Core functional nodes and sex-specific pathways in human ischaemic and dilated cardiomyopathy
人體缺血性和擴(kuò)張型心肌病的核心功能節(jié)點(diǎn)和性別特異性途徑
?期刊：Nat Commun次哈；影響因子：12.121??
發(fā)表單位：悉尼大學(xué)等
導(dǎo) 讀
? ? 由于無法獲得人類心臟組織塘雳，阻礙了心力衰竭分子基礎(chǔ)的理解進(jìn)展。在2020年6月發(fā)表在《Nature Communications》的一項(xiàng)研究中米间，獲得了44例在移植過程中被切除的心臟衰竭樣本，使用了蛋白組和代謝組測(cè)量數(shù)千種蛋白質(zhì)和其它小分子熊镣。通過將心臟疾病和晚期心力衰竭與來自未患病心臟的組織進(jìn)行了比較奔害，并結(jié)合年齡跌榔、性別和BMI信息，確定了兩種類型的心力衰竭（缺血性心肌病瑰艘，ICM是鬼；擴(kuò)張型心肌病，DCM）常見且獨(dú)特的變化紫新，并深入了解了心臟中許多重要過程的變化均蜜，包括為心臟產(chǎn)生能量的機(jī)制、處理?yè)p傷的機(jī)制芒率、凝血機(jī)制以及維持結(jié)構(gòu)完整性的過程囤耳。重要的是，發(fā)現(xiàn)了男性和女性心臟衰竭心臟之間的差異偶芍。
摘 要
? ? 在心力衰竭（HF）的研究中充择，人類左心室心肌的可及性差是一個(gè)重要的限制。本篇研究收集了來自人類心臟生物庫(kù)中的冷凍左心室心肌樣本匪蟀，以獲得對(duì)缺血性心肌沧德蟆（ICM）和擴(kuò)張型心肌病（DCM）的直接分子了解材彪，這些是世界范圍內(nèi)心衰最常見的原因观挎。研究對(duì)44顆超低溫保存的人類ICM和DCM心臟的51個(gè)左心室（LV）樣本進(jìn)行無偏性的深層蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析琴儿，并與年齡、性別嘁捷、BMI匹配造成、組織病理學(xué)正常的供者對(duì)照進(jìn)行比較。研究指出雄嚣，ICM心臟中的血清淀粉樣蛋白A1蛋白顯著降低谜疤，甲狀腺激素信號(hào)通路受到干擾，氧化還原酶輔因子核黃素5-磷酸和糖酵解果糖6磷酸都顯著降低现诀；揭示HF的性別特異性變化夷磕，包括一氧化氮相關(guān)的精氨酸代謝、線粒體底物以及X染色體連鎖的蛋白質(zhì)和代謝物變化仔沿；并提供交互式在線應(yīng)用程序作為公共資源坐桩。
前 言
? ? 心力衰竭是遺傳易感性與環(huán)境觸發(fā)因素之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果。心臟移植的兩個(gè)主要原因是缺血（ICM）和擴(kuò)張型心肌卜怙薄（DCM）绵跷，檢驗(yàn)DCM和ICM移植心臟的功能基因組特征的研究通常集中在上游域，包括基因組成福、轉(zhuǎn)錄組分析碾局，并已提供了對(duì)人類心臟衰竭分子變化的見解，包括細(xì)胞外基質(zhì)重塑奴艾、炎癥信號(hào)净当、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和支鏈氨基酸代謝等蕴潦。然而像啼，缺少在翻譯到蛋白質(zhì)水平以及進(jìn)一步通過酶促加工到代謝物水平向下游傳播的更廣泛了解。該研究篩查了大量心力衰竭樣本潭苞，并與年齡忽冻、性別和BMI的組織病理學(xué)正常對(duì)照相匹配，從而確定了蛋白質(zhì)和代謝途徑水平上ICM和DCM的擾動(dòng)此疹。
研究概要
1? ??患者特征
????第一部分是對(duì)樣本來源患者信息和病理學(xué)特征的描述僧诚。Donor、ICM和DCM組的年齡和BMI相似蝗碎。性別分布在Donor中較為平均湖笨，ICM和DCM組的男性百分比都增加了，這與這些疾病的流行病學(xué)保持一致衍菱。所有HF患者均為NYHA III/IV級(jí)赶么，左心室收縮功能嚴(yán)重受損（射血分?jǐn)?shù)降低）。
2? ??ICM和DCM的蛋白質(zhì)組學(xué)
????蛋白質(zhì)譜分析鑒定出3264種蛋白質(zhì)，其中33個(gè)以上的樣品中定量了2614個(gè)匾寝。ICM與Donor之間以及DCM與Donor之間分別有185和377種蛋白質(zhì)的差異表達(dá)搬葬。核心蛋白質(zhì)組由153個(gè)在ICM和DCM中均受調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)組成。血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）在ICM和DCM中均被下調(diào)最多艳悔；骨糖素（OGN）顯著上調(diào)急凰，它在細(xì)胞外基質(zhì)中起重要作用，并促進(jìn)心臟的膠原沉積和纖維形成猜年；與心臟間充質(zhì)分化相關(guān)的周球蛋白（POST）在ICM和DCM中也顯著上調(diào)抡锈。
????似乎樣本PCA聚類的效果并不是很好，這提示不同病理學(xué)心肌病之間蛋白表達(dá)比較相似乔外，差異可能僅體現(xiàn)在少部分蛋白上床三。盡管如此，作者仍分別比較了差異并展開描述杨幼，在原文中可以看到兩組的相似點(diǎn)很多撇簿。
????ICM中主要的差異蛋白包括血清淀粉樣蛋白A1（SAA1）、細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白等推汽，它們?cè)贒CM中也存在差異补疑，表明常見的重構(gòu)途徑歧沪。與心肌缺血后的纖維化重塑一致歹撒，ICM患者中大量膠原蛋白水平升高，類似的過程也在DCM中觀察到诊胞。轉(zhuǎn)鐵蛋白在ICM和DCM中顯著增加暖夭，表明鐵沉積是相關(guān)致病過程。類似于ICM撵孤，血管性血友病因子在DCM中顯著增加迈着，可能表明血小板粘附參與疾病過程。
3? ??ICM和DCM的代謝組學(xué)
????靶向代謝組學(xué)分析用于揭示兩種心肌病共有的一組核心調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物匾鸥。與Donor相比，ICM和DCM中最重要的差異代謝產(chǎn)物是黃素單核苷酸碉纳，表明氧化應(yīng)激是兩種病理的突出特征扫腺。線粒體的另一種底物2-甲基丁酰肉堿在ICM和DCM中均具有最大的倍數(shù)變化降低，表明線粒體應(yīng)激和心肌底物利用率發(fā)生變化（醮逑螅基肉堿將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中進(jìn)行氧化）笆环。
????與蛋白組相比，代謝組的PCA聚類明顯區(qū)分了病理組織和對(duì)照厚者。但兩種心肌病之間仍無明顯界限躁劣，作者試圖從二者僅有的少數(shù)分子差異入手討論重要的可能與疾病相關(guān)的代謝物。
????ICM和DCM中库菲，具有心肌細(xì)胞成熟和再生能力的甲狀腺素顯著增加账忘。生物素是各種代謝途徑中的輔助因子，同樣觀察到升高熙宇。糖酵解的中間體6磷酸果糖（心臟衰竭的主要能量來源）顯著降低鳖擒，表明在兩種病理中糖酵解中間體的消耗量均增加。ICM中血清素釋放增加烫止，血清素是一種在血小板中高度集中的代謝物蒋荚，這可能反映了ICM中的血小板激活。cAMP是缺血性心肌中心肌能量和流量分布的重要第二信使調(diào)節(jié)劑馆蠕，在ICM中升高期升。以及纈氨酸顯著增加，這可能反映了這種支鏈氨基酸（一種已知的心臟底物）的利用率發(fā)生了變化互躬。
4? ??途徑分析
????隨后為了聯(lián)合蛋白組和代謝組的功能調(diào)控，對(duì)ICM和DCM均在蛋白質(zhì)和代謝物水平上進(jìn)行了通路富集膜蛔。兩種疾病中坛猪，分別在蛋白質(zhì)和代謝物水平激活9條和10條通路，包括甲狀腺激素的合成皂股、碳水化合物的消化和吸收墅茉、雌激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑、醛固酮調(diào)節(jié)的鈉重吸收呜呐，揭示了晚期心力衰竭中調(diào)節(jié)的一組核心通路就斤。在ICM和DCM中最重要的通路之一是氧化磷酸化，突顯了能量調(diào)節(jié)的核心作用蘑辑。TCA循環(huán)洋机、碳水化合物代謝和丙酮酸通路在ICM中特有激活，脂肪酸延長(zhǎng)/脂肪生成洋魂、膽固醇代謝和脂肪消化在DCM中更顯著绷旗。
5? ??網(wǎng)絡(luò)分析
????構(gòu)建蛋白質(zhì)和代謝物的網(wǎng)絡(luò)，并劃分模塊后做功能富集谨垃，用于識(shí)別關(guān)鍵的調(diào)控節(jié)點(diǎn)以幫助尋找在心肌病中重要的調(diào)節(jié)蛋白或代謝物启搂。在ICM中有一個(gè)與細(xì)胞外基質(zhì)緊密相關(guān)的模塊，表明它們?cè)贗CM心肌重構(gòu)中的重要性刘陶。一組緊密相關(guān)的補(bǔ)體和凝血節(jié)點(diǎn)，以及幾個(gè)細(xì)胞骨架和免疫節(jié)點(diǎn)牢撼，它們受到較少的共同調(diào)節(jié)匙隔。雖然細(xì)胞骨架節(jié)點(diǎn)沒有緊密聚集，但它們的大小表明它們確實(shí)發(fā)揮了重要的網(wǎng)絡(luò)影響熏版。在DCM中纷责，存在許多共同調(diào)控的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白捍掺，突顯了這種疾病中細(xì)胞外重塑的重要性。網(wǎng)絡(luò)中還存在大量的補(bǔ)體/凝血成分再膳，細(xì)胞骨架和免疫節(jié)點(diǎn)的數(shù)量少于ICM挺勿。
6? ??性別特異性的差異蛋白和代謝產(chǎn)物
????考慮到心血管疾病對(duì)治療的反應(yīng)在不同性別中表現(xiàn)出不同昭娩，最后作者試圖研究蛋白質(zhì)和代謝物的性別特異性差異凛篙。在通過性別獨(dú)立于疾病的差異蛋白分析中，唯一的差異蛋白是EIF1AY（真核翻譯起始因子1 A）栏渺，一種由Y染色體上的基因編碼的蛋白鞋诗。通過檢查ICM和DCM中的蛋白與性別的互動(dòng)，男性心臟中的AP1M1蛋白顯著減少迈嘹，蛋白FRY顯著降低削彬，X染色體編碼的蛋白HNRNPH2僅在雄性ICM心臟中顯著升高。就代謝物而言秀仲，ICM中具有性別相互作用的主要代謝產(chǎn)物是組氨酸融痛，在男性心臟中增加，這也是DCM中具有性別相互作用的主要代謝產(chǎn)物神僵。在男性ICM和DCM心臟中雁刷，線粒體底物甲基丁酰肉堿顯著降低，ATP降低保礼。這些證據(jù)均支持了男性和女性心臟衰竭心臟之間的差異沛励，在未來可能有助于臨床治療。
討 論
? ? 這是首次對(duì)人ICM和DCM心肌進(jìn)行全面下游組學(xué)篩查的研究炮障，并與組織病理學(xué)進(jìn)行了適當(dāng)匹配目派，除了為心力衰竭研究人員創(chuàng)建了蛋白質(zhì)組代謝的資源外，還確定了關(guān)鍵的疾病途徑胁赢。研究證實(shí)了ICM和DCM中已建立的發(fā)病機(jī)制企蹭，包括許多ECM蛋白的改變、心臟重塑的公認(rèn)特征以及血管性血友病因子和5-羥色胺的ICM改變以及凝血級(jí)聯(lián)的組成部分，突出了ICM的動(dòng)脈粥樣硬化性發(fā)病機(jī)理谅摄。報(bào)告了心力衰竭心肌中已建立的病理學(xué)通路中的擾動(dòng)徒河，例如纖維化重塑和氧化應(yīng)激，并證實(shí)了局部心臟甲狀腺代謝的擾動(dòng)送漠。最后強(qiáng)調(diào)關(guān)于性別與心力衰竭相互作用的新穎見解顽照。
