大家好较曼，今天要和大家分享的是2021年7月發(fā)表的一篇文章：“Biochemical characteristics, functions and clinical significance of cofilin”磷斧。
Cofilin是ADF/cofilin家族中廣泛存在于真核細(xì)胞中的一種低分子量肌動(dòng)結(jié)合蛋白，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)捷犹，近年來逐漸成為研究熱點(diǎn)弛饭。
本文回顧了cofilin的結(jié)構(gòu)特征、調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的機(jī)制萍歉、生物學(xué)功能以及與臨床疾病的關(guān)系侣颂，探討了其在癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病枪孩、骨關(guān)節(jié)炎憔晒、心臟和腎臟疾病中的作用。使用cofilin磷酸化途徑可以作為治療上述疾病的主要作用靶向位點(diǎn)蔑舞，為新藥開發(fā)提供基礎(chǔ)拒担，例如Rho相關(guān)蛋白激酶抑制劑netarsudil可以有效防止癌癥轉(zhuǎn)移；neuroligin C端結(jié)構(gòu)域(NLG1-CTD)肽具有高親和力攻询，可抑制LIM激酶从撼，從而預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病钧栖；葡萄籽原花青素可抑制cofilin相關(guān)的氧化應(yīng)激治療心臟和腎臟疾病等低零。

發(fā)表雜志：Life Research.

研究背景
肌動(dòng)蛋白解聚因子(ADF)/cofilin家族蛋白于1980年首次從雞胚泡細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并純化。ADF/cofilin家族蛋白存在于全部哺乳動(dòng)物及大多數(shù)脊椎動(dòng)物中拯杠。ADF/cofilin的基本功能是動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白絲的解聚掏婶，維持細(xì)胞形態(tài)、極性潭陪、遷移等功能雄妥。而ADF和cofilin的主要作用是結(jié)合肌動(dòng)蛋白切斷肌動(dòng)蛋白絲最蕾，這對于細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生長茎芭、發(fā)育和分化極為關(guān)鍵揖膜。隨著ADF/cofilin家族研究的進(jìn)一步發(fā)展誓沸，發(fā)現(xiàn)它們在激活磷脂酶梅桩、攜帶肌動(dòng)蛋白入核、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡拜隧、調(diào)節(jié)免疫等方面也發(fā)揮著重要作用宿百。分析解讀：Cofilin編碼基因、結(jié)構(gòu)洪添、表達(dá)和生化特征①人ADF/cofilin家族蛋白的理化特征

②ADF主要在神經(jīng)細(xì)胞垦页、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)；cofilin-1在全身各種組織中廣泛表達(dá)干奢，而cofilin-2在心臟和前列腺組織中高表達(dá)痊焊。

Cofilin介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)力學(xué)調(diào)控機(jī)制
①ADF/cofilin蛋白家族促進(jìn)肌動(dòng)蛋白聚合和F-肌動(dòng)蛋白解聚垄惧，少量結(jié)合cofilin（亞微摩爾濃度）會(huì)導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白絲斷裂和游離端增加。下圖：ADF/cofilin解聚和組合肌動(dòng)蛋白過程：第一種方式是cofilin通過切割尖端的F-actin來加速肌動(dòng)蛋白的解聚绰寞，增加細(xì)胞中G-actin的濃度到逊，這也使得F-actin的周轉(zhuǎn)率增加。第二種方法是cofilin滤钱，通過切割F-肌動(dòng)蛋白來產(chǎn)生游離的倒刺末端觉壶，從而允許進(jìn)一步聚合。

②Cofilin可以改變肌動(dòng)蛋白的空間結(jié)構(gòu)和與肌動(dòng)蛋白絲結(jié)合時(shí)產(chǎn)生一定的扭矩件缸，這也加速了肌動(dòng)蛋白絲的解聚铜靶。③除了調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白外，cofilin還調(diào)節(jié)Arp2/3蛋白復(fù)合物的活性停团，可直接與Arp2/3競爭肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)旷坦，或通過肌動(dòng)蛋白絲的構(gòu)象變化間接影響Arp2/3的結(jié)合。
Cofilin活性調(diào)節(jié)機(jī)制
（1）磷酸化和去磷酸化①cofilin的Ser3（N端絲氨酸）位點(diǎn)的磷酸化使其失去解聚活性佑稠，不能與F-肌動(dòng)蛋白結(jié)合以提高其穩(wěn)定性秒梅，但去磷酸化恢復(fù)其解聚功能并在肌動(dòng)蛋白組裝和裂解過程中充當(dāng)開關(guān)。Cofilin磷酸化酶包括LIM激酶(LIMK)和TES激酶(TESK)舌胶。
下圖：cofilin的磷酸化和去磷酸化捆蜀。

②Cofilin脫磷酸酶具有Slingshot家族去磷酸酶SSH和HAD-chronophin蛋白家族。SSH磷酸酶激活蛋白包括F-肌動(dòng)蛋白、14-3-3蛋白辆它、PKD家族蛋白誊薄、PLCβ/PI3Kγ-GSK3β信號通路蛋白、鈣調(diào)蛋白磷酸酶等锰茉。chronophin是cofilin的另一種特異性磷酸酶呢蔫，但尚未研究該蛋白質(zhì)的更多作用。
（1）PIP2和PH調(diào)節(jié)
①PIP2分子主要分布在細(xì)胞膜上飒筑，細(xì)胞膜上PIP2分子的密度決定了cofilin分子的活性片吊。由于PIP2與cofilin具有結(jié)構(gòu)親和力，它可以阻止cofilin與肌動(dòng)蛋白結(jié)合协屡，進(jìn)而影響cofilin在肌動(dòng)蛋白解聚中的周轉(zhuǎn)效率俏脊。
下圖：cofilin的PIP2和PH調(diào)節(jié)。

②表皮生長因子(EGF)可以通過磷脂酶C(PLC)促進(jìn)PIP2的水解肤晓。同時(shí)爷贫，EGF與其各自可能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(RTK)結(jié)合并激活PI3K，將PIP2轉(zhuǎn)化為磷酸肌醇3激酶(PIP3)补憾，使PIP2失去結(jié)合cofilin的活性漫萄。

③鈉氫交換劑1(NHE1)在cofilin的活化中起重要作用，即細(xì)胞內(nèi)的pH值對調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白解聚過程很重要余蟹。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)pH值保持在6.5-8.0時(shí)卷胯，cofilin解聚肌動(dòng)蛋白的效率最好。

（1）miRNA的調(diào)控及其他機(jī)制

①不同細(xì)胞中cofilin和其他肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白的活性受許多miRNA的調(diào)節(jié)威酒。②Cofilin也可以在Tyr68位點(diǎn)被病毒(v)-Src磷酸化窑睁，但這種磷酸化不能直接改變cofilin切斷活性，這可以通過蛋白酶體途徑改變其泛素化和降解葵孤。

cofilin的細(xì)胞學(xué)功能

（1）對細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的影響
①ADF/cofilin富集在運(yùn)動(dòng)細(xì)胞的前緣担钮，使肌動(dòng)蛋白絲向固定方向延伸，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)尤仍，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)是神經(jīng)生長錐遷移箫津、胚胎發(fā)生和腫瘤細(xì)胞遷移的基礎(chǔ)。
（2）轉(zhuǎn)運(yùn)肌動(dòng)蛋白進(jìn)入細(xì)胞核
①大多數(shù)ADF/cofilin家族蛋白在氨基末端NLS處至少有一個(gè)NLS宰啦，它們承擔(dān)著將肌動(dòng)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核的任務(wù)苏遥。當(dāng)細(xì)胞受到外部壓力（例如熱或化學(xué)壓力）時(shí)，一部分ADF從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核赡模，ADF可能會(huì)以這種方式移動(dòng)肌動(dòng)蛋白田炭。
（3）細(xì)胞凋亡
①中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的生理氧化劑可氧化cofilin，氧化后的cofilin失去對肌動(dòng)蛋白的親和力并轉(zhuǎn)移到線粒體漓柑，通過調(diào)節(jié)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放教硫，釋放細(xì)胞色素C誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡叨吮。

（4）參與胞質(zhì)分裂
①在細(xì)胞有絲分裂中，細(xì)胞內(nèi)大量的cofilin被激活瞬矩，F(xiàn)-actin被分解茶鉴，這被認(rèn)為是細(xì)胞分裂的重要步驟。當(dāng)肌動(dòng)蛋白絲被切斷時(shí)景用，cofilin也限制了F-actin在細(xì)胞中的積累涵叮，因此cofilin去磷酸化是細(xì)胞成功分裂的關(guān)鍵因素。
（5）脂質(zhì)代謝
①cofilin磷酸化一直被認(rèn)為是無活性的丛肢，但p-cofilin可以直接激活PLD1围肥，然后PLD1增加細(xì)胞內(nèi)磷脂酸(PtdOH)水平剿干。
②cofilin和moesin也與脂筏有關(guān)蜂怎，脂筏是確定細(xì)胞吞噬過程早期階段細(xì)胞膜扭曲所必需的，包括細(xì)胞膜折疊和吞噬杯形成置尔。

（6）轉(zhuǎn)錄
①Cofilin-1主要通過影響RNA聚合酶II的功能來影響細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄活性杠步，尤其是基因編碼序列的延伸過程，與非翻譯區(qū)的啟動(dòng)子序列無關(guān)榜轿。
②活性cofilin可以通過Src介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子激活幽歼，如p-65、NF-κB和STAT1谬盐，進(jìn)而影響細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性甸私。

（7）其他功能
①通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖來響應(yīng)環(huán)境機(jī)械應(yīng)力的變化。
②cofilin具有介導(dǎo)物質(zhì)從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)的功能飞傀。
③cofilin與應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)皇型。
④cofili參與染色質(zhì)重塑。

cofilin的臨床意義

癌癥
①激活的cofilin-1可誘導(dǎo)侵襲性偽足的形成砸烦，決定癌細(xì)胞的遷移方向弃鸦，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲，敲除細(xì)胞系后激活游離cofilin-1幢痘，細(xì)胞侵襲性偽足的產(chǎn)生減少或成熟紊亂唬格，癌細(xì)胞增殖、侵襲能力大大減弱颜说。
②cofilin-1的高表達(dá)與肺腺癌和卵巢癌化療后耐藥機(jī)制的形成有關(guān)购岗。③ROCK/Lin11、ISL-1和LIMK/cofilin信號級聯(lián)對于癌癥轉(zhuǎn)移的cofilin分子調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要门粪。這為ROCK/LIMK/cofilin信號蛋白作為癌癥預(yù)防策略或治療的良好候選者提供了理論基礎(chǔ)喊积。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病
①參與神經(jīng)元分化。
②參與神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)庄拇。
③突觸涉及的可塑性注服。

腎臟疾病
①Cofilin相關(guān)的腎臟疾病與腎小球上皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞有關(guān)韭邓。
②cofilin和nephrin共同位于細(xì)胞膜上，可通過PI3K/SSH1L途徑去磷酸化和激活溶弟，維持足細(xì)胞的正常形態(tài)和功能女淑。
③cofilin在促進(jìn)肌動(dòng)蛋白解聚并在維持近端腎小管上皮細(xì)胞的極性和功能中起關(guān)鍵作用。

心臟疾病
①藥物刺激的cofilin-2磷酸化和基因過表達(dá)的磷酸化蛋白會(huì)促進(jìn)累積的“應(yīng)激樣”纖維和嚴(yán)重受損的心肌細(xì)胞收縮辜御。
②Cofilin-1作為心房利鈉肽也與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)鸭你，cofilin-1在心腎衰竭中的雙重作用也可能是cofilin-1可作為心腎綜合征患者的生物標(biāo)志物的原因。
③cofilin-2是miR-21的特異性靶標(biāo)擒权，硫化氫可通過誘導(dǎo)microRNA-21來保護(hù)心肌缺血后的缺血和炎癥損傷袱巨。
④cofilin-2和Bax在心肌細(xì)胞中形成蛋白質(zhì)復(fù)合物以響應(yīng)氧化應(yīng)激。

骨關(guān)節(jié)炎
①ADF/cofilin磷酸化/去磷酸化信號通路在細(xì)胞骨架參與軟骨細(xì)胞的應(yīng)激傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用碳抄。
②cofilin基因和蛋白在骨關(guān)節(jié)炎早期機(jī)械力誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞模型細(xì)胞中高表達(dá)愉老，提示cofilin基因表達(dá)與骨關(guān)節(jié)炎早期軟骨細(xì)胞的生物學(xué)特性有關(guān)。
③cofilin-1與許多炎癥狀況有關(guān)剖效。一些研究表明cofilin-1的過度表達(dá)可以降低糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)和核因子kappa-B活性嫉入。
④hMSCs中的cofilin 1和destrin可增強(qiáng)體外細(xì)胞活力和成骨細(xì)胞的分化以及體內(nèi)異位骨形成。

小結(jié)：
本文綜述了cofilin最新的作用機(jī)制璧尸，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤咒林、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心腎疾病的臨床實(shí)踐中具有一定的優(yōu)勢。另外爷光，cofilin作為肌動(dòng)結(jié)合蛋白可以將肌動(dòng)蛋白絲與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)分開垫竞，在軟骨細(xì)胞和神經(jīng)元的重排中非常重要，這也為骨關(guān)節(jié)病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶向臨床治療提供了基礎(chǔ)蛀序。