因?qū)ψ儺惼鹆酥匾饔盟ぃ⑶铱梢则?qū)動細(xì)胞與自己的物種聚集辛蚊，而不是跨物種的相同細(xì)胞類型聚集（圖2C ; Stuart和Satija袋马，2019年）虑凛。但是桑谍，通過排除不具有一對一匹配或具有一對多匹配的基因锣披，物種特異性信息可能會丟失。實(shí)際上闪唆，已知進(jìn)化枝特異性基因可以驅(qū)動物種特異性細(xì)胞類型的多樣化（Santos等人悄蕾，2017年础浮；Florio et al帆调。，2018）豆同，基因復(fù)制后一種基因拷貝的表達(dá)模式亞功能化或新功能化很常見（圖2D ; Farrè和Albà番刊，2010年）。

對于密切相關(guān)的物種影锈，例如人類和小鼠芹务，可以輕松匹配基因符號以鑒定直系同源物。對于更遠(yuǎn)距離相關(guān)的生物枣抱，可以使用ENSEMBL之類的數(shù)據(jù)庫來識別一對一的匹配（Zerbino et al。辆床，2018）佳晶。這對于密切相關(guān)的物種效果很好，但是隨著物種之間進(jìn)化時間的增加而變得更加困難讼载，并且基因之間的關(guān)系變得不清楚（Thornton和Desalle轿秧，2000）。直系學(xué)鑒定在系統(tǒng)發(fā)育組學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)得到了很大的解決咨堤，即鑒定物種關(guān)系并在功能上注釋基因組菇篡。存在許多用于檢測矯形的技術(shù)，其中大多數(shù)基于序列相似性和倒數(shù)BLAST以及其他方法（在其他地方綜述）Sonnhammer等吱型，2014逸贾；Nichio等人陨仅，2017）津滞。將基因正交或序列相似性的度量納入聚類算法對于避免依賴一對一的同源性來理解基因功能非常重要。

最近的工作還確定了驅(qū)動物種間轉(zhuǎn)錄組變異的獨(dú)特進(jìn)化力（Liang等灼伤，2018）触徐。具有類似調(diào)節(jié)邏輯的基因組被認(rèn)為以模塊化的方式進(jìn)化，這些基因的轉(zhuǎn)錄變化與控制其表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子相聯(lián)系（Arendt等狐赡，2016）撞鹉。上面概述的某些整合方法可能已經(jīng)解釋了基因表達(dá)中這種相關(guān)的進(jìn)化差異（LIGER，Seurat）∧癯或者享郊，在聚類分析過程中去除最相關(guān)的基因也是一種審慎的方法（Liang et al。孝鹊，2018）炊琉。

未來展望

細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)育的構(gòu)建也應(yīng)努力正確地識別物種內(nèi)部和物種之間的轉(zhuǎn)錄相似細(xì)胞類型之間的進(jìn)化關(guān)系。相似性可能源于共同祖先（同源性）又活，也可能源于融合到相同的細(xì)胞身份（同源性）苔咪。同源細(xì)胞模塊和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重用，重新定位或共同選擇被認(rèn)為是細(xì)胞類型趨同的基礎(chǔ)（Tschopp and Tabin柳骄，2017）团赏。這種深同源性不僅導(dǎo)致相似的細(xì)胞功能，而且潛在地也導(dǎo)致高度相似的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組耐薯。因此舔清，可能難以使用單細(xì)胞測序?qū)⑼|(zhì)性與同源性區(qū)分開。必須對沿較大系統(tǒng)發(fā)育的許多組織進(jìn)行采樣可柿，以鑒定特定的細(xì)胞類型在進(jìn)化史中出現(xiàn)的時間和地點(diǎn)（Hejnol和Lowe鸠踪，2015年）。從這些實(shí)驗中复斥，可以得出簡約的解釋营密，為同源性或同質(zhì)性提供證據(jù)，并鑒定特定細(xì)胞身份的進(jìn)化史目锭。

最后评汰，在比較物種之間關(guān)于細(xì)胞類型和基因表達(dá)模式的差異時，有必要納入系統(tǒng)發(fā)育比較方法痢虹。由于這些物種的進(jìn)化歷史被去，它們的生物特征顯示出跨物種的依賴性-密切相關(guān)的物種共有更多相似的特征。這也應(yīng)適用于細(xì)胞類型身份和基因表達(dá)模式（鄧恩等奖唯，2013）惨缆。系統(tǒng)發(fā)育比較方法考慮了進(jìn)化歷史，模擬了沿進(jìn)化樹的性狀變化丰捷，并在統(tǒng)計比較中明確考慮了它們的依賴性（Felsenstein坯墨，2002；Garamszegi病往，2014）捣染。這些已經(jīng)成功地適用于大量的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并且應(yīng)該擴(kuò)展到單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)停巷，在這種情況下經(jīng)常假設(shè)性狀是獨(dú)立的（鄧恩等人耍攘，2013）榕栏。

結(jié)論

用于單細(xì)胞測序的許多技術(shù)，工具和技術(shù)已經(jīng)適用于跨物種比較蕾各。但是扒磁，應(yīng)將基于進(jìn)化知識的當(dāng)前方法的改進(jìn)和完善視為轉(zhuǎn)錄組學(xué)和進(jìn)化細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)先事項。了解進(jìn)化歷史和細(xì)胞之間的關(guān)系將提供對細(xì)胞類型定義以及控制其身份的分子機(jī)制的深入了解式曲。使用這種進(jìn)化框架渗磅，研究發(fā)育階段，細(xì)胞狀態(tài)和細(xì)胞類型之間的連續(xù)性甚至可以闡明細(xì)胞類型如何進(jìn)化（Griffith等人检访，2018 ; Arendt等人始鱼，2019）。全面鑒定細(xì)胞類型及其進(jìn)化起源將需要多種證據(jù)組合脆贵，不僅包括分子鑒定医清，還包括功能詢問和發(fā)育譜系信息。已經(jīng)開發(fā)出了新的方法來重建計算機(jī)或使用CRISPR條形碼的發(fā)育譜系軌跡（Briggs等人卖氨，2018 ; Farrell等人会烙，2018 ; Plass等人，2018 ; Raj等人筒捺，2018 ; Wagner等人柏腻， 2018 ; Packer等人，2019）系吭。將沿襲信息納入進(jìn)化比較將是一項艱巨而重要的任務(wù)五嫂。對進(jìn)化和細(xì)胞類型的這種全面了解將使我們能夠建立細(xì)胞類型的系統(tǒng)發(fā)育史，并使用它們來提出有關(guān)細(xì)胞變化如何影響機(jī)體適應(yīng)性和選擇以及進(jìn)化如何作用于細(xì)胞生物學(xué)單元的重要問題肯尺。

參考材料：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2019.00175/full